Система доставки

1. Система доставки, що включає ядро і мембрану, яка оточує вказане ядро, де вказане ядро складається по суті з еластомерної композиції і щонайменше одного терапевтично активного агента, і мембрана складається по суті з еластомерної композиції і регулюючого агента, вибраного з групи, яка складається з альфа-циклодекстринів, бета-циклодекстринів, гамма-циклодекстринів, гідроксипропілциклодекстринів, мальтозил-βциклодекстринів і сульфобутил-β-циклодекстринів. 2. Система доставки за п. 1, яка відрізняється тим, що мембрана включає один регулюючий агент. C2 2 (19) 1 3 стосуються додаткових аспектів його практичного здійснення, включені в даний опис як посилання. Доведено, що використання систем доставки для введення терапевтично активного агента, де вказані системи забезпечують стійке вивільнення терапевтичного агента в організмі пацієнта з контрольованою швидкістю протягом тривалого періоду часу для досягнення бажаного фізіологічного або фармакологічного ефекту, корисне в багатьох терапевтичних галузях. Принциповою перевагою використання композицій з тривалим вивільненням є той факт, що багато які терапевтично активні агенти в іншому випадку швидко метаболізуються або виводяться з організму пацієнта, що створює необхідність частого введення терапевтично активного агента для підтримки потрібної терапевтично ефективної концентрації. При розробці систем контролю вивільнення терапевтично активного агента, основаних на використанні препарату з уповільненим вивільненням, часто виникає проблема, пов'язана з первинним викидом, тобто з вивільненням відносно великої кількості терапевтично активного агента відразу після вживання препарату або введення його іншим чином. Якщо такий первинний викид має місце, то концентрація терапевтично активного агента в крові може перевищити допустиму верхню межу, що може створити небезпеку для пацієнта. Первинний викид може бути в деякій мірі відвернений шляхом вибору відповідної форми терапевтично активного агента і відповідного матеріалу, що вивільняє, але основне рішення в попередженні первинного викиду є предметом інтенсивних досліджень. З іншого боку, концентрація терапевтично активного агента в препараті повинна бути досить високою з тим, щоб забезпечувати досягнення повільного вивільнення терапевтично активного агента протягом тривалого періоду часу при збереженні середнього розміру препарату. Первинний викид може бути знижений або повністю усунений за рахунок модифікації фізичного стану активного агента. Терапевтично активний агент може бути включений до складу засобу з контрольованим вивільненням, такого як полімерні мікросфери, які постійно або періодично вивільняють терапевтично активний агент. Приклади відповідних компонентів з контрольованим вивільненням включають мікроструктури, такі як мікрочастинки, наночастинки, циклодекстрини, мікрокапсули, міцели і ліпосоми. Компонент з контрольованим вивільненням може також включати макроструктури. Відповідні компоненти з контрольованим вивільненням також включають солі терапевтично активного агента і комплекси або кон'югати, в яких терапевтично активний агент безпосередньо сполучений з молекулою носія. У разі доставки рідких композицій, які в типовому випадку включають полімер, що біологічно деградується і/або що біологічно розкладається, або співполімер, розчинений в нетоксичному органічному розчиннику, для вивільнення терапевтично активного агента з компонента з контрольованим вивільненням потрібний додатковий час, який дозволяє композиції затвердіти в складі твердого імплантату без первинної втрати відчутної кількос 91337 4 ті терапевтично активного агента. У разі формування агента в складі твердої матриці, проникнення терапевтично активного агента буде залежати від рівнів вивільнення терапевтично активного агента з компонента з контрольованим вивільненням і від самої матриці імплантату. Другий випадок визначається швидкістю біодеградації і/або біологічного розкладання матеріалу імплантату. З іншого боку, при виготовленні полімерних мікросфер компоненти з контрольованим вивільненням, такі як циклодекстрини, також служать як буфер і знижують денатурацію чутливого біологічно активного агента, наприклад, в тих випадках, коли мікросфери виготовляють шляхом пресування в гранули. Буфери звичайно розчиняються швидше, ніж полімер, і в зв'язку з цим, полегшують вивільнення терапевтично активного агента, створюючи деякі тунелі в мікросферах. Включення компонентів з контрольованим вивільненням буде, таким чином, приводити до первинного викиду в процесі вивільнення лікарського препарату після імплантації. У літературі описане велике число способів зниження первинного викиду з композицій з терапевтично активним агентом, У таких способах основна увага концентрується на системах ін'єкційної доставки з використанням, наприклад, мікрочастинок, рідких полімерних композицій і гелевих композицій. Міжнародна патентна заявка WO 95/27481 A1 присвячена рідким полімерним композиціям, які застосовуються для доставки терапевтично активних агентів in vivo і дозволяють контролювати первинний викид більш ефективно, ніж це було можливо раніше. У тому випадку, коли рідка система доставки, що включає полімер, що біологічно деградується, і терапевтично активний агент, розчинений у водорозчинному розчиннику, контактує з водним середовищем, таким як рідина організму, розчинник розсіюється або дифундує у водне середовище. Як тільки полімер осаджується або коагулює з утворенням твердої матриці, активний агент захоплюється або інкапсулюється в полімерну матрицю. Далі вивільнення активного агента відбувається відповідно