Застосування глутарилгістаміну для лікування захворювань дихальних шляхів

Реферат: Винахід стосується способу лікування бактеріального захворювання дихальних шляхів, вибраного з групи, яка включає тонзиліт, бронхіоліт і пневмонію, що включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить глутарилгістамін або його фармацевтично прийняту сіль в ефективній кількості і фармацевтично прийнятий носій або розріджувач. UA 115431 C2 (12) UA 115431 C2 UA 115431 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ОПИС Галузь техніки Даний винахід стосується медицини і стосується застосування глутарилгістаміну і його фармацевтично прийнятних солей для лікування захворювань дихальних шляхів. Рівень техніки Бактеріальні інфекції дихальних шляхів є широко поширеними і часто вимагають проведення антибактеріальної терапії (Antimicrobial Treatment Guidelines for Acute Bacterial Rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130(suppl): SI-45). При цьому в останні роки в світі відмічається значне зростання резистентності збудників захворювань респіраторного тракту до антибактеріальних засобів, наприклад, до беталактамних антибіотиків, що широко застосовуються в лікуванні інфекцій дихальних шляхів. Необхідні дослідження, які дозволяють знайти шляхи подолання стійкості, зокрема одним з них може бути розробка нових лікарських засобів, які потенціюють дію антимікробних препаратів, що дозволить обмежити поширення стійких до антибіотиків збудників захворювань дихальних шляхів і підвищити ефективність лікування. Таким чином, існує потреба в ефективних засобах для лікування захворювань дихальних шляхів, які, в переважному варіанті, посилюють дію антибактеріальних засобів. Група N-ацильних похідних біогенний амінів, яка включає сполуку згідно з даним винаходом (глутарилгістамін), була розкрита в патенті RU 2141483. Авторами даного винаходу несподівано було виявлено, що глутарилгістамін ефективний в лікуванні захворювань дихальних шляхів, таких як риносинусит, синусит, тонзиліт, бронхіоліт, пневмонія і гострий респіраторний дистрес-синдром, посилюючи при цьому ефективність антибактеріальних лікарських засобів, скорочуючи тривалість і зменшуючи тяжкість захворювання. Такі ефекти глутарилгістаміну раніше не були відомі і не передбачалися. Отже, задачею даного винаходу є надання нового ефективного засобу для лікування захворювань дихальних шляхів. Зокрема, задача винаходу полягає в наданні ефективного засобу для лікування захворювань дихальних шляхів, який посилює дію антибактеріальних засобів. Додатково, задача винаходу полягає в підвищенні ефективності антибактеріальної терапії захворювань дихальних шляхів, викликаних мікроорганізмами зі зниженою чутливістю до антибактеріальних засобів або мікроорганізмами, резистентними до антибактеріальної терапії. Суть винаходу Вищенаведені задачі винаходу вирішуються за допомогою об'єктів винаходу, приведених в прикладеній формулі. Загалом, винахід стосується лікарського засобу для лікування захворювань дихальних шляхів, який включає глутарилгістамін або його фармацевтично прийнятну сіль в ефективній кількості. Структурна формула глутарилгістаміну є наступною . У переважному варіанті здійснення, винахід стосується лікарського засобу для лікування захворювання дихальних шляхів, вибраного з групи, яка включає риносинусит, синусит, тонзиліт, бронхіоліт, пневмонію і гострий респіраторний дистрес-синдром, де лікарський засіб містить глутарилгістамін або його фармацевтично прийнятну сіль в ефективній кількості. Переважно, даний лікарський засіб підвищує ефективність антибактеріальної терапії при лікуванні захворювань дихальних шляхів. Вказана антибактеріальна терапія може включати введення щонайменше одного антибактеріального засобу, вибраного з групи, яка включає цефотаксим, мідекаміцин, азитроміцин, амоксицилін, левофлоксацин, оксицилін, ванкоміцин і цефтриаксон. При цьому антибактеріальна терапія направлена на мікроорганізми зі зниженою чутливістю до антибактеріальних засобів або мікроорганізми, резистентні до антибактеріальної терапії. Вказані мікроорганізми можуть включати щонайменше один вид, вибраний з Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza і Moraxella catarrhalis. Далі, винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювання