Злита конструкція антитіло проти cd38 з ослабленим інтерфероном альфа-2b

Реферат: Винахід належить до злитої конструкції антитіло проти CD38 - ослаблений інтерферон альфа2b, композиції, що містить конструкцію та їх застосування. UA 113129 C2 (12) UA 113129 C2 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [001] Ця заявка включає список послідовностей, поданий в електронному вигляді як текстовий файл, названий Anti-CD38_Antibodies_ST25, створений 29 квітня 2013 р., з розміром 462000 байт. Зміст списку послідовностей наведений в даному документі як посилання. ГАЛУЗЬ ОПИСУ [002] Цей опис стосується, головним чином, галузі інженерії антитіл. Більш конкретно, цей опис стосується антитіл, що специфічно зв'язуються з CD38, так само як конструкцій, що містять такі антитіла й ослаблені ліганди інтерферон-альфа, і способів лікування з використанням цих конструкцій. У цих конструкціях антитіла направляють ліганди до клітин, які експресують як CD38, так і рецептори для лігандів, і ослаблений інтерферон-альфа зменшує передачу сигналів інтерферону в клітинах, які не експресують CD38. ПЕРЕДУМОВИ ОПИСУ [003] Різні публікації, включаючи патенти, опубліковані заявки, технічні статті, наукові статті, і номери доступу генів або білків процитовані протягом опису. Зміст кожного з цих матеріалів наведений в даному документі як посилання, повністю і для всіх цілей. [004] CD38 являє собою трансмембранний глікопротеїн типу II 46 кДа. Він має короткий Nкінцевий цитоплазматичний хвіст із 20 амінокислот, одиночну трансмембранну спіраль і довгий позаклітинний домен із 256 амінокислот. Він експресується на множини імуноцитів, включаючи позитивні по CD4 і CD8 T-клітини, В-клітини, NK-клітини, моноцити, плазматичні клітини, і на значній частині нормальних клітин-попередників кісткового мозку. У деяких випадках експресія CD38 на лімфоцитах може бути залежною від стану диференціювання й активації клітини, наприклад, спочиваючі T- і В-клітини можуть бути негативними, у той час як незрілі й активовані лімфоцити можуть бути в основному позитивними по експресії CD38. Експресію мРНК CD38 детектували в органів, які не належать до гематопоетичних, таких як підшлункова залоза, мозок, селезінка і печінка (Koguma, T. (1994) Biochim. Biophys. Acta 1223:160). [005] CD38 являє собою багатофункціональний ектофермент, залучений у трансмембранну передачу сигналу й адгезію клітин. Також відомий як гідролаза циклічної АДФ-рибози, оскільки + + може трансформувати НАД і НАДФ у цАДФР, АДФР і НААДФ, залежно від позаклітинного pН. 2+ Ці продукти індукують мобілізацію Ca усередині клітини, що може приводити до фосфорилування тирозину й активації клітини. CD38 також є рецептором, що може взаємодіяти з лігандом, CD31. Активація рецептора за допомогою CD31 приводить до внутрішньоклітинних 2+ подій, включаючи мобілізацію Ca , активацію клітин, проліферацію, диференціювання і міграцію. [006] CD38 експресується на високих рівнях на клітинах множинної мієломи, у більшості випадків, T- і B-лінійного гострого лімфобластного лейкозу, деяких гострих мієлоцитарних лейкозів, лімфом клітин центра фолікула і T-лімфобластних лімфом. CD38 експресується також на клітинах B-лінійного хронічного лімфобластного лейкозу (B-CLL). У деяких випадках, пацієнти з B-CLL, представленим CD38+ клоном, характеризуються несприятливим клінічним перебігом з більш пізніми стадіями захворювання, поганою здатністю відповідати на хіміотерапію і більш коротким часом виживаності. Застосування антитіл проти CD38 запропоновано для лікування експресуючих CD38 злоякісних пухлин і гематологічних злоякісних пухлин. Таким чином, може забезпечувати переваги надання альтернативних антитіл проти CD38, що мають бажані виробничі властивості, властивості стабільності й імуногенні властивості. [007] Описано, що численні пептидні і поліпептидні ліганди функціонують за допомогою взаємодії з рецептором на поверхні клітин, і таким чином, стимуляції, інгібування або іншим способом модуляції біологічної відповіді, що звичайно залучає шляхи передачі сигналів усередині клітини, що несе зазначений рецептор. Приклади таких лігандів включають у себе пептидні і поліпептидні гормони, цитокіни, хемокіни, фактори росту і індукуючі апоптоз фактори. [008] Завдяки біологічній активності таких лігандів, багато мають потенційне застосування як лікарські засоби. Декілька пептидних або поліпептидних лігандів схвалені регулювальними органами як терапевтичні продукти, включаючи, наприклад, гормон росту людини, інсулін, інтерферон (IFN)-альфа2b, IFN-альфа2a, IFNβ, еритропоетин, G-CSF і GM-CSF. [009] У той час як для цих і інших лігандів показаний потенціал для терапевтичних застосувань, вони також можуть виявляти токсичність при введенні пацієнтам-людям. Однією з причин токсичності є те, що більшість з цих лігандів запускають рецептори на множині клітин, включаючи клітини, відмінні від клітин, що опосередковують бажаний терапевтичний ефект. Наслідком такої "нецільової" активності лігандів є те, що множина лігандів є в даний час непридатними для використання як лікарських засобів, оскільки ліганди неможливо вводити в досить високих дозах для забезпечення максимальних або оптимальних терапевтичних ефектів на клітини-мішені, що опосередковують терапевтичний ефект. 1 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [010] Наприклад, відомо із середини 1980-х, що інтерферони, зокрема IFN-альфа, є здатними збільшувати апоптоз і зменшувати проліферацію конкретних клітин злоякісних пухлин. IFN-альфа схвалений FDA для лікування декількох злоякісних пухлин, включаючи меланому, нирковоклітинний рак, В-клітинну лімфому, множинну мієлому, хронічний мієлогенний лейкоз (CML) і волосатоклітинний лейкоз. Прямий ефект IFN-альфа на клітини пухлин опосередкований IFN-альфа, що зв'язується безпосередньо з рецептором IFN типу I на цих клітинах і стимулює апоптоз, термінальне диференціювання або зменшену проліферацію. Додатковим непрямим ефектом IFN-альфа на незлоякісні клітини є стимуляція імунної системи, що може робити додатковий протираковий ефект, змушуючи імунну систему відторгнути пухлину. [01l] Ці види біологічної активності опосередковані рецепторами інтерферону типу I на поверхні клітин злоякісних пухлин, які, при стимуляції, ініціюють різні шляхи передачі сигналу, що приводять до зменшеної проліферації і/або індукції термінального диференціювання або апоптозу. Рецептор інтерферону типу I, однак, є присутнім також на більшості незлоякісних клітин. Активація