до відомих правил розчинення або дифузії терапевтично активного агента з полімерної матриці препарату. Однак, утворення твердої матриці з рідкої системи доставки відбувається не вмить, але здійснюється в типовому випадку протягом декількох годин. У ході такого первинного періоду швидкість дифузії активного агента може бути набагато вищою, ніж швидкість вивільнення, яка має місце з твердої матриці, що утворилася пізніше. Первинний викид може бути знижений за рахунок включення активного агента в компонент з контрольованим вивільненням і об'єднання компонента з контрольованим вивільненням з рідкими полімерними системами, такими як описані, наприклад, в патентах США №№ 4 938 763, 5 278 201 і 5 278 202. Міжнародна патентна заявка WO 01/08717 A1 присвячена пристроям, що імплантуються, де терапевтично активний агент включається в агент з контрольованим вивільненням, такий як полімерні мікросфери, які постійно або періодично вивіль 5 няють терапевтично активний агент. Можуть використовуватися різні полімери для інкапсулювання терапевтично активних агентів в мікросфери. Переважні полімери є біологічно сумісними і такими, що деградуються у разі введення їх в тканини організму людини. При виготовленні мікросфер можуть додаватися буфери, такі як сахароза і циклодекстрин. Однак, показано, що включення буферів приводить до первинного викиду активного агента протягом, наприклад, перших 24 годин після трансплантації. Міжнародна патентна заявка WO 96/01626 A1 присвячена черезшкірній системі доставки, що включає резервуар з терапевтично активним агентом в іонізованій формі, pH-коригуючий агент і циклічний полісахарид для підвищення розчинності терапевтичного агента в буферному розчині. Полісахарид може бути вибраний з групи, яка складається з циклодекстрину або його похідного і полімеру циклодекстрину. Стінка резервуара містить полімер, який по суті непроникний для іонізованої форми терапевтично активного агента або його комплексу включення, але проникний для води і для терапевтично активного агента в іонізованій формі. Терапевтично активний агент здатний проникати через стінку резервуара тільки в тому випадку, коли система нанесена на шкіру і вода проникає через стінку резервуара в ядро. У ході таких первинних стадій швидкість вивільнення терапевтично активного агента повільно підвищується до досягнення стійких показників концентрації терапевтично активного агента в стінці резервуара. Затримка перед моментом досягнення стійких рівнів в плазмі може бути усунена за рахунок внесення в стінку резервуара системи з одним ядром, що включає терапевтично активний агент, що дає первинну дозу терапевтично активного агента. Введення додаткової дози в стінку резервуара може викликати первинний викид. Ступінь викиду або затримки вивільнення терапевтично активного агента може бути модифікований за рахунок зміни кількості терапевтично активного агента, який вноситься. У роботі J Biomater Sei Polym 1994, 5(4): 33951 описуються системи з контрольованим вивільненням, що отримуються на основі мікрочастинок, які біологічно деградуються, що складаються з полімеру полі(молочна кислота-когліколева кислота), що містять бета-естрадіол, в присутності або за відсутності силікону. Картину вивільнення бетаестрадіолу з вільних мікрочастинок, а також з мікрочастинок, занурених в силіконову матрицю, порівнюють з характером вивільнення, виявленим у випадку бета-естрадіолу, який не інкапсульований до складу силіконової матриці. Було виявлено, що включення мікрочастинок, які біологічно деградуються, в силіконову матрицю знижує первинний викид в рівні вивільнення, що часто відмічається у разі препаратів такого типу, і забезпечує контрольоване вивільнення терапевтично активного агента. У вказаних вище варіантах застосування основна увага приділяється композиціям, що вводяться ін'єкцією, в яких матеріал з контрольованим вивільненням або регулюючий матеріал і терапев 91337 6 тично активний агент знаходяться в одній фазі системи доставки. У документі US 2002/0161352 описується препарат, представлений у вигляді вагінального кільця, що включає тубулярну основу з інертного каучуку, перший шар в його верхній частині включає лікарський препарат, поверхнево-активну речовину і засіб, що сприяє диспергуванню, а другий шар з силіконової смоли інкапсулює перший вказаний шар на тубулярній основі. Засіб, що сприяє диспергуванню, може являти собою, наприклад, циклодекстрин R-типу або В-типу. Таким чином, даний документ не описує структуру, що складається з ядра-мембрани, в якій терапевтично активний агент включений в ядро. Ефект первинного викиду, тобто кількості терапевтично активного агента, що вивільняється звичайно в перші 24-48 годин, зв'язаний з неефективністю, що визначається втратою терапевтично активного агента або його вивільненням у відносно великій кількості. Якщо терапевтично активний агент переноситься недостатньо добре, такий первинний викид може приводити до побічних ефектів і викликати пошкодження прилеглих тканин. У таких випадках вказані ефекти можуть унеможливити застосування конкретної композиції, якщо не вдається мінімізувати ефект викиду. Розробка систем доставки зі зниженим або усуненим ефектом первинного викиду являє собою важливе досягнення. Ефективність таких систем буде підвищена, оскільки залишається більший процент активного агента для цілей його пролонгованого вивільнення і не втрачається при первинному викиді. Можливість побічних ефектів також знижується. Виходячи з цього, задовольняється все ще істотна потреба в системах контрольованого вивільнення, які б полегшували механізм тривалого вивільнення