дихальних шляхів, вибраного з групи, яка включає риносинусит, синусит, тонзиліт, бронхіоліт, пневмонію і гострий респіраторний дистрес-синдром, де фармацевтична композиція містить глутарилгістамін або його фармацевтично прийнятну сіль в ефективній кількості і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Переважно, дана фармацевтична 1 UA 115431 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиція призначена для підвищення ефективності антибактеріальної терапії при лікуванні захворювань дихальних шляхів. Вказана антибактеріальна терапія може включати введення щонайменше одного антибактеріального засобу, вибраного з групи, яка включає цефотаксим, мідекаміцин, азитроміцин, амоксицилін, левофлоксацин, оксицилін, ванкоміцин і цефтриаксон. У переважному варіанті, антибактеріальна терапія направлена на мікроорганізми зі зниженою чутливістю до антибактеріальних засобів або мікроорганізми, резистентні до антибактеріальної терапії, при цьому вказані мікроорганізми включають щонайменше один вид, вибраний з Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza і Moraxella catarrhalis. Винахід також стосується способу лікування захворювання дихальних шляхів, вибраного з групи, яка включає риносинусит, синусит, тонзиліт, бронхіоліт, пневмонію і гострий респіраторний дистрес-синдром, який включає введення суб'єкту вищенаведеного лікарського засобу або фармацевтичної композиції. Переважно, спосіб направлений на підвищення ефективності антибактеріальної терапії при лікуванні захворювань дихальних шляхів. Вказана антибактеріальна терапія може включати введення щонайменше одного антибактеріального засобу, вибраного з групи, яка включає цефотаксим, мідекаміцин, азитроміцин, амоксицилін, левофлоксацин, оксицилін, ванкоміцин і цефтриаксон. Переважно, антибактеріальна терапія направлена на мікроорганізми зі зниженою чутливістю до антибактеріальних засобів або мікроорганізми, резистентні до антибактеріальної терапії. У одному з варіантів, вказані мікроорганізми включають щонайменше один вид, вибраний з Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza і Moraxella catarrhalis. Дану композицію або лікарський засіб можна вводити в такій кількості, що доза глутарилгістаміну або його фармацевтично прийнятної солі становить 0,1-100 мг/кг маси тіла. Переважно, доза глутарилгістаміну або його фармацевтично прийнятної солі становить 0,5-5 мг/кг маси тіла. У одному з варіантів здійснення винаходу, проводять пероральне введення. У переважному варіанті здійснення винаходу проводять щоденне введення. Далі, винахід стосується застосування вищезазначеного лікарського засобу або фармацевтичної композиції для лікування захворювання дихальних шляхів, вибраного з групи, яка включає риносинусит, синусит, тонзиліт, бронхіоліт, пневмонію і гострий респіраторний дистрес-синдром. Переважно, дане застосування призначене для підвищення ефективності антибактеріальної терапії при лікуванні захворювань дихальних шляхів. Вказана антибактеріальна терапія може включати введення щонайменше одного антибактеріального засобу, вибраного з групи, яка включає цефотаксим, мідекаміцин, азитроміцин, амоксицилін, левофлоксацин, оксицилін, ванкоміцин і цефтриаксон. У переважному варіанті, антибактеріальна терапія направлена на мікроорганізми зі зниженою чутливістю до антибактеріальних засобів або мікроорганізми, резистентні до антибактеріальної терапії. При цьому вказані мікроорганізми можуть включати щонайменше один вид, вибраний з Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza і Moraxella catarrhalis. Переважно, композицію або лікарський засіб вводять в такій кількості, що доза глутарилгістаміну або його фармацевтично прийнятної солі становить 0,1-100 мг/кг маси тіла. У одному з варіантів винаходу, доза глутарилгістаміну або його фармацевтично прийнятної солі становить 0,5-5 мг/кг маси тіла. Даний винахід, крім того, стосується застосування глутарилгістаміну або його фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу для лікування захворювання дихальних шляхів, вибраного з групи, яка включає риносинусит, синусит, тонзиліт, бронхіоліт, пневмонію і гострий респіраторний дистрес-синдром. Переважно, дане застосування призначене для підвищення ефективності антибактеріальної терапії при