цього рецептора на незлоякісних клітинах за допомогою IFN-альфа викликає експресію численних прозапальних цитокінів і хемокінів, приводячи до токсичності і несприятливих ефектів. Така токсичність може викликати важкі, подібні до грипу симптоми, що не допускає дозування IFN-альфа суб'єкту на рівнях, які виявляють максимальну антипроліферативну і проапоптотичну активність для клітин злоякісних пухлин. [012] Коли IFN-альфа2b використовують для лікування множинної мієломи, його корисність полягає, щонайменше частково, у його зв'язуванні з рецепторами інтерферону типу I на клітинах мієломи, що у свою чергу запускає апоптоз і/або зменшує проліферацію й у такий спосіб обмежує прогресування захворювання. На жаль, однак, цей IFN також зв'язується зі здоровими клітинами в організмі, запускаючи множину інших клітинних відповідей, деякі з яких є небезпечними. [013] У публікації Ozzello (Breast Cancer Research and Treatment 25:265-76,1993) описана хімічна кон'югація IFN-альфа людини з антитілом, що націлює на пухлини, таким чином, локалізація прямої інгібуючої активності IFN-альфа в пухлині як спосіб зменшення швидкості росту пухлини, і показано, що такі кон'югати мають протипухлинну активність в моделі ксенотрансплантата злоякісної пухлини людини. Механізм протиракової активності, що спостерігається, приписують безпосередньому ефекту IFN-альфа на клітини злоякісних пухлин, оскільки IFN-альфа людини, використовуваний в експериментах, істотно не взаємодіяв із рецептором IFN типу I миші, що могло привести до непрямого протиракового ефекту. Через цю відсутність зв'язування IFN-альфа людини з клітинами миші, токсичність кон'югата антитіло IFN-альфа порівняно з вільним INF-альфа не оцінювали. [014] Антитіла і IFN-альфа можна також з'єднувати разом у формі злитого білка. Наприклад, у WO 01/97844 описане безпосереднє злиття IFN-альфа людини з C-кінцем важкого ланцюга IgG, специфічного для антигену пухлини CD20. [015] Як правило, IFN можна націлювати на клітини злоякісних пухлин. У той час як цей спосіб може приводити до збільшення активності IFN проти клітин злоякісних пухлин, він повністю не вирішує проблеми небажаної активності IFN відносно здорових клітин. Злиття IFNальфа з C-кінцем важкого ланцюга IgG може продовжувати час напівжиття IFN-альфа, приводячи до небажаних несприятливих подій. Відповідно, існує необхідність зменшення нецільової активності лікарських засобів на основі лігандів, зі збереженням у той же час "цільового" терапевтичного ефекту таких лігандів. КОРОТКИЙ ВИКЛАД ОПИСУ [016] Опис стосується нових антитіл проти CD38 і конструкцій, що містять антитіло проти CD38 і ослаблений IFN-альфа. Антитіла, що містять одну або множину мутацій у варіабельних областях їх важкого і/або легкого ланцюга, зберігають здатність специфічно зв'язувати CD38, включаючи CD38, експресований на поверхні клітин. Антитіла можна зливати, наприклад, з ослабленою формою інтерферону альфа для формування злитої конструкції антитіло проти CD38 - ослаблений інтерферон. [017] У деяких аспектах виділене антитіло, що специфічно зв'язується з CD38, містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 559, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 664. У деяких аспектах виділене антитіло, що специфічно зв'язується з CD38, містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 665, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 666. У деяких аспектах виділене антитіло, що специфічно зв'язується з CD38, містить варіабельну область важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 2 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 739, і варіабельну область легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 664. Амінокислотна послідовність варіабельної області важкого ланцюга з SEQ ID NO: 559 виключає амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 13. Амінокислотна послідовність варіабельної області легкого ланцюга з SEQ ID NO: 664 виключає амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 14. У деяких аспектах виділене антитіло, що специфічно зв'язується з CD38, містить CDR1 важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 514 або SEQ ID NO: 697, CDR2 важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 516, SEQ ID NO: 544, SEQ ID NO: 698 або SEQ ID NO: 737, і CDR3 важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 518, SEQ ID NO: 534, SEQ ID NO: 535, SEQ ID NO: 536, SEQ ID NO: 699 або SEQ ID NO: 738, і може додатково містити CDR1 легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 319, SEQ ID NO: 583, SEQ ID NO: 590 або SEQ ID NO: 696, CDR2 легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 307, SEQ ID NO: 311, SEQ ID NO: 585, SEQ ID NO: 591 або SEQ ID NO: 605, CDR3 легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 321, SEQ ID NO: 324, SEQ ID NO: 587 або SEQ ID NO: 594. [018] У переважних аспектах, варіабельна область важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 665, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 180, SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 152, SEQ ID NO: 720, SEQ ID NO: 721, SEQ ID NO: 722, SEQ ID NO: 723, SEQ ID NO: 739, SEQ ID NO: 740, SEQ ID NO: 741, SEQ ID NO: 742, SEQ ID NO: 728, SEQ ID NO: 730, SEQ ID NO: 731. У переважних аспектах, варіабельна область легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 660, SEQ ID NO: 661, SEQ ID NO: 662, SEQ ID NO: 663. SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 198 або SEQ ID NO: 700, SEQ ID NO: 701, SEQ ID NO: 704, SEQ ID NO: 705, SEQ ID NO: 706, SEQ ID NO: 707, SEQ ID NO: 708, SEQ ID NO: 709, SEQ ID NO: 710, SEQ ID NO: 711. [019] Антитіло, переважно, є здатним зв'язуватися з позитивними по CD38 клітинами. Антитіло може зв'язуватися з позитивними по CD38 клітинами зі значенням EC50 менше приблизно 100 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивними по CD38 клітинами зі значенням EC50 менше приблизно 75 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивними по CD38 клітинами зі значенням EC50 менше приблизно 50 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивними по CD38 клітинами зі значенням EC50 менше приблизно 30 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивними по CD38 клітинами зі значенням EC50 менше приблизно 25 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивними по CD38 клітинами зі значенням EC50 менше приблизно 20 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивними по CD38 клітинами зі значенням EC50 