терапевтично активного агента в організмі пацієнта, не зв'язаний з первинним викидом терапевтично активного агента. Задачі і короткий опис суті винаходу Метою даного винаходу є розробка системи і способу контролю первинного викиду терапевтично активного агента з системи доставки, яка містить щонайменше один еластомер. Однією метою даного винаходу є також розробка системи, призначеної для введення терапевтично активного агента, що характеризується по суті постійною швидкістю вивільнення протягом тривалого періоду часу, де вказана система включає ядро і мембрану, що оточує вказане ядро, і де вказані ядро і мембрана складаються по суті з еластомерної композиції. Зокрема, одна мета даного винаходу стосується системи доставки, в якій швидкість вивільнення терапевтично активного агента і первинний викид можуть легко коректуватися. Іншою метою даного винаходу є розробка системи доставки в формі інтравагінального, інтрацервікального або внутрішньоматкового пристрою, що імплантується, або черезшкірного пластиру, призначеної для введення вказаного терапевтично активного агента. 7 Ще одна мета даного винаходу стосується безпечної і гнучкої системи вивільнення, яка має невеликий переріз і яка може легко вводитися, а також зручна для носіння. Таким чином, даний винахід стосується системи доставки і способу, описаних далі в прикладеній формулі винаходу. Типова система доставки згідно з даним винаходом включає ядро і мембрану, що оточує вказане ядро, де вказані ядро і мембрана складаються по суті з еластомерної композиції і вказане ядро включає щонайменше один терапевтично активний агент. Мембрана включає щонайменше один регулюючий агент. Типовий спосіб згідно з даним винаходом являє собою спосіб контролю швидкості вивільнення щонайменше одного терапевтично активного агента з системи доставки, що включає ядро і мембрану, що оточує вказане ядро, де вказані ядро і мембрана складаються по суті з еластомерної композиції, і вказане ядро включає щонайменше один терапевтично активний агент. Регуляція здійснюється щонайменше одним регулюючим агентом, включеним в мембрану вказаної системи доставки. Короткий опис фігур На Фіг.1 показані результати, отримані в прикладі 1. На Фіг.2 показані результати, отримані в прикладі 2. На Фіг.3 показані результати, отримані в прикладі 3. Докладний опис винаходу Даний винахід стосується системи доставки і способу, описаного далі в прикладеній формулі винаходу. Залежні пункти формули винаходу описують деякі варіанти здійснення даного винаходу. Типова система доставки згідно з даним винаходом включає ядро і мембрану, що оточує вказане ядро, де вказані ядро і мембрана складаються по суті з еластомерної композиції, і вказане ядро включає щонайменше один терапевтично активний агент. Мембрана включає щонайменше один регулюючий агент. Регулюючий агент здатний формувати хімічні зв'язки, комплекси або кон'югати, або здатний зв'язуватися з молекулами терапевтично активного агента і іммобілізувати їх на мембрані або зв'язувати в мембрані. Всі вказані способи асоціації є тимчасовими, направленими на інгібування або зниження вивільнення агента після введення. У даному описі термін «терапевтично активний агент» часто використовується в однині, але потрібно розуміти, що наведений опис однаковим чином застосовний і до випадку використання декількох терапевтично активних агентів. Таким чином, даний винахід оснований на тому факті, що первинний викид терапевтично активного(их) агента(ів) може контролюватися і коректуватися за рахунок додавання щонайменше одного регулюючого агента, вибраного з деяких типів сполук, в мембрану системи доставки, яка здатна до формування хімічних зв'язків, комплексів або кон'югатів, так що в даній системі терапевтично активний агент функціонально пов'язаний з 91337 8 регулюючим агентом, яким іммобілізує або зв'язує молекули терапевтично активного агента, що вивільняються на початку, шляхом іммобілізації їх або зв'язування в мембрані і усуваючи таким чином ефект викиду. Сам по собі регулюючий агент може бути зв'язаний з матеріалом мембрани фізично або хімічно. Виходячи з вищесказаного, даний винахід стосується способів доставки з метою контролю швидкості вивільнення при доставці терапевтично активного агента протягом тривалого періоду часу від моменту початку терапії з досягненням низького первинного викиду терапевтично активного агента або зовсім при його відсутності. У таких варіантах застосування швидкість вивільнення протягом тривалого періоду часу може бути відкоректована шляхом зміни матеріалів композицій, фізичних розмірів системи і рівня терапевтично активного агента, що вноситься в систему. Ефект викиду в тому випадку, коли первинне вивільнення терапевтично активного агента може в декілька разів перевищувати рівень вивільнення нульового порядку, що досягається пізніше, не може бути повністю відкоректований в момент виготовлення композиції за даним винаходом шляхом зміни тільки складу пристрою. У рамках даного винаходу регулюючий матеріал, що перешкоджає викиду, розташований на мембрані, яка оточує ядро або контейнер, що містить терапевтично активний агент. Низький первинний викид досягається за рахунок утворення хімічних зв'язків, комплексів, кон'югатів або слабких міжмолекулярних зв'язків між регулюючим агентом і молекулами терапевтично активного агента, який спочатку вивільняється з матеріалу ядра, при подальшому зв'язуванні його в мембрані і з усуненням при цьому ефекту викиду. Даний винахід пропонує спосіб корекції явища викиду і використання негативного ефекту викиду найкращим чином. При негативному ефекті викиду швидкість вивільнення терапевтично