Спосіб отримання порошкової форми діючих летючих рідин рослинного походження, її кристалічна структура і фармацевтична композиція седативної та снодійної дії на основі порошкової форми діючих летючих рідин росл

Реферат: Винахід належить до галузі медицини та стосується способу отримання порошкової форми діючих летючих рідин рослинного походження та фармацевтичної композиції седативної і спазмолітичної дії, що містить порошкову форму діючих летючих рідин рослинного походження, отриману цим способом. UA 111629 C2 (12) UA 111629 C2 UA 111629 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Винаходи належать до галузі медицини, зокрема до способів отримання лікарських препаратів, що містять органічні активні інгредієнти, до способів отримання порошкової форми діючих летючих рідин рослинного походження, які проявляють седативну і снодійну дію, а також до фармацевтичних композицій седативної і снодійної дії, зокрема на основі порошкової форми летючих рідин рослинного походження, і можуть бути використані при лікуванні соматоформної дисфункції вегетативної нервової системи, неврозів з підвищеною дратливістю, підвищеної збудливості, безсоння, нейроциркуляторної дистонії, ранньої стадії гіпертонічної хвороби, не різко вираженого спазму серцевих судин, спазмів органів травневого тракту, пов'язаних з нейровегетативними розладами. Для лікування зазначеної патології, як правило, застосовують міотропні засоби (спазмолітики), що діють переважно на судини, та нейротропні засоби, які діють на нервову систему - седативні, снодійні, транквілізатори. Існують також комбіновані лікарські засоби, що мають як спазмолітичну, так і седативну дію. Вони виробляються у вигляді крапель для орального використання. Це відомі комбіновані препарати "Валокордин", "Корвалол", "Корвалдин", "Нікорвал" [Современные лекарственные средства. Новейший справочник. - Сова, Санкт-Петербург, - 2002, - С. 366-367]. Для створення твердої пероральної форма препаратів, які містять рідкі летючі лікарські речовини, запропоновано використання адсорбції їх на сорбентах. Як сорбенти пропонуються речовини, що мають розвинену поверхню кристалів, такі як мікрокристалічна целюлоза, аеросил, каоліни та інші. Для створення таких препаратів також використовують сполуки, що включають ефіри природних кислот і рослинних олій з циклодекстринами. Відомо використання циклодекстринів для зміни фізичного стану. Такі комплекси можуть бути утворені з одним із циклодекстринів - α, β або γ. Ці циклодекстрини мають різну кількість глюкозних одиниць в своїх молекулах - 6, 7 або 8, різняться своєю здатністю утворювати комплекси в залежності від розмірів молекул ефірів та олій, мають різну розчинність у воді і дають різну розчинність комплексів. Велике значення для промислового використання має вартість циклодестринів. Відомо спосіб одержання лікарського засобу седативної і спазмолітичної дії, згідно з яким спочатку готують комплекс, для чого готують розчин етилового ефіру α-бромізовалеріанової кислоти та олії м'яти перцевої за допомогою пропелерної мішалки, при швидкості обертання 300-800 об/хв. протягом 2-5 хв., після цього зволожують β-циклодекстрин спочатку водою очищеною, а потім - приготованим розчином етилового ефіру α-бромізовалеріанової кислоти та олії м'яти перцевої при швидкості обертання мішалки 10-100 об/хв. протягом 4-10 хв. Отриманий вологий комплекс вивантажують і сушать на стелажах протягом 2-2,5 діб, контролюючи під час сушіння "втрату в масі при висушуванні" за допомогою аналізатора вологості. Після висушування комплекс подрібнюють у діжі міксера при швидкості обертання мішалки 50-200 об/хв. протягом 20-300 с і досушують його не менше 12 год. Далі комплекс калібрують за допомогою турбокалібратора крізь терку з розміром отворів 1,0 мм при швидкості обертання крильчатки 300-800 об/хв. Одночасно готують допоміжні речовини - наповнювачі, розпушувачі, ковзні речовини, коригенти смаку, потім завантажують у бін приготований комплекс, фенобарбітал, наповнювачі, розпушувачі, ковзні речовини, коригенти смаку та змішують масу у змішувачі при швидкості обертання 6,0 об/хв. протягом 40-50 хв. Далі отриману масу калібрують крізь сито з розміром отворів 0,8 мм і швидкості обертання крильчатки 400-500 об/хв. Після цього масу знову змішують у змішувачі при швидкості обертання 6,0 об/хв. протягом 2-5 хв., а кінцеву суміш переводять у форму одиничного дозування [UA №81623, А61K 31/21, 2006]. Зазначений спосіб не дозволяє отримати достатньо стабільний