менше приблизно 15 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивними по CD38 клітинами зі значенням EC50 менше приблизно 13 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивними по CD38 клітинами зі значенням EC50 менше приблизно 10 нМ. [020] Антитіло може являти собою моноклональне антитіло, і переважно, являє собою повністю людське антитіло. Антитіло може містити Fab. Антитіло може містити константну область IgG1 людини або константну область IgG4 людини. Константна область IgG1 або IgG4 може містити тирозин у положенні 252, треонін у положенні 254 і глутамінову кислоту в положенні 256 відповідно до системи нумерації EU. Константна область IgG4 може містити пролін у положенні 228 відповідно до системи нумерації EU, і пролін у положенні 228 може бути присутнім на додаток до тирозину в положенні 252, треоніну в положенні 254 і глутамінової кислоти в положенні 256. [021] У деяких аспектах антитіло зливають з ослабленим інтерфероном альфа-2b. Інтерферон альфа-2b може містити заміну аланіну в положенні 145 на гліцин або аспарагінову кислоту, включаючи інтерферон альфа-2b, що має амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 649 або SEQ ID NO: 651. Ослаблений інтерферон альфа-2b можна зливати прямо з C-кінцем константної області IgG1 або IgG4, і антитіло може містити амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 652, SEQ ID NO: 653, SEQ ID NO: 654, SEQ ID NO: 655, SEQ ID NO: 656, SEQ ID NO: 657, SEQ ID NO: 658 або SEQ ID NO: 694. Антитіло, включаючи антитіло, злите з ослабленим інтерфероном альфа-2b, може міститися в композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій. [022] Представлені виділені полінуклеотиди, які кодують антитіло й антитіло, злите з ослабленим інтерфероном альфа-2b. Полінуклеотид може містити послідовність нуклеїнової кислоти з SEQ ID NO: 667, SEQ ID NO: 670, SEQ ID NO: 671, SEQ ID NO: 672, SEQ ID NO: 673, SEQ ID NO: 674, SEQ ID NO: 668, SEQ ID NO: 669, SEQ ID NO: 675, SEQ ID NO: 676, або SEQ ID 3 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 NO: 677, SEQ ID NO: 678, SEQ ID NO: 679, SEQ ID NO: 680, SEQ ID NO: 681, SEQ ID NO: 682, SEQ ID NO: 683, SEQ ID NO: 684, SEQ ID NO: 685, SEQ ID NO: 686, SEQ ID NO: 687, SEQ ID NO: 688, SEQ ID NO: 689, SEQ ID NO: 690, SEQ ID NO: 691, SEQ ID NO: 692, SEQ ID NO: 693, SEQ ID NO: 695 SEQ ID NO: 702, SEQ ID NO: 703, SEQ ID NO: 712, SEQ ID NO: 713, SEQ ID NO: 714, SEQ ID NO: 715, SEQ ID NO: 716, SEQ ID NO: 717, SEQ ID NO: 718, SEQ ID NO: 719, SEQ ID NO: 724, SEQ ID NO: 725, SEQ ID NO: 726, SEQ ID NO: 727 SEQ ID NO: 732, SEQ ID NO: 733, SEQ ID NO: 734, SEQ ID NO: 735, SEQ ID NO: 743, SEQ ID NO: 744, SEQ ID NO: 745, SEQ ID NO: 746. Полінуклеотиди можуть містити вектор. Вектор можна використовувати, наприклад, для трансформації клітини. Представлена також трансформована клітина, яка містить такі полінуклеотиди. Трансформована клітина може містити в собі клітину ссавців, клітину дріжджів або клітину комах. [023] Представлені також стабільні клітини, які експресують антитіла. Клітини, які експресують антитіла, можуть являти собою клітини ссавців. Переважними клітинами є клітини яєчника китайського хом'яка (CHO). [024] Представлені набори, які містять антитіла, злиті з ослабленим інтерфероном альфа2b. Набори містять злиту конструкцію анти-CD38 - ослаблений інтерферон альфа-2b і інструкції для використання конструкції в способі інгібування проліферації клітин пухлини, які експресують CD38 і рецептор інтерферону альфа-2b на їх поверхні, інструкції для використання конструкції в способі індукції апоптозу в клітинах пухлини, які експресують CD38 і рецептор для інтерферону альфа-2b на їх поверхні, інструкції для використання конструкції в способі лікування пухлин, що містять клітини, які експресують CD38 і рецептор для інтерферон альфа-2b на їх поверхні, у суб'єкта, який потребує цього, і, необов'язково, фармацевтично прийнятний носій. Представлено набори, які містять антитіла проти CD38, і такі набори містять антитіло проти CD38 і інструкції для використанням антитіла в способі детекції позитивних по CD38 клітин пухлини в зразку тканини, виділеному із суб'єкта, де антитіло може, необов'язково, бути злитим з білком ослабленим інтерфероном альфа-2b. [025] Злиті конструкції антитіло проти CD38 - ослаблений інтерферон альфа-2b можна використовувати як терапію при лікуванні пухлин, що містять клітини, які експресують CD38 і рецептор для інтерферону альфа-2b на їх поверхні. Як правило, спосіб лікування включає у себе введення суб'єкту, що має пухлину, злитої конструкції антитіло проти CD38 - ослаблений інтерферон альфа-2b у кількості, ефективній для лікування пухлини. Конструкція може містити будь-яку конструкцію, описану або проілюстровану в даному документі. Суб'єкт переважно являє собою ссавця, більш переважно, нелюдиноподібного примата, і найбільш переважно, людину. Пухлина може містити в собі B-клітинну лімфому, множинну мієлому, неходжкінську лімфому, хронічний мієлогенний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз або гострий мієлогенний лейкоз. [026] Антитіла проти CD38, необов'язково, злиті з білком ослабленого інтерферону альфа2b, можна використовувати в способі детекції CD38 або позитивних по CD38 клітин пухлини в зразку тканини, виділеному із суб'єкта. Як правило, спосіб включає у себе контакт антитіла, що специфічно зв'язується з CD38, зі зразком тканини, виділеним із суб'єкта, і детекцію комплексу антитіла і CD38 або позитивної по CD38 клітини в зразку тканини. Зразок тканини може, як відомо, мати, або може, приблизно, мати позитивні по CD38 клітини пухлин. Тканина може містити кров або кістковий мозок. Позитивна по CD38 клітина пухлини може являти собою позитивну по CD38 клітину B-клітинної лімфоми, клітину множинної мієломи, клітину неходжкінської лімфоми, клітину хронічного мієлогенного лейкозу, клітину хронічного лімфоцитарного лейкозу або клітину гострого мієлогенного лейкозу. Суб'єкт переважно являє собою ссавця, більш переважно, нелюдиноподібного примата, і, найбільш переважно, людину. Спосіб може містити в собі стадію виділення зразка тканини із суб'єкта. Спосіб може додатково містити в собі контакт антитіла зі зразком тканини, що не містить яких-небудь позитивних по CD38 клітин, наприклад, щоб служити як негативний контроль.КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ [027] На фігурі 1 показаний приклад злитої конструкції анти-CD38 - ослаблений інтерферон. [028] На фігурах 2A і 2B показані послідовності варіабельних областей важкого ланцюга X02.1, споріднених конструкцій і найбільш гомологічна послідовність зародкового антитіла. CDR, визначені за системою нумерації Kabat, підкреслені. [029] На фігурах 3А і 3B показані послідовності варіабельних областей легкого ланцюга X02.1, споріднених конструкцій і найбільш гомологічна послідовність зародкового антитіла. CDR, визначені за системою нумерації Kabat, підкреслені. [030] На фігурах 4A-4D показані послідовності варіабельних областей легкого ланцюга A02.1 і споріднених конструкцій. CDR, визначені за системою нумерації Kabat, підкреслені. 4 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [031] На фігурі 5 показана консенсусна послідовність варіабельної області важкого ланцюга A02.1 і споріднених конструкцій. Вміщені в рамку області містять CDR (як зазначено), як визначено за системою нумерації Kabat і удосконаленою системою нумерації Chothia. CDR, визначені за системою нумерації Kabat, показані жирним шрифтом. CDR, визначені за удосконаленою системою нумерації Chothia, підкреслені. [032] На фігурі 6 показана консенсусна послідовність варіабельної області легкого ланцюга A02.1 і споріднених конструкцій. Вміщені в рамку області містять CDR (як зазначено), як визначено за системою нумерації Kabat і удосконаленою системою нумерації Chothia. CDR, визначені за системою нумерації Kabat, показані жирним шрифтом. CDR, визначені за удосконаленою системою нумерації Chothia, підкреслені. [033] На фігурах 7A-7C показані послідовності варіабельних областей важкого ланцюга з варіабельних областей гуманізованого важкого ланцюга. CDR, визначені за системою нумерації Kabat, підкреслені. [034] На фігурах 8A-8C показані послідовності варіабельних областей важкого ланцюга з варіабельних областей гуманізованого легкого ланцюга. CDR, визначені за системою нумерації Kabat, підкреслені. [035] На фігурах 9A і 9B показана варіабельна область важкого ланцюга A10.0 і споріднених конструкцій. CDR, визначені за системою нумерації Kabat, підкреслені. [036] На фігурах 10A і 10B показана варіабельна область легкого ланцюга A10.0 і споріднених конструкцій. CDR, визначені за системою нумерації Kabat, підкреслені. [037] На фігурі 11 показана консенсусна послідовність варіабельної області важкого ланцюга A10.0 і споріднених конструкцій. Вміщені в рамку області містять CDR (як зазначено), як визначено за системою нумерації Kabat і удосконаленою системою нумерації Chothia. CDR, визначені за системою нумерації Kabat, показані жирним шрифтом. CDR, визначені за удосконаленою системою нумерації Chothia, підкреслені. [038] На фігурі 12 показана консенсусна послідовність варіабельної області легкого ланцюга A10.0 і споріднених конструкцій. Вміщені в рамку області містять CDR (як зазначено), як визначено за системою нумерації Kabat і удосконаленою системою нумерації Chothia. CDR, визначені за системою нумерації Kabat, показані жирним шрифтом. CDR, визначені за удосконаленою системою нумерації Chothia, підкреслені. [039] На фігурі 13 показана активність зв'язування варіантів A02.1 з лінією клітин, яка експресує CD38, множинної мієломи ARP-1, як вимірювано проточною цитометрією. Подробиці аналізу описані в прикладах з цього опису. [040] На фігурі 14 показана активність зв'язування варіантів A02.1 з лінією клітин, що експресує CD38, множинної мієломи NCI-H929, як вимірювано проточною цитометрією. Подробиці аналізу описані в прикладах з цього опису. [041] На фігурах 15 і 16 показана антипроліферативна активність варіантів A02.1 для лінії клітин множинної мієломи ARP-1. A-ізотип являє собою антитіло зі специфічністю, що не стосується справи, злите з ослабленим інтерфероном, як контроль. Подробиці аналізу описані в прикладах (аналіз проліферації клітин). [042] На фігурі 17 показана антипроліферативна активність IFN-альфа2b (інтрона A) порівняно з A02.1 і A10.0 і відповідними їм незлитими антитілами X02.1 і X10.0 для лінії клітин множинної мієломи ARP-1. A-ізотип являє собою антитіло зі специфічністю, що не стосується справи, злите з ослабленим інтерфероном, як контроль. Подробиці аналізу описані в прикладах (аналіз проліферації клітин). [043] На фігурі 18 показана відносна кратність зміни продукції анексину V у лінії клітин, яка експресує CD38, множинної мієломи NCI-H929 при обробці A02.1 і A10.0 і відповідними їм незлитими антитілами X02.1 і X10.0 протягом 24 годин порівняно з необробленим контролем. Aізотип являє собою антитіло зі специфічністю, що не стосується справи, злите з ослабленим інтерфероном, як контроль. Подробиці аналізу описані в прикладах (аналіз анексину V). [044] На фігурі 19 показана відносна кратність зміни активації каспази у лінії клітин, яка експресує CD38, множинної мієломи H929 з IFN-альфа2b (інтроном A) проти A02.1 і споріднених конструкцій порівняно з необробленими клітинами. Ізотип145D являє собою антитіло зі специфічністю, що не стосується справи, злита з ослабленим інтерфероном, як контроль. Подробиці аналізу описані в прикладах (аналіз каспази). [045] На фігурі 20 показана нецільова активність IFN-альфа2b (інтрона A) порівняно з A02.6 і A02.6, злитими з IFN-альфа2b дикі типи (A02.6 (wt. IFN)), у негативних по CD38 клітинах. Подробиці аналізу описані в прикладах (HEK-BLUE™). [046] На фігурі 21 показана відносна кратність зміни продукції анексину V у лінії клітин, яка експресує CD38, множинної мієломи H929 між конструкціями злитого білка субтипів IgG1 і IgG4 5 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проти CD38 - ослабленого IFN-альфа. A-ізотип являє собою неспецифічне антитіло IgG4, злите з ослабленим інтерфероном, як контроль. Антитіла A02.12 і A10.0 містять константні області IgG4, злиті з ослабленим IFN-альфа, у той час як A02.112 і A10.59 містять константні області IgG1, злиті з ослабленим IFN-альфа. Подробиці аналізу описані в прикладах (аналіз анексину V/7AAD). [047] На фігурі 22 показана активність зв'язування варіантів A10.0 з лінією клітин, яка експресує CD38, множинної мієломи NCI-H929, як вимірювано проточною цитометрією. Подробиці аналізу описані в прикладах з цього опису. [048] На фігурі 23 показана активація каспази у лінії клітин, яка експресує CD38, множинної мієломи H929 для A10.0 і A10.38 порівняно з необробленими клітинами. A-ізотип являє собою антитіло зі специфічністю, що не стосується справи, злите з ослабленим IFN, як контроль. Подробиці аналізу описані в прикладах (аналіз каспази). [049] На фігурі 24 показана відносна кратність зміни активації