активного агента стійко підвищується від 0 і досягає в плавному режимі практично нормального рівня вивільнення, тоді як в іншому випадку на самому початку має місце більш високий рівень вивільнення, який потім знижується до показників нормального терапевтичного діапазону. Типовий спосіб згідно з даним винаходом являє собою спосіб контролю рівня вивільнення щонайменше одного терапевтично активного агента з системи доставки, що включає ядро і мембрану, яка охоплює вказане ядро, де вказані ядро і мембрана складаються по суті з еластомерної композиції, і де вказане ядро включає щонайменше один терапевтично активний агент. Регуляція здійснюється щонайменше одним регулюючим агентом, включеним в мембрану вказаної системи доставки. Регулюючий агент може бути пов'язаний з еластомерною мембраною фізично, що визначається відмінностями в розмірах між ним і сіткою еластомерної мембрани, або він може бути хімічно включений в еластомерні ланцюги мембрани. Термін «регулюючий агент» в контексті даного опису означає агент, що контролює викид, який 9 приводиться в контакт з терапевтично активним агентом, що вивільняється. Регулюючий агент може являти собою будь-яку речовину, здатну утворювати хімічні зв'язки, комплекси або кон'югати з терапевтично активними агентами, що вивільняються, або здатну до формування одного або декількох об'єднані по типу «господар-гість» через взаємодію без утворення хімічних зв'язків з терапевтично активними агентами, наприклад, за допомогою сил Ван-дер-Ваальса, через водневі зв'язки, за рахунок диполь-дипольної взаємодії, або іонного спаровування, і може бути пов'язаний з сіткою еластомеру фізичними силами або може бути безпосередньо включений в полімерні ланцюги хімічно. Згідно з варіантом здійснення даного винаходу, вказаний регулюючий агент вибирають з групи, яка складається з вуглеводів, циклодекстринів і модифікованих циклодекстринів. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу, вказаний регулюючий агент вибирають з групи, яка складається з альфа-циклодекстринів, бетациклодекстринів, гамма-циклодекстринів, гідроксипропілциклодекстринів, мальтозил- циклодекстрину, сульфобутилового ефіру циклодекстрину і циклодекстринового полімеру. Інші прийнятні регулюючі агенти включають рослинні екструдати, такі як аравійська камедь, екстракти водоростей, такі як агар, гуарова камедь, крохмаль, ферментовані камеді, такі як декстран, продукти тваринного походження, такі як желатин, похідні целюлози, такі як гідроксіалкілцелюлози, карбоксиметилцелюлози, карбонові похідні целюлози, складні ефіри гліцерину, моно- або полігліцериди, пектини, карагенан, поліетиленгліколь, ліпосоми, альгінати, альбумін і складні ефіри сорбітану і жирної кислоти, а також краун-ефіри. Для цілей фармацевтичного застосування регулюючий агент повинен мати низький профіль токсичності і переважно повинен бути нетоксичним. Особливо корисні регулюючі агенти включають циклодекстрини (α, або ) і похідні циклодекстрину. У випадку циклодекстринів істотна частина утвореного комплексу знаходиться в гідрофобній порожнині молекули, яка зв'язується з гідрофобною частиною терапевтично активних агентів. Контроль первинного вивільнення терапевтично активного агента може бути досягнутий декількома способами. У першому випадку молярний вміст регулюючого агента в мембрані може бути відкоректований відносно кількості молекул активного агента, що вивільняється при первинному викиді. А у другому випадку може бути також відкоректований розмір частинок регулюючого агента в еластомерній мембрані, оскільки розмір частинок впливає на розподіл (більш або менш рівномірний розподіл) регулюючого агента в мембрані. І, нарешті, стабільність комплексу або кон'югату, що утворюється між регулюючим агентом і терапевтично активним агентом, може також являти собою один з способів контролю первинного викиду терапевтично активного агента. Первинний викид може бути відкоректований за рахунок зміни регулюючого агента, наприклад, при використанні за 91337 10 мість циклодекстрину циклодекстрину, модифікованого гідроксипропілом. У випадку циклодекстринів речовина в порошковій формі може бути розчинена в етанолі з подальшим його змішуванням до гомогенного стану в мембранний полімер. У цьому випадку етанол після змішування повинен бути видалений у вакуумі або тепловою обробкою, в залежності від використаного методу зшивання еластомерного матеріалу. Згідно з одним з варіантів здійснення даного винаходу, мембрана включає один регулюючий агент. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу, мембрана включає два регулюючих агенти. Мембрана може також включати будь-яку іншу кількість регулюючих агентів, наприклад, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім або більше різних регулюючих агентів. Різні регулюючі агенти можуть використовуватися в однакових або різних кількостях. Композиція за даним винаходом стосується фізичної структури, тобто враховує розмір, виміри і форму ядерної і мембранної частин системи, а також терапевтично активного агента, який вноситься в ядерну частину структури. Система може бути імплантована, являючи собою інтравагінальне кільце, інтрацервікальний пристрій, внутрішньоматкову систему (ВМС), черезшкірний пристрій або будь-який не визначений явним чином пристрій, що має структуру типу імплантату. Така система може також включати окремі частини, що не містять мембрану або ядро. Такі частини являють собою, наприклад, кінці імплантату, які можуть бути закриті будь-яким біологічно сумісним матеріалом, що не містить терапевтично активного агента. Система може також містити фармацевтично неактивну