препарат. Відомо фармацевтичну композицію седативної і спазмолітичної дії, що містить етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти, фенобарбітал, олію м'яти перцевої, β-циклодекстрин і допоміжні речовини, необхідні для створення твердої лікарської форми при такому співвідношенні компонентів, мас. %: етиловий ефір α1,37-10,25 бромізовалеріанової кислоти фенобарбітал 1,25-9,35 олія м'яти перцевої 0,16-0,73 β-циклодекстрин 8,00-25,00 допоміжні речовини решта. [UA №65460, А61K 9/20, 2002]. Циклодекстрин у цих патентах застосовують для перетворення летючих рідких діючих речовин у тверду фазу, і задачі стабілізації в цих патентах не було поставлено. 1 UA 111629 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Недоліком зазначеної фармацевтичної композиції є недостатня седативна і, тим більше, снодійна дія етилового ефіру α-бромізовалеріанової кислоти та масла м'яти перцевої, тому в складі таблеток є фенобарбітал, проте доза якого недостатня. Але збільшення дози цього компоненту, який міститься в переліку наркотичних і снодійних речовин призведе до того, що цей препарат стане під контроль органів нарконагляду. Відомо кристалічний склад комбінованого препарату аналгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії, визначений методом рентгеноструктурного аналізу за допомогою дифрактометра ДРОН 3 [UA № 59402, C07D 209/00, 2011]. Цей кристалічний склад встановлювали для можливості визначення зміни параметрів при виробництві препарату. В основу винаходу поставлено задачу створити спосіб отримання порошкової форми діючих летючих рідин, яка була би стабільною. Друга задача, поставлена в основу винаходу, - це визначення кристалічної структури порошкової форми діючих летючих рідин для оптимального вибору допоміжних речовин. Третя задача, поставлена в основу винаходу, - створення фармацевтичної композиції, яка мала би високу седативну і снодійну дії. Поставлену задачу вирішують тим, що у способі отримання порошкової форми діючих летючих рідин рослинного походження, який включає зволоження, змішування речовин, висушування вологої маси, калібрування крізь сито, згідно з винаходом, 6-7 частин вихідного компоненту - β-циклодекстрину змішують з водою, кількість якої становить щонайменше 50 % від кількості β-циклодекстрину, після чого додають 1 частину діючих летючих рідин рослинного походження на дозу препарату у фіксованих кількостях, що відповідають дозам у рідких лікарських формах. Як діючі летючі рідини рослинного походження можуть використовувати етиловий ефір αбромізовалеріанової кислоти, 30 % розчин ментолу у ментоловому ефірі α-бромізовалеріанової кислоти, олію м'яти перцевої, олію хмелю або олію евкаліпту, або інші рослинні олії, або їх суміші між собою, або суміші з ефірами. У способі не менш ніж за 12 годин після отримання сухої порошкової форми, формується її кристалічна структура в присутності отриманої структурної води, кількість якої визначають методом Фішера, і вона становить 9-13 % у перерахунку на вагу порошкової форми. Ефективність β-циклодекстринів для стабілізації суміші рідких летючих компонентів, особливо в такій технології їх використання не була відомою. Виявилось, що визначаючим є використання води і, особливо, її кількості в цьому процесі. Відомо, що кінетика утворення сполук включення циклодекстринів, як і інших молекулярних сполук, потребує для реакції певного часу, проміжок якого залежить від хімічної природи реагуючих речовин. Такий проміжок часу інколи може бути значним і, якщо одна з реагуючих сторін є летючою, це може бути причиною значних трат і потребує використання значних надлишків. У процесі утворення комплексу використовують воду в кількості не менш, ніж 50 % від кількості β-циклодекстрину. Вологість самого β-циклодекстрину може коливатися в значних межах, тому кількість води, яка додається, наводиться в перерахунку на суху 100 % речовину. Умови проведення реакції, які приводять к найбільш істотним змінам структури і більшій стабільності, а також технологічність проведення реакції визначаються часом проведення змішування з рідкими компонентами, часом сушіння порошкової суміші і стабільністю кількісними показниками діючих речовин після таблетування і зберігання. Другу поставлену задачу вирішують тим, що кристалічна структура порошкової форми діючих летючих рідин рослинного походження, яка отримана методом рентгеноструктурного аналізу за допомогою дифрактометра ДРОН 3, згідно з винаходом, має наступний кристалічний склад: 2 UA 