каспази у лінії клітин, яка експресує CD38, множинної мієломи H929 за допомогою варіантів A10.0 порівняно з необробленими клітинами. Подробиці аналізу описані в прикладах (аналіз каспази). [050] На фігурі 25 показана відносна кратність зміни продукції анексину V у лінії клітин, яка експресує CD38, множинної мієломи H929 за допомогою варіантів A10.0. Подробиці аналізу описані в прикладах (аналіз анексину V/7AAD). [051] На фігурі 26 показана антипроліферативна активність IFN-альфа2b (інтрона A) порівняно з конструкціями антитіл A02.6, A10.0, A10.38 і вихідного химерного A10A2.0 для лінії клітин лімфоми Беркіта Daudi. A-ізотип являє собою антитіло зі специфічністю, що не стосується справи, злите з ослабленим IFN, як контроль. Подробиці аналізу описані в прикладах (аналіз проліферації клітин). [052] На фігурі 27 показані ефекти конструкцій з ослабленим інтерфероном антитіл гуманізованого A10.0 порівняно з химерним вихідним A10A2.0 на ріст підшкірних пухлин мієломи H929 у мишей SCID. Прямокутник, позначений "фаза лікування", показує тривалість лікування за допомогою сполук. [053] На фігурі 28 показана не націлена на антиген антитіла активність IFN для варіантів A10.0, злитих з тим самим ослабленим білком IFN-альфа2b. Подробиці аналізу описані в прикладах ("Аналізи нецільової активності" - аналіз репортерного гена iLite). [054] На фігурі 29 показана "нецільова" активність IFN-альфа2b (інтрона A) порівняно з варіантами A10.0 і вихідного химерного антитіла A10A2.0, злитого з IFN-альфа2b дикого типу (химерне A10A2.0 (wt.IFN)). Подробиці аналізу описані в прикладах ("Аналізи нецільової активності" - HEK-BLUE™). [055] На фігурі 30 показані консенсусні послідовності варіабельної області важкого ланцюга X910/12-HC-L0-інтерферон-альфа (A145D) IgG4 і споріднені послідовності. Вміщені в рамку області містять CDR (як зазначено), як визначено за системою нумерації Kabat і удосконаленою системою нумерації Chothia. CDR, визначені за системою нумерації Kabat, показані жирним шрифтом. CDR, визначені за удосконаленою системою нумерації Chothia, підкреслені. ДОКЛАДНИЙ ОПИС [056] Різні терміни, що стосуються аспектів опису, використовують протягом опису і формули винаходу. Таким термінам варто давати їхнє звичайне значення в даній галузі, якщо не зазначено інше. Інші конкретно визначені терміни варто трактувати способом, що узгоджується з визначенням, представленим у даному документі. [057] Терміни суб'єкт і пацієнт використовують взаємозамінно, і вони включають у себе будьякого ссавця. Ссавці є переважними, включаючи домашніх і сільськогосподарських ссавців, так само як гризунів, включаючи мишей, кроликів і щурів, і інших гризунів. Нелюдиноподібні примати, такі як яванські макаки, є більш переважними, і люди є найвищою мірою переважними. [058] Молекула, така як антитіло, є "виділеною", якщо вона змінена і/або видалена з її природного оточення людиною. [059] Як застосовують у даному документі, форми однини "a", "an" і "the" включають у себе посилання на множину, якщо явно не зазначено інше. [060] Злита конструкція антитіло проти CD38 - ослаблений інтерферон альфа-2b включає у себе, але без обмеження, будь-яке антитіло, описане або проілюстроване в даному документі, що специфічно зв'язується з CD38, злите з білком ослабленим інтерфероном альфа-2b, включаючи інтерферон альфа-2b з SEQ ID NO: 647, SEQ ID NO: 648, SEQ ID NO: 649, SEQ ID NO: 650 або SEQ ID NO: 651. У деяких аспектах, злиття не мутантного білка інтерферону альфа-2b, такого як SEQ ID NO: 7, з антитілом проти CD38 ослаблює біологічну активність молекули інтерферону. У цьому описі, ослаблений інтерферон, ослаблений інтерферон альфа2b, IFN-альфа2b A145D і IFN-альфа2b A145G використовують взаємозамінно. 6 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [061] Специфічність не обов'язково є абсолютним позначенням, але може являти собою відносний термін, що виражає ступінь вибірковості конструкції злитого білка антитіла з IFNальфа для позитивних по антигену клітин порівняно з негативними по антигену клітинами. Специфічність конструкції злитого білка антитіла з IFN-альфа для позитивної по антигену клітини опосередкована варіабельними областями антитіла, і звичайно визначальними комплементарність областями (CDR) антитіла. Конструкція може мати 100-кратну специфічність для позитивних по антигену клітин порівняно з негативними по антигену клітинами. [062] CD38 містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 1, і CD38 яванського макака містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 2. [063] Крім того, спостерігали, що інтерферон-альфа2b може бути ослабленим відносно його біологічної активності, опосередкованої через зв'язування інтерферону з рецептором інтерферону на поверхні клітин, за допомогою введення конкретних амінокислотних замін у білкову послідовність. Ослаблену молекулу інтерферону можна зливати з антитілами, що специфічно зв'язують CD38, так що антитіло може служити як носій для доставки ослабленого інтерферону до позитивних по CD38 клітин зі зменшенням у результаті нецільової активності інтерферону, викликаної ослабленою молекулою інтерферону. Крім того, спостерігали, що злиття ослабленого інтерферону з антитілами проти CD38 значно не впливає на здатність антитіла специфічно зв'язувати CD38 на клітинах, які експресують CD38, включаючи клітини в організмі тварин. Крім того, спостерігали, що варіанти антитіл проти CD38 можна конструювати і експресувати так, що антитіла мають зменшену імуногенність і поліпшену стабільність і час напівжиття без значної втрати специфічності або афінності антитіла проти антигену CD38. Ці варіанти антитіл можна зливати з ослабленим інтерфероном. [064] Відповідно, представлені антитіла, що специфічно зв'язують CD38. Крім того, спостерігали, що такі антитіла проти CD38 можна застосовувати як носії для доставки ослаблених лігандів, таких як інтерферон-альфа. Без наміру бути обмеженими якою-небудь конкретною теорією або механізмом дії, вважають, що антитіла направляють інтерферональфа, до якого вони приєднані, до позитивних по CD38 клітин, де інтерферон може взаємодіяти з його рецептором. Вважають, що антитіло, як носій для доставки, компенсує зменшену здатність молекули інтерферону зв'язуватися з його рецептором. У цьому змісті, ослаблений інтерферон має зменшену здатність взаємодіяти з його рецептором на здорових клітинах, і зокрема, на клітинах, що не експресують CD38. Вважають, що за допомогою наведення ослабленого інтерферону в близьке