структуру або будь-яку окрему частину системи для підвищення міцності структури або для того, щоб сприяти нанесенню або приєднанню системи до будь-якої точки тіла. Ядро і мембрана, що оточує вказане ядро, складаються по суті з однакових або різних еластомерних композицій. Еластомерна композиція, що використовується в мембрані, має такі властивості, які дозволяють досягнути заданих постійних рівнів вивільнення терапевтично активного(их) агента(ів). Регулюючий(і) агент(и), що додається(ються) в матеріал еластомерної мембрани, дозволяє(ють) коректувати рівень первинного вивільнення, тобто рівень вивільнення до моменту досягнення постійного вивільнення. Таким чином, основна мета даного винаходу таким чином досягається за рахунок вибору відповідного(их) регулюючого(их) агента(ів). Ядро складається по суті з еластомерної композиції, де вказане ядро являє собою еластомерну матрицю, в якій дисперговані терапевтично активні агенти. У зв'язку з цим, навіть якщо мембрана, що оточує ядро, буде пошкоджена, терапевтично активні агенти не будуть вивільнятися в повністю неконтрольованому режимі, що може викликати побічні ефекти у пацієнта. Еластомерна композиція ядра вибирається таким чином, що мембрана передусім регулює вивільнення терапевтично ак 11 тивного агента. Рівень вивільнення загалом може контролюватися самою мембраною або мембраною разом з ядром. Можливо також, що швидкість вивільнення в основному контролюється ядром. Ядро може складатися з однієї частини, що включає терапевтично активний агент, такий як, наприклад, агент в рідкій або кристалічній формі, необов'язково в поєднанні з іншими терапевтично активними агентами. Альтернативно, ядро може складатися з одного або декількох терапевтично активних агентів в суміші з фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Згідно з іншим варіантом здійснення даного винаходу, ядро складається щонайменше з двох частин, кожна з яких включає щонайменше один терапевтично активний агент. Еластомерні композиції для вказаних частин вибирають з урахуванням бажаних рівнів вивільнення, при цьому вони можуть бути однаковими або можуть відрізнятися по різних частинах. Відповідно до того варіанта здійснення даного винаходу, де ядро складається з двох або більше частин, такі частини можуть бути розташовані або одна за одною, або таким чином, що одна частина ядра охоплює, щонайменше частково, другу частину ядра. Будь-яке поєднання структур в принципі можливе і входить в галузь даного винаходу. Якщо використовується декілька частин ядра, то різні частини можуть бути відділені один від одного роздільною мембраною, але можуть бути і не розділені. Мембрана може складатися з одного або декількох шарів, наприклад, одного, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або семи шарів. Згідно з одним з варіантів здійснення даного винаходу, мембрана складається щонайменше з двох шарів, кожен з яких має певну товщину. Товщина шарів може бути однаковою або може відрізнятися, і використовувані в кожному з шарів еластомерні композиції також можуть бути однаковими або різними. Мембрани, що оточують кожну таку частину ядра, можуть бути ідентичними або можуть відрізнятися або по еластомерній композиції, або по структурі мембрани (тобто можуть включати один або декілька шарів). Об'єднання різних шарів мембрани, що відрізняються або по товщині, або по матеріалу мембрани, або одночасно по обох показниках, надає іншу можливість контролю рівня вивільнення терапевтично активних агентів. В залежності від використовуваного для доставки терапевтично активного агента варіанта і від кількості терапевтично активних агентів, можуть використовуватися один або декілька регулюючих агентів, як вказано вище. Регулюючі агенти можуть входити в одну мембрану, але можуть бути локалізовані на окремих частинах мембрани і/або в окремих шарах мембрани. Вказані вище еластомерні композиції, а саме: еластомерні композиції ядра, мембрани і, можливо, наявної роздільної мембрани, можуть бути однаковими або можуть відрізнятися, і можуть складатися з одного еластомеру або еластомерної композиції, або можуть бути виготовлені з еластомерів, які нашаровані один на інший. Термін «еластомер» означає, щонайменше частково, аморфний полімер або суміш полімерів, деформація 91337 12 яких, викликана напруженням, є оборотною, тобто форма еластомеру відновлюється до певного рівня після впливу напруження. У принципі, будь-який еластомер можевикористовуватися як носій, якщо він є біологічно сумісним. Однак, кінетика вивільнення терапевтично активного агента з еластомерної системи доставки залежить від молекулярної ваги, розчинності, здатності до дифузії терапевтично активного агента і його заряду, а також від характеристик еластомеру, процентної частки введеного терапевтично активного агента і від відстані, яку терапевтично активний агент повинен пройти в пристрої шляхом дифузії через нього для досягнення його поверхні і від характеристик матриці або мембрани. Приклади полімерних матеріалів, що звичайно використовуються, включають, без обмеження, полісилоксани, співполімери етилену/вінілацетату (ЕВА) і співполімери диметилсилоксанів і метилвінілсилоксанів. Структурна цілісність матеріалу може бути підвищена за рахунок додавання матеріалу з частинок, такого як кремнезем або діатомова земля. Еластомери можуть бути також змішані з іншими добавками для коректування гідрофільних або гідрофобних властивостей еластомеру, з урахуванням того, що вони повинні бути біологічно сумісними і нешкідливими для пацієнта. Відповідно до переважного варіанта здійснення даного винаходу, ядро виготовляється з еластомерної