111629 C2 2 5,80 6,30 7,10 9,70 10,60 11,80 13,80 14,40 15,30 17,50 18,50 19.30 20,50 21,30 22,40 23,80 24,60 25,90 26,40 29,30 29,80 30,80 35,00 35,80 38,20 5 10 15 20 25  2,90 3,15 3,55 4,85 5,30 5,90 6,90 7,20 7,65 8,75 0,25 9,65 10,25 10,65 11,20 11,90 12,30 12,95 13,20 14,65 14,90 15,40 17,50 17,90 19,10 d, Ǻ 15,24 14,03 12,45 9,12 8,35 7,50 6,42 6,15 5,79 5,07 4,80 4,60 4,33 4,17 3,97 3,74 3,62 3,44 3,38 3,05 3,00 2,90 2,56 2,51 2,36 І, імп/с 30 10 25 120 160 150 80 130 215 160 200 95 70 60 60 140 40 70 40 30 30 30 50 60 40 І, % 13,95 4,65 11,63 55,81 74,42 69,77 37,21 60,47 100,00 74,42 93,02 44,19 32,56 27,91 27,91 65,12 18,60 32,56 18,60 13,95 13,95 13,95 23,26 27,91 18,60 Придослідженні впливу вологи на стабільність летючих компонентів у твердому комплексі була встановлена зміна кристалічної структури 6-циклодекстрину. Дослідження кристалічного складу комплексу здійснювали методом рентгеноструктурного аналізу в наступних умовах: - дифрактометр ДРОН 3, сцинтиляційний детектор - мідний антикатод =1,5405А° - напруга 40 кВ, - сила струму 40 мА - розміщення - - діапазон вимірювань 5-40° - безперервна реєстрація на папері з уточненням положення шляхом точкової реєстрації з часом вимірювання на етапі 10 с - приріст перед кожним вимірюванням 0,02°. Третю поставлену задачу вирішують тим, що фармацевтична композиція седативної і спазмолітичної дії, яка містить порошкову форму діючих летючих рідин рослинного походження, отриманих за п. 1, згідно з винаходом, додатково містить порошкову форму діючих речовин рослинного або синтетичного походження і допоміжні речовини при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: порошкова форма діючих летючих рідин рослинного походження 10-46 порошкова форма діючих речовин рослинного або синтетичного походження 25-45 допоміжні речовини до 100. Як діючі речовини рослинного походження можуть бути використані сухі екстракти або нативні порошки рослин, які мають седативний або спазмолітичний ефект - валеріана, меліса, кропива собача звичайна, пасифлора чи родіола рожева або їх суміші. Як діючі речовини синтетичного походження можуть бути використані діючі речовини, які мають седативну або спазмолітину дію - фенобарбітал, гвайфенезин, доксиламін. 3 UA 111629 C2 5 10 Як допоміжні речовини можуть бути використані аспартам, гліцин, коповідон, кремнію діоксин колоїдний, крохмаль, кроскармелоза, лактоза моногідрат, лимона кислота, маніт, целюлоза мікрокристалічна, цукор рафінований, магнію стеарат, кальцію стеарат або інші. Винахід пояснюється графіками. На Фіг. 1 зображено дифрактограму циклодекстрину; на Фіг. 2 - Фіг. 6 - дифрактограми комплексу; на Фіг. 7 - дифрактограму комплексу з 60 % води після сушки та калібрування; на Фіг. 8 - дифрактограму комплексу з 60 % води після сушки та калібрування (через 12 годин); на Фіг. 9 - дифрактограму комплексу з 60 % води після сушки та калібрування (через 24 годин): Винаходи пояснюються прикладами. Приклад 1 мг 64,33 8,2 0,58 55,55 13,0 7,5 43,77 10,5 0,9 140 Комплекс: етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти Масло м'яти Циклодекстрин Вода Крохмаль картопляний Фенобарбітал Лактози моногідрат Целюлоза мікрокристалічна Магнію стеарат Маса таблетки 15 20 25 30 555,5 г β-циклодекстрину зволожують 394 мл води у змішувачі до повного розподілу води, додають окремо приготовану суміш, яка містить 82 г етилового ефіру α-бромізовалеріанової кислоти і 5,8 г олії м'яти перцевої, і перемішують інтенсивно на протязі 2-4 хвилин до повного згущення суміші. Суміш сушать при температурі до 40°, гранулюють крізь сітку з діаметром отворів 3-4 мм, досушують до остаточної вологи 9-12 %, калібрують крізь сітку з діаметром отворів 0,8-1,5 мм. Для одержання таблеток до порошкової форми сухого комплексу додають калібровані крізь сита з розміром 0,5-0,8 мм порошки за визначеним складом: фенобарбітал 75 г, крохмаль картопляний 130 г, лактоза моногідрату (таблетоза) 437 г, целюлоза мікрокристалічна 105 г, магнію стеарат 9 г, суміш перемішують і пресують у таблетки масою 140 мг. У таблиці 1 і 2 та на Фіг. 1 і Фіг. 2 наведено дифрактограми вихідного β-циклодекстрину і комплексу, отриманого за прикладом 1. Як видно з порівняння таблиці 1 і Фіг. 1 з таблицею 2 і Фіг. 2, в комплексі β-циклодекстрин має іншу структуру, ніж у початковому стані. Ця кристалічна структура відрізняється тим, що має інші координати кутів випромінювання для максимальних значень інтенсивності і значно зменшена інтенсивність випромінювання для d