сусідство з його рецептором на позитивних по CD38 клітинах, антитіла можуть поліпшувати здатність ослабленого інтерферону зв'язуватися з його відповідним рецептором і індукувати терапевтичний ефект, у той же час виявляючи зменшену здатність індукувати небажані ефекти на здорові клітини, що не експресують CD38. [065] Антитіла можуть бути поліклональними, однак, у деяких аспектах, не є поліклональними. Антитіла переважно є моноклональними. Антитіла переважно являють собою повнорозмірні антитіла. Повнорозмірні антитіла, як правило, містять варіабельну область важкого ланцюга і варіабельну область легкого ланцюга. Антитіла можуть містити похідні або фрагменти, або частини антитіл, що зберігають специфічність зв'язування антигену, а також, переважно, зберігають велику частину або всю афінність вихідної молекули антитіла (наприклад, для CD38). Наприклад, похідні можуть містити щонайменше одну варіабельну область (варіабельну область або важкого ланцюга, або легкого ланцюга). Інші приклади придатних похідних і фрагментів антитіл включають у себе, без обмеження, антитіла з поліепітопною специфічністю, біспецифічні антитіла, мультиспецифічні антитіла, діатіла, одноланцюжкові молекули, так само як молекули FAb, F(Ab')2, Fd, Fabc і Fv, одноланцюжкові (Sc) антитіла, одноланцюжкові Fv антитіла (scFv), індивідуальні легкі ланцюги антитіл, індивідуальні важкі ланцюги антитіл, продукти злиття між ланцюгами антитіл і іншими молекулами, мономери або димери важкого ланцюга, мономери або димери легкого ланцюга, димери, що складаються з одного важкого й одного легкого ланцюга, і інші мультимери. Одноланцюжкові Fv антитіла можуть бути мультивалентними. Усі ізотипи антитіл можна використовувати для одержання похідних, фрагментів і частин антитіл. Похідні, фрагменти і/або частини антитіл можна одержувати рекомбінантним способом і експресувати за допомогою будь-якого типу клітин, прокаріотичних або еукаріотичних. [066] У деяких варіантах здійснення виділене антитіло може стосуватися моноклонального антитіла, з яким IFN-альфа або ослаблений IFN-альфа, злитий по C-кінці константної області важкого ланцюга IgG. Коли моноклональне антитіло має специфічність зв'язування з CD38, і IFN-альфа являє собою ослаблений IFN-альфа 2b, виділене антитіло позначають також у даному документі як злитий білок анти-CD38 - ослаблений IFN-альфа, або злиту конструкцію анти-CD38 - ослаблений IFN-альфа. 7 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [067] У повнорозмірному антитілі кожен важкий ланцюг складається з варіабельної області важкого ланцюга (скороченої в даному документі як HCVR або VH) і константної області важкого ланцюга. Константна область важкого ланцюга складається з трьох доменів, CH1, CH2 і CH3. Кожен легкий ланцюг складається з варіабельної області легкого ланцюга (скороченої в даному документі як LCVR або VL) і константної області легкого ланцюга. Константна область легкого ланцюга складається з одного домену, CL. Області VH і VL можна далі підрозділяти на області гіперваріабельності, позначені визначальними компліментарність областями (CDR), що перемежовуються областями, що є більш консервативними, позначеними каркасними областями (FWR або FR). Кожна VH і VL складається з трьох CDR і чотирьох FWR, аранжованих від аміно-кінця до карбокси-кінця в наступному порядку: FWR1, CDR1, FWR2, CDR2, FWR3, CDR3, FWR4. Як правило, властивості зв'язування антигену антитілом менш ймовірно можна порушити змінами в послідовностях FWR, ніж змінами в послідовностях CDR. Молекули імуноглобулінів можуть належати до будь-якого типу (наприклад, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA і IgY), класу (наприклад, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 і IgA2) або підкласу. [068] Антитіла можуть походити з будь-якого виду. Наприклад, антитіла можуть являти собою антитіла миші, щура, кози, коня, свині, бика, верблюда, курки, кролика, осла, лами, одногорбого верблюда, акули або людини, так само як антитіла з будь-якого іншого виду тварин. Для використання в лікуванні людини, отримані не від людини антитіла можна піддавати структурним змінам, щоб вони були менш антигенними при введенні пацієнту-людині, включаючи химеризацію або гуманізацію або супергуманізацію. [069] У деяких аспектах, антитіла являють собою гуманізовані антитіла. Гуманізовані антитіла являють собою антитіла, у яких амінокислоти, безпосередньо залучені в зв'язування антигену, наприклад, визначальні компліментарність області (CDR) і в деяких випадках, каркасні області (FWR) або їх частини, з важких і/або легких ланцюгів не мають людського походження, у той час як інші амінокислоти в антитілі є людськими або іншим способом мають людське походження, наприклад, каркасна область антитіла людини. Гуманізовані антитіла включають у себе також антитіла, у яких один або кілька залишків людського білка модифіковані за допомогою однієї або декількох амінокислотних замін, і/або один або кілька залишків FWR людського білка замінені на відповідні залишки, що не мають людського походження. Гуманізовані антитіла можуть також містити залишки, не виявлені ні в людському антитілі, ні в антитілі, що не стосується людини. Гуманізоване антитіло може являти собою супергуманізоване антитіло, наприклад, як описано в Патенті США No. 7732578. Антитіла можуть являти собою гуманізовані химерні антитіла. [070] У високо переважних аспектах, антитіла є повністю людськими. Повністю людські антитіла являють собою антитіла, у яких повна молекула є людською або іншим способом має людське походження, або включає амінокислотну послідовність, ідентичну людській формі антитіла. Повністю людські антитіла включають у себе антитіла, отримані з бібліотеки генів V людини, наприклад, де гени людини, що кодують варіабельні області антитіл, експресовані рекомбінантним способом. Повністю людські антитіла можна експресувати в інших організмах (наприклад, технології на мишах і xenomouse) або в клітинах з інших організмів, трансформованих генами, що кодують людські антитіла. Повністю людські антитіла можуть, проте, включати амінокислотні залишки, не кодовані людськими послідовностями, наприклад, мутації, введені випадковим або сайт-специфічним мутагенезом. [071] Антитіла можуть являти собою повнорозмірні антитіла будь-якого класу, наприклад, IgG1, IgG2 або IgG4. Константні домени таких антитіл переважно є людськими. Варіабельні області таких антитіл можуть не мати людське походження, або переважно, мають людське походження або