композиції на основі силоксану, що включає щонайменше один еластомер і, можливо, один незшитий полімер. Еластомерна композиція може бути вибрана з групи, яка складається з: - еластомерної композиції, що включає полі(диметилсилоксан) (ПДМС), - еластомерної композиції, що включає силоксановий еластомер, що містить 3,3,3трифторпропільні групи, приєднані до атомів Si в силоксанових ланках, - еластомерної композиції, що включає полі(алкіленоксидні) групи, де вказані полі(алкіленоксидні) групи представлені як алококсикінцеві прищеплені структури або блоки, приєднані до полісилоксанових ланок кремній-вуглецевими зв'язками, або у вигляді сумішей таких форм і - поєднання вказаних двох форм. Згідно з одним з варіантів здійснення даного винаходу, в силоксановому еластомері від 1 до приблизно 50% замісників, приєднаних до атомів Si в силоксанових ланках, являють собою 3,3,3трифторпропільні групи. Відсоток замісників, які є 3,3,3-трифторпропільними групами, може становити, наприклад, 5-40%, 10-35%, 1-29% або 1549,5%. Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, вказані вище полі(алкіленоксидні) групи являють собою полі(етиленоксидні) (ПЕО) групи. Способи отримання вказаних еластомерів наведені в інших патентах і патентних заявках інших авторів. Різні типи систем Система, що розглядається, може являти собою будь-яку систему, придатну для доставки те 13 рапевтично активного агента з контрольованою швидкістю протягом тривалого періоду часу. Таким чином, система може набувати безлічі форм і видів для цілей введення терапевтично активного агента з швидкостями, що контролюються, в різні області організму. Даний винахід може також використовуватися застосовно до будь-якого типу композиції, головне, щоб вона складалася по суті з мембрани, що контролює вивільнення терапевтично активного агента, і ядра, що містить терапевтично активний агент. Даний винахід також включає зовнішні і внутрішні системи доставки ліків, такі як черезшкірні пластири, імплантати для вивільнення терапевтично активного агента в тканинах організму, інтравагінальні кільця, інтрацервікальні і внутрішньоматкові пристрої. Відповідно до переважного варіанта здійснення даного винаходу, даний пристрій являє собою імплантат для підшкірного введення, інтравагінальне кільце або внутрішньоматкову систему (ВМС). Відповідно до найбільш переважних варіантів здійснення даного винаходу, даний пристрій являє собою імплантат для підшкірного використання або внутрішньоматкову систему. Виробництво таких систем обговорюється нижче, хоч воно досить добре відоме в техніці. Розмір і форма системи також можуть бути без великих зусиль визначені фахівцем в даній галузі. Очевидно також, що системи згідно з даним винаходом можуть застосовуватися як у людей, так і у тварин. У тому випадку, коли система доставки являє собою, наприклад, внутрішньоматкову систему, вона може також включати корпус, що формує структуру системи, який може бути виконаний з будь-якого біологічно сумісного матеріалу. У такому випадку ядерно-мембранні структури системи робляться порожнистими, так що їх можна розташувати над корпусом системи. Корпуси можуть бути різної форми, наприклад, у вигляді букв Т, S або цифри 7. Терапевтично активний агент У рамках даного винаходу можуть використовуватися різні терапевтично активні агенти. Терапевтично активні агенти можуть бути змішані з іншими матеріалами або вони можуть бути використані в рідкій формі в поєднанні з іншими відповідними розріджувачами, такими як поліетиленгліколь (ПЕГ). Кількість терапевтично активного агента, включеного в систему доставки, варіює в залежності від конкретного терапевтично активного агента, що використовується, бажаного для досягнення терапевтичного ефекту, і часу, протягом якого, за прогнозом, система дозволить досягнути терапевтичного ефекту. Оскільки може бути виготовлена безліч пристроїв різних розмірів і форм для цілей введення дозування в різні області, що підлягають лікування, не може бути встановлена лімітуюча верхня межа кількості терапевтично активного агента, що включається в пристрій. Нижня межа залежить від активності терапевтично активної речовини і від очікуваного часу його вивільнення. Будь-який фахівець в даній галузі може без великих зусиль визначити кількість терапевтично акти 91337 14 вного агента, необхідного для кожного конкретного варіанта застосування такої системи доставки. Переважно, кількість терапевтично активного агента в ядрі варіює від майже 0 до 70 мас. %, у разі його змішування з еластомером, і його переважна кількість становить 20-60 мас. %. Інші можливі діапазони кількостей терапевтично активного агента становлять 0,5-70 мас. %, 5-65 мас. %, 1050 мас. %, 25-70 мас. %, 50-60 мас. % і 40-50 мас. %. Ядро може також складатися з чистого терапевтично активного агента, хоч це не рекомендується у зв'язку з ризиком пошкодження системи. Виробництво імплантату Імплантати згідно з даним винаходом можуть бути отримані відповідно до стандартних методик. Терапевтично активний агент змішують з еластомером ядерної матриці, таким як полідиметилсилоксан (ПДМС), або з компонентами, що утворюють еластомерну композицію, визначену вище, далі обробляють до досягнення бажаного розміру шляхом формування, відливання, екструзії або за допомогою інших прийнятних способів. Мембранний шар може бути нанесений на ядро з використанням відомих методик, таких як механічне розтягнення, набухання у прийнятному розчиннику, такому як циклогексан, диглим, ізопропанол, або в суміші розчинників, або може бути занурений в них. Відповідні посилання наведені в патентах US 3 832 252, US 3 854 460 і US 4 957 