лікуванні захворювань дихальних шляхів. Вказана антибактеріальна терапія може включати введення щонайменше одного антибактеріального засобу, вибраного з групи, яка включає цефотаксим, мідекаміцин, азитроміцин, амоксицилін, левофлоксацин, оксицилін, ванкоміцин і цефтриаксон. Дана антибактеріальна терапія також може бути направлена на мікроорганізми зі зниженою чутливістю до антибактеріальних засобів або мікроорганізми, резистентні до антибактеріальної терапії, при цьому вказані мікроорганізми включають щонайменше один вид, вибраний з Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Haemophylus influenza і Moraxella catarrhalis. У переважному варіанті, доза глутарилгістаміну або його фармацевтично прийнятної солі становить 0,1-100 мг/кг маси тіла. Доза глутарилгістаміну або його фармацевтично прийнятної солі може становити 0,5-5 мг/кг маси тіла. Глутарилгістамін може також використовуватися у вигляді фармацевтично прийнятних солей, отриманих шляхом взаємодії, наприклад, з гідроксидом натрію, гідроксидом калію, 2 UA 115431 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбонатом магнію, гідроксидом літію, карбонатом кальцію рутинними способами, широко описаними в літературі. Перелік фігур: Фіг. 1. Виявлення інтерстиціального набряку (в балах) в динаміці при введенні ЛПС інтратрахеально. Фіг. 2. Виявлення альвеолярної інфільтрації (у % від зрізу легені) в динаміці при введенні ЛПС інтратрахеально. Фіг. 3. Виявлення діапедезу еритроцитів (у % від зрізу легені) в динаміці при введенні ЛПС інтратрахеально. Фіг. 4. Зріз легенів експериментальних тварин (дексаметазон 5 мг/кг) через 24 години після введення ЛПС. Посилення діапедезу еритроцитів. Фіг. 5. Зріз легенів експериментальних тварин (дексаметазон 5 мг/кг) через 72 години після введення ЛПС. Зменшення перибронхіальної інфільтрації і інтерстиціального набряку. Фіг. 6. Зріз легенів експериментальних тварин (глутарилгістамін 27 мг/кг) через 24 години після введення ЛПС. Зменшення перибронхіальної інфільтрації і інтерстиціального набряку. Фіг. 7. Зріз легенів експериментальних тварин (глутарилгістамін 27 мг/кг) через 72 години після введення ЛПС. Зменшення пери- і внутрішньобронхіолярної інфільтрації, інтерстиціального набряку. Фіг. 8. Оцінка виявлення клінічного симптому (головний біль) в балах у хворих на ангіну при різних видах лікування. Фіг. 9. Оцінка виявлення клінічного симптому (слабкість) в балах у хворих на ангіну при різних видах лікування. Фіг. 10. Оцінка виявлення клінічного симптому (біль в горлі) в балах у хворих на ангіну при різних видах лікування. Фіг. 11. Оцінка виявлення клінічного симптому (інтенсивність гнійного накладення) в балах у хворих на ангіну при різних видах лікування. Фіг. 12. Оцінка виявлення клінічного симптому (кашель) в балах у хворих на ангіну при різних видах лікування. Фіг. 13. Оцінка виявлення клінічного симптому (риніт) в балах у хворих на ангіну при різних видах лікування. Приклади Приклад 1. Ефективність глутарилгістаміну для лікування риносинуситу Вивчення активності глутарилгістаміну проводилося на моделі експериментального гострого риносинуситу (ГРС). У даному прикладі показана специфічна фармакологічна активність глутарилгістаміну на моделі експериментального гострого риносинуситу у щурів, індукований інтраназальним введенням формаліну. Введення 20 мкл 7,5% формаліну в носові ходи щурів приводить до розвитку клінічної картини, схожої з симптомами гострого риносинуситу у людини. Досліджуваний препарат і препарати порівняння вводилися до 7 діб включно після введення 7,5% формаліну. Як плацебо був використаний фізіологічний розчин. Тварини піддавались евтаназії на 8-й день після індукції експериментального гострого риносинуситу методом повітряної емболії. У всіх тварин в ході некропсії виділяли носові ходи. Отриманий матеріал вміщувався в 10% розчин нейтрального забуференого формаліну для подальшого гістологічного дослідження. З метою виявлення специфічної активності глутарилгістаміну було зроблене морфологічне дослідження слизової і підслизової оболонки обох носових ходів (дихальна і нюхова ділянки) експериментальних тварин. Після закінчення клінічної фази експерименту матеріал від тварин проходив стандартну обробку для виготовлення гістологічних препаратів з товщиною