є гуманізованими. Фрагменти антитіл також можна використовувати замість повнорозмірних антитіл. [072] Антитіла можуть являти собою мініантитіла. Мініантитіла включають у себе невеликі варіанти повнорозмірних антитіл, що кодують в одному ланцюзі необхідні елементи повнорозмірного антитіла. Наприклад, мініантитіло може складатися з доменів VH і VL нативного антитіла, злитих із шарнірною областю і доменом CH3 молекули імуноглобуліну. [073] У деяких аспектах, антитіло може містити каркасні області білка, які не походять з імуноглобулінів. Наприклад, можна навести посилання на (Ku & Schutz, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 6552-6556, 1995), у якій описаний білок цитохром b562 з чотириспіральним пучком, що має дві петлі, рандомізовані для створення CDR, які відбирали по зв'язуванню антигену. [074] Можуть існувати природні варіанти послідовностей серед важких і легких ланцюгів і генів, що кодують їх, і таким чином, фахівці в даній галузі можуть очікувати виявлення деякого рівня мінливості в амінокислотних послідовностях або у генах, що кодують їх, для антитіл, описаних і проілюстрованих у даному документі. Ці варіанти переважно зберігають унікальні 8 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 властивості зв'язування (наприклад, специфічність і афінність) вихідного антитіла. Такі очікування обумовлені частково виродженністю генетичного коду, так само як відомим еволюційним успіхом консервативних замін амінокислотної послідовності, що істотно не змінюють природу кодованого білка. Відповідно, такі варіанти і гомологи вважають по суті однаковими один з одним і включають в об'єм опису. Антитіла, таким чином, включають у себе варіанти, які мають одиночні або множинні заміщення, делеції, додавання або заміни амінокислот, що зберігають біологічні властивості (наприклад, специфічність зв'язування й афінність зв'язування) вихідних антитіл. Варіанти переважно є консервативними, але можуть бути неконсервативними. [075] Положення амінокислот, приписані до CDR і FWR, можна визначати відповідно до Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 і 1991 (позначеної також у даному документі як система нумерації Kabat). Крім того, положення амінокислот, приписані до CDR і FWR, можна визначати відповідно до удосконаленої схеми нумерації Chothia (http://www.bioinfo.org.uk/mdex.html). Константну область важкого ланцюга антитіла можна визначати за системою нумерації EU (Edelman, GM et al. (1969)., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85). [076] Відповідно до системи нумерації Kabat, FWR і CDR VH можна мати у своєму розпорядженні наступним чином: залишки 1-30 (FWR1), 31-35 (CDR1), 36-49 (FWR2), 50-65 (CDR2), 66-94 (FWR3), 95-102 (CDR3) і 103-113 (FWR4), і FWR і CDR розташовані в такий спосіб: залишки 1-23 (FWR1), 24-34 (CDR1), 35-49 (FWR2), 50-56 (CDR2), 57-88 (FWR3), 89-97 (CDR3) і 98-107 (FWR4). У деяких випадках, довжина варіабельних областей може бути збільшена, і відповідно до системи нумерації Kabat деякі амінокислоти можна позначати номером з наступною буквою. Цей опис не є обмеженим FWR і CDR, як визначено за системою нумерації Kabat, але включає у себе всі системи нумерації, включаючи канонічну систему нумерації або Chothia et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-17; Chothiaet al. (1989) Nature 342:877-83; і/або Al-Lazikani et al. (1997) J. Mol. Biol. 273:927-48; систему нумерації Honnegher et al. (2001) J. Mol. Biol., 309:657-70; або систему IMGT, обговорювану в Giudicelli et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:206-11. У деяких аспектах CDR визначають відповідно до системи нумерації Kabat. [077] У деяких конкретних аспектах, для будь-яких субдоменів важкого ланцюга CDR2, описаних у даному документі, відповідно до системи нумерації Kabat, п'ять C-кінцевих амінокислот можуть не брати участь безпосередньо в зв'язуванні антигену, і відповідно, зрозуміло, що будь-яку одну або декілька з цих п'яти C-кінцевих амінокислот можна замінювати на іншу природну амінокислоту без істотного несприятливого впливу на зв'язування антигену. У деяких аспектах, для будь-яких субдоменів легкого ланцюга CDR1, описаних у даному документі, відповідно до системи нумерації Kabat, чотири N-кінцеві амінокислоти можуть не брати участь безпосередньо в зв'язуванні антигену, і відповідно, зрозуміло, що будь-яку одну або декілька з цих чотирьох амінокислот можна замінювати на іншу природну амінокислоту без істотного несприятливого впливу на зв'язування антигену. Наприклад, як описано в Padlan et al. (1995) FAS ЕВ J. 9:133-139, п'ять С-кінцевих амінокислот CDR2 важкого ланцюга і/або чотири Nкінцеві амінокислоти CDR1 легкого ланцюга можуть не брати участь у зв'язуванні антигену. У деяких аспектах, як CDR2 важкого ланцюга, так і CDR1 легкого ланцюга не беруть участь безпосередньо в зв'язуванні антигену. [078] У деяких аспектах, хімічні аналоги амінокислот можна використовувати в антитілах, описаних і/або проілюстрованих у даному документі. Використання хімічних аналогів амінокислот є корисним, наприклад, для стабілізації молекул, як це необхідно для введення суб'єкту. Аналоги амінокислот, передбачені в даному документі, включають у себе, але без обмеження, модифікації бічних ланцюгів, включення неприродних амінокислот і/або їхніх похідних у ході синтезу пептиду, поліпептиду або білка і використання перехресно зшиваючих засобів, і інші способи, що накладають конформаційні обмеження на білкові молекули або їхні аналоги. [079] Антитіла можуть містити посттрансляційні модифікації або групи, що можуть впливати на активність або стабільність антитіла. Ці модифікації або групи включають у себе, але без обмеження, метильовані, ацетильовані, глікозиловані, сульфатовані, фосфориловані, карбоксиловані й амідовані групи й інші групи, добре відомі в даній галузі. Групи включають у себе будь-яку хімічну групу або комбінації груп, що виявляються звичайно на молекулах імуноглобулінів у природі або іншим способом додаються до антитіл за допомогою рекомбінантних систем експресії, включаючи прокаріотичні іеукаріотичні системи експресії. [080] Приклади модифікацій бічних ланцюгів, передбачених за описом, включають у себе модифікації аміногруп, наприклад, за допомогою відновлювального алкілування за допомогою реакції з альдегідом з наступним відновленням за допомогою NaBH4; амідинування за 9 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 допомогою метилацетімідату; ацилювання за допомогою оцтового