119. Особливо прийнятний спосіб отримання імплантатів описаний в патенті Фінляндії FI 97947. У вказаному патенті розкривається методика екструзії, в рамках якої заздалегідь виготовлені стержні, що містять активний інгредієнт, на які наносять як покриття зовнішню мембрану. За кожним таким стержнем може, наприклад, слідувати інший стержень, що не містить будь-якого активного інгредієнта. Ланцюг, що формується, розрізають по стержнях, які не містять ніякого активного інгредієнта. При використанні такого способу немає необхідності в спеціальному запечатуванні кінців імплантату. Інтравагінальне кільце і медичні пристрої, що використовуються у внутрішньоматкових і інтрацервікальних системах, являють собою один з варіантів застосування імплантату і можуть бути отримані з використанням аналогічних методик. Внутрішньоматкові і інтрацервікальні системи Внутрішньоматкова система може бути виготовлена за відомою технологією. Переважні звичайно використовувані внутрішньоматкова система (ВМС) і інтрацервікальна система мають Тподібну форму, виготовлену з пластичного матеріалу, такого як поліетилен. Корпус складається з подовженої частини (стовбур), що містить на одному кінці поперечину з двома боковинами. Подовжена частина і поперечина утворюють фактично Т-подібну структуру, коли пристрій вводиться в матку. Даний пристрій включає прикріплену нитку достатньої довжини, так що вона виходить з цервікального каналу, коли пристрій знаходиться в матці. У медичних внутрішньоматкових системах терапевтично активний агент, призначений для вивільнення, знаходиться в ядрі або в резервуарі, прикріпленому навколо корпусу. Ядро або резервуар переважно складаються з еластомерної мат 15 риці з диспергованим в ній терапевтично активним агентом. Матриця вбудована в мембрану, яка виконана з еластомеру. Прикріплений навколо стовбура Т-подібної форми резервуар може бути виготовлений будьяким з способів, описаних вище застосовно до виробництва імплантатів. Альтернативно матриця може бути спочатку прикріплена до стовбура після чого матриця охоплюється мембраною. Еластомерна композиція матриці і мембрана резервуара можуть бути однаковими або можуть відрізнятися. Нижче даний винахід пояснюється наведеними необмежувальними прикладами. Експериментальна частина Швидкість вивільнення терапевтично активного агента з пристрою може бути виміряна in vitro таким чином: Пристрій (імплантат, інтравагінальне кільце, інтрацервікальна або внутрішньоматкова система) кріпиться в держателі з нержавіючої сталі у вертикальному положенні і держателі з пристроями вміщують в скляний флакон, що містить 75 мл розчинного середовища і 1 мас. % розчину гідроксипропілциклодекстрину. Скляні флакони струшують в качалці на водяній бані з швидкістю 100 об./хв. при температурі 37°С. Розчинне середовище відбирають і замінюють свіжим розчинним середовищем через задані інтервали часу, і кількість вивільненої речовини аналізують по стандартній методиці ВЕРХ. Вибирають концентрацію розчинного середовища і точки зміни середовища (відбору і заміни нового) таким чином, щоб умови занурення дотримувалися протягом всього тесту. Приклад 1. Даназол в інтравагінальному кільці Здатність контролю, ефект первинного викиду, була продемонстрована на прикладі даназолу, синтетичного гормону-андрогену (17альфа)прегна-2,4-дієн-20-ін[2,3-d]ізоксазол-17-олу, що використовується в інтравагінальному кільці (ІВК) in vitro протягом 32 днів. Як регулюючий агент використовують гідроксипропіл- -циклодекстрин (ГПБЦД). Виготовляють три різних імплантати з різним вмістом гідроксипропіл- -циклодекстрину (ГПБЦД) і отримані для них результати порівнюють з відповідними імплантатами без додавання ГПБЦД. Всі імплантати складаються з ядра, що містить терапевтично активний агент, і мембрани, що оточує ядро, яка контролює рівень вивільнення. Силіконові еластомерні стержні для ядра і мембрани отримують шляхом екструзії, а композиції, що імплантуються, отримують в процесі набухання мембрани в пропанолі, як було описано вище. Вміст терапевтично активного агента становить 20 мас. % (ваговий процент) в ядрі, при цьому мікронізований гормон перед екструзією змішують з еластомером за допомогою змішувача. Діаметр ІВР становить приблизно 50-55 мм, поперечний переріз на периферії пристрою становить приблизно 9-10 мм і товщина мембран становить приблизно 0,25, 0,35 і 0,7 мм, і вміст ГПБЦД в мембрані становить 0,17 мас. %, 1,7 мас. % і 7,7 мас. %, відповідно. Отримані результати показані на Фіг.1 у вигляді щоденного рівня вивільнення in vitro з розрахунку на площу ядра (мкг/(день*мм2), наведена на 91337 16 осі Y, і на осі X показані дні), тоді як не зачорнені трикутники означають результати, отримані для 0,17 мас. % вмісту ГПБЦД в мембрані з товщиною стінки 0,7 мм. Не зачорнені квадрати демонструють результати, отримані з використанням 1,7 мас. % вмісту ГПБЦД в мембрані з товщиною стінки 0,35 мм, і зірочки показують результати, отримані для 7,7 мас. % вмісту ГПБЦД в мембрані з товщиною стінки 0,25 мм. Зачорнені трикутники означають результати, що порівнюються для мембрани з товщиною стінки 0,3 мм і зачорнені квадранти ілюструють результати, що порівнюються для мембрани з товщиною стінки 0,9 мм. Як показано на Фіг.1, ГПБЦД-модифікація приводить до значного виграшу в плані зниження первинного викиду даназолу з пристрою на основі силікону. Ефект первинного викиду, продемонстрований з всіма ГПБЦД-модифікованими зразками, вказує на негативний ефект первинного викиду. Відповідно до Фіг.1, первинний викид з препарату без модифікації складає від п'яти- до десятикратних рівнів від значень для модифікованих