серійних парафінових зрізів 3-5 мкм. Для мікроскопічного дослідження зрізи забарвлювалися гематоксиліном і еозином. Зіставлення і гістологічна оцінка змін проводилася в порівнянні з групою інтактних щурів. З метою виявлення ступеня патологічних змін при гістологічному, гістохімічному і морфометричному дослідженні напівкількісним методом були оцінені основні патологічні процеси, характерні для експериментального гострого риносинуситу: в слизовій оболонці повнокров'я, гіперплазія і некроз епітелію, кількість келихоподібних клітин протягом 1 мм слизової носової перегородки. На фоні введення препаратів, а також в інтактній і контрольній групі спостерігалося збільшення маси тіла в середньому на 6,3%, за винятком групи тварин, що отримували як терапію дексаметазон, де маса тіла тварин знизилася на 34% в зв'язку з виснаженням, пов'язаним, найвірогідніше, з токсичною дією препарату (таблиця 1). 3 UA 115431 C2 Таблиця 1 Маса тілаекспериментальних тварин до початку дослідження і після закінчення введення препаратів, г, М±m, n=10 Група Початкова маса тіла Маса тіла на 8-й день Інтактна Контроль Диклофенак Дексаметазон 5 Глутарилгістамін 11 мг/кг мг/кг 9 мг/кг Глутарилгістамін 27 мг/кг Глутарилгістамін 45 мг/кг 200±5 211±5 235±6 2'38±5 212±3 211±4 222±4 215±5 221 ±4 236±5 157±4* 227±5 227±5 245±4 * - відмінності статистично значущі в порівнянні з початковою масою тіла, при р>0,05 5 10 Для оцінки специфічної фармакологічної активності препарату глутарилгістамін в різних дозах в порівнянні з диклофенаком і дексаметазоном була проведена гістологічна і гістохімічна оцінка впливу на продукцію мукополісахаридів і кількість келихоподібних клітин. Гострий риніт у щурів виявлявся як слизовий і слизово-гнійний катар носових ходів (таблиця 2). Основні процеси, що характеризують ураження носових ходів (повнокров'я слизової оболонки, гіперпродукція кислого слизу, осередковий некроз епітелію), були чітко представлені у щурів контрольної групи. Носові ходи інтактних тварин не мали макроскопічних і мікроскопічних ознак ураження. Таблиця 2 Порівняльна макроскопічна характеристика змін слизової носових ходів у щурів різних груп Група Інтактні Контроль Диклофенак 11 мг/кг Дексаметазон 5 мг/кг Глутарилгістамін 9 мг/кг Глутарилгістамін 27 мг/кг Глутарилгістамін 45 мг/кг 15 20 25 30 Немає змін Слизовий катар Слизово-гнійний катар 10 0 0 9 3 8 10 0 2 3 1 4 1 0 0 8 7 0 3 1 0 На фоні застосування препарату порівняння диклофенаку у трьох щурів з групи були виявлені макроскопічні ознаки слизового катару і у чотирьох - більш тяжкої форми ураження слизово-гнійного катару носових ходів, що характеризує картину гострого риніту і дозволяє зробити висновок про неефективність даного препарату. Другий препарат порівняння дексаметазон виявив значно більш виражену терапевтичну дію, оскільки у дев'яти з десяти тварин не було виявлено макроскопічних змін слизової оболонки носових ходів. При оцінці ефективності глутарилгістаміну в різних дозах, найбільш виражену дію препарат надав в дозуванні 27 і 45 мг/кг. У першому випадку тільки у двох тварин з десяти були виявлені зміни слизової оболонки. Носові ходи цих тварин містили слиз і мали шорсткувату і повнокровну слизову. Носові ходи щурів, що отримували глутарилгістамін в дозі 45 мг/кг, не мали ознак ураження - були вільні, мали блідо-рожеву, блискучу, гладку слизову оболонку. Таким чином, представлені дані свідчать про те, що дексаметазон в дозі 5 мг/кг і глутарилгістамін в дозах 27 і 45 мг/кг мають максимальну дію. При цьому препарат порівняння диклофенак в дозі 11 мг/кг виявив терапевтичну дію незначно. При мікроскопічній оцінці ексудативних форм ураження, які розвивалися у щурів при гострому риніті, оцінювалася кількість келихоподібних клітин, що містили кислий слиз (таблиця 3). 4 UA 115431 C2 Таблиця 3 Кількість келихоподібних клітин на 1 мм слизової оболонки носової перегородки у щурів різних груп, М±m, n=10 Група Інтактні Контроль Диклофенак Дексаметазон Глутарилгістамін Глутарилгістамін Глутарилгістамін 11 мг/кг 5 мг/кг 9 мг/кг 27 мг/кг 45 мг/кг Кількість келихоподібних 14,9±0,5 45,6±1,4* 31,8±1,9*** клітин слизової носа на 1 мм 15,6±0,6** 29,0±2,7*** 19,6±2,4** 23,9±1,7*** Примітка: * - відмінності статистично значущі в порівнянні з групою інтактні, при (р