ангідриду; карбамоїлування аміногруп за допомогою ціанату; тринітробензилування аміногруп за допомогою 2,4,6тринітробензолсульфонової кислоти (TNBS); ацилювання аміногруп за допомогою бурштинового ангідриду і тетрагідрофталевого ангідриду; і піридоксилування лізину з допомогою піридоксаль-5-фосфату з наступним відновленням за допомогою NaBH4. [081] Гуанідинову групу залишків аргініну можна модифікувати за допомогою утворення продуктів гетероциклічної конденсації з такими реагентами, як 2,3-бутандіон, фенілгліоксаль і гліоксаль. [082] Карбоксильну групу можна модифікувати за допомогою карбодіімідної активації за допомогою утворення O-ацилізосечовини з наступною дериватизацією, наприклад, до відповідного аміду. [083] Сульфгідрильні групи можна модифікувати такими способами, як карбоксиметилування за допомогою йодоцтової кислоти або йодацетаміду; окислювання надмурашиною кислотою до цистеїнової кислоти; утворення змішаних дисульфідів з іншими тіоловими сполуками; реакція з малеїнімідом, малеїновим ангідридом або іншим заміщеним малеїнімідом; утворення похідних ртуті з використанням 4-хлормеркурибензоату, 4хлормеркурифенілсульфонової кислоти, хлориду фенілртуті, 2-хлормеркурі-4-нітрофенолу й інших сполук ртуті; карбамоїлування ціанатом при лужному pН. [084] Залишки триптофану можна модифікувати, наприклад, окислюванням Nбромсукцинімідом або алкілуванням індольного кільця 2-гідрокси-5-нітробензилбромідом або сульфенілгалогенідами. Залишки тирозину, з іншого боку, можна змінювати за допомогою нітрування за допомогою тетранітрометану для утворення похідного 3-нітротирозину. [085] Модифікацію імідазольного кільця залишку гістидину можна здійснювати за допомогою алкілування за допомогою похідних йодоцтової кислоти або N-карбетоксилування за допомогою діетилпірокарбонату. [086] Перехресно зшиваючі засоби можна використовувати, наприклад, для стабілізації 3Dконформацій антитіл і конструкцій, з використанням гомо-біфункціональних зшиваючих засобів, таких як біфункціональні складні імідоефіри, що мають спейсерні групи (CH2)n з n=1 до n=6, глутаральдегід, складні ефіри N-гідроксисукциніміду і гетеро-біфункціональні реагенти, що звичайно містять групу, реакційноздатну відносно аміногрупи, таку як N-гідроксисукцинімід, і групу, специфічно реакційноздатну відносно іншої групи, таку як малеімідогрупу або дитіогрупу (для SH), або карбодіімід (для COOH). [087] Антитіла можуть бути піддані дозріванню афінності, або можуть містити амінокислотні заміни, що зменшують імуногенність, наприклад, за допомогою видалення мотиви зв'язування MHC класу II. Терапевтичну корисність антитіл, описаних у даному документі, можна додатково поліпшувати за допомогою модуляції їхніх функціональних характеристик, таких як антитілозалежна опосередковувана клітинами цитотоксичність (ADCC), комплементзалежна цитотоксичність (CDC), час напівжиття в сироватці, біорозподіл і зв'язування з Fc рецепторами або комбінація будь-яких з них. Цієї модуляції можна досягати за допомогою білкової інженерії, глікоінженерії або хімічних способів. Залежно від необхідного терапевтичного застосування, може надавати переваги або збільшення, або зменшення будь-якого з цих видів активності. У ® прикладі глікоінженерії використовують спосіб Potelligent , як описано в Shinkawa T. et al. (2003) J. Biol. Chem. 278: 3466-73. [088] Антитіла можуть включати в себе модифікації, що модулюють їх час напівжиття в сироватці і біорозподіл, включаючи модифікації, що модулюють взаємодію антитіла з неонатальним рецептором Fc (FcRn), рецептором із ключовою роллю в захисті IgG від катаболізму і підтримкою високої концентрації антитіл у сироватці. Модифікації, які модулюють час напівжиття в сироватці, можуть відбуватися в області Fc IgG1 або IgG4, включаючи потрійну заміну M252Y/S254T/T256E (нумерація відповідно до системи нумерації EU (Edelman, G.M. et al. (1969) Proc. Natl. Acad. USA 63, 78-85)), (наприклад, SEQ ID NO: 656, SEQ ID NO: 657, SEQ ID NO: 658, SEQ ID NO: 694), як описано в Патенті США No. 7083784. Інші заміни можуть відбуватися в положеннях 250 і 428, див., наприклад, Патент США No 7217797, так само як у положеннях 307, 380 і 434, див., наприклад, WO 00/42072. Приклади амінокислотних замін у константних доменах, що модулюють зв'язування з рецепторами Fc і наступні функції, опосередковані цими рецепторами, включаючи зв'язування з FcRn і час напівжиття в сироватці, описані в Публікаціях США No. 2009/0142340, 2009/0068175 і 2009/0092599. Голі антитіла можуть мати C-кінцевий лізин важкого ланцюга, виключений або видалений для зменшення гетерогенності. Заміна S228P (нумерація EU) у IgG4 людини може стабілізувати обмін Fabплечей антитіл in vivo (Labrin et al. (2009) Nature Biotechnology 27:8; 767-773). 10 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [089] Відомо, що глікани, зв'язані з молекулами антитіл, впливають на взаємодію антитіла з рецепторами Fc і рецепторами глікану й у такий спосіб впливають на активність антитіла, включаючи час напівжиття в сироватці. Таким чином, конкретні глікоформи, що модулюють бажані види активності антитіла, можуть забезпечувати терапевтичну перевагу. Способи одержання сконструйованих глікоформ включають у себе, але без обмеження, способи, описані в Патентах США No. 6602684, 7326681 і 7388081, і Публікації PCT No. WO 08/006554. Альтернативно, послідовності антитіл можна модифікувати для видалення ділянок приєднання відповідних глікоформ. [090] Антитіла можна мітити або кон'югувати з будь-якими хімічними групами або групами біомолекул. Мічені антитіла можуть знаходити застосування в терапевтичних, діагностичних застосуваннях або застосуваннях для фундаментальних досліджень. Такі мітки/кон'югати можуть піддаватися детекції, наприклад, флуорохроми, радіоактивні мітки, ферменти, флуоресцентні білки і біотин. Мітки/кон'югати можуть являти собою хіміотерапевтичні засоби, токсини, ізотопи й інші засоби, використовувані для лікування станів, наприклад, для знищення клітин злоякісних пухлин. Хіміотерапевтичні засоби можуть являти собою будь-які засоби, придатні для цілей, у яких використовують антитіло. [091] Антитіла можна дериватизувати за допомогою відомих захисних/блокуючих груп для запобігання протеолітичному розщепленню або поліпшення активності або стабільності. [092] Антитіла переважно мають афінність зв'язування для епітопа на CD38, що включає в -2 себе константу дисоціації (Kd) менше приблизно 1×10 M. У деяких варіантах здійснення Kd -3 становить менше приблизно 1×10 M