зразків, і складає від трьох- до п'ятикратних рівнів від величини вивільнення при двотижневому розчиненні. Результати показують, що за відсутності регулюючого агента величина первинного викиду в декілька разів перевищує рівень вивільнення в стабільній фазі і що первинний викид не може бути знижений просто шляхом зміни складу зразків. Рівень вивільнення терапевтично активного агента в поєднанні з ГПБЦД-модифікованими імплантатами демонструє тенденцію до деякого підвищення в перші два тижні, аж до точки зеніту, коли рівень вивільнення досягає максимальних показників. Після цієї точки рівень вивільнення терапевтично активного агента слідує картині нормального профілю вивільнення, що знижується, як це відмічається в стандартних зразках. Наприклад, крива, показана у вигляді незачорнених трикутників для зразка із вмістом 0,17 мас. % ГПБЦД і з мембраною з товщиною стінки 0,7 мм, в порівнянні із звичайним кільцем з товщиною 0,9 мм, демонструє, що рівень вивільнення терапевтично активного агента залишається незмінним протягом двох з половиною тижнів вивільнення. Однак, як видно з отриманих результатів, рівень вивільнення представляється більш високим в тому випадку, коли ГПБЦД додають в склад мембрани. Приклад 2. Імплантат з гестоденом Даний винахід також оцінюють з використанням імплантату, що містить гестоден, синтетичний прогестероновий гормон. Стержні ядра і мембрани, що імплантуються, виготовляють шляхом екструзії і композицію імплантату отримують в процесі набухання мембрани в пропанолі. Зовнішній діаметр ядра імплантату становить приблизно 2,5-3,0 мм і довжина становить 40-48 мм. Вміст терапевтично активного агента в ядрі становить 65 мас. %. Товщина мембрани становить 0,25 мм, внутрішній діаметр дорівнює 2,35-2,65 мм, зовнішній діаметр дорівнює 3,0-3,25 мм і довжина на 10 мм більше, ніж у ядерного еластомеру. Вміст ГПБЦД в мембрані, що імплантується, становить 4 мас. %. 17 Мембрану виконують з PEO-b-PDMS (15 мас. %) і PDMS (85 мас. %). Результати показані на Фіг.2 у вигляді рівня вивільнення терапевтично активного агента (мкг/день, наведеного на осі Y) відносно часу (дні, показані на осі X), де квадрати стосуються результатів, отриманих в прикладі 1, ромби означають результати для імплантату, що включає ГПБЦДвмісну мембрану, і трикутники стосуються результатів, отриманих для стандарту 2. Стандарт 1 включає ядро із зовнішнім діаметром 2,5 мм і довжиною 40 мм і мембрану, товщина якої становить 0,25 мм. Імплантат включає мембрану, яка містить 1 мас. % ГПБЦД, ядро із зовнішнім діаметром 3,03 мм і довжиною 40 мм, а товщина стінки мембрани становить 0,25 мм. Стандарт 2 включає ядро, що має зовнішній діаметр 2,8 мм і довжину 48 мм, і мембрану з товщиною стінки 0,25 мм. Відносно Фіг.2, потрібно зазначити, що гестоден демонструє більш рівномірні профілі вивільнення, ніж це було показано раніше для даназолу в рамках прикладу 1, де загальне зниження рівня вивільнення для обох стандартних зразків становить тільки 30% за 14 днів. Однак, модифікація циклодекстрином вирівнює профілі вивільнення з імплантату і максимальне зниження вивільнення становить лише приблизно 6% за два тижні. Додатково показано, що модифікація циклодекстрином, видно, стабілізує рівень вивільнення терапевтично активного агента після первинного викиду, оскільки загальне зниження вивільнення гестодену в період від другого до третього тижня становить лише 0,5%, тоді як у разі стандартних зразків зниження становить 8,4% і 11%, відповідно. Приклад 3. Фторований антипрогестин (ФАП) в складі внутрішньоматкової системи Ефект ГПБЦД-модифікації тестують з фторованим похідним антипрогестину (ФАП, 11-(4ацетилфеніл)-17-гідрокси-17-(1,1,2,2,2 91337 18 пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-ону у внутрішньоматковій системі (ВМС). Два зразки з вмістом в мембрані 1 і 4 мас. % ГПБЦД отримують шляхом об'єднання при набуханні мембрани і ядерних еластомерних стержнів після їх екструзії, кожен окремо, через Т-форму для ВМС. Агент, що використовується для набухання, являє собою ізопропанол. Вміст терапевтично активного агента в ядерному еластомері становить 65 мас. %, зовнішній діаметр ядра становить 2,88-2,92 мм і його довжина становить 21,0-21,1 мм. Мембрана на 3 мм довше, ніж ядро, і товщина мембрани становить 0,25 мм. На Фіг.3 показаний рівень вивільнення терапевтично активного агента (мкг/день, показаний на осі Y) з двох внутрішньоматкових систем, що містять ФАП, у вигляді функції часу (дні, показані на осі X), в порівнянні зі стандартним зразком. На наведеному графіку квадрати означають результати, отримані для стандартного зразка, ромби стосуються результатів, отриманих для мембрани з модифікованим циклодекстрином, в тому випадку, коли кількість циклодекстрину становить 1 мас. %, а трикутники означають результати, отримані для мембрани з модифікованим циклодекстрином для випадку вмісту циклодекстрину 4 мас. %. Як видно з Фіг.3, первинний викид знижується у разі обох мембран з модифікованим циклодекстрином. У тому випадку, коли кількість циклодекстрину становить 1 мас. %, все ще відмічається деякий ефект викиду. Крім того, профіль вивільнення терапевтично активного агента в обох зразків з модифікованим циклодекстрином вище, ніж в стандартному зразку, причому рівень вивільнення вище в тому випадку, коли кількість циклодекстрину в мембрані становить 4 мас.%. Однак, при наявності ФАП профіль, тобто форма кривої вивільнення, через два дні стає однаковим для стандартних і модифікованих зразків. 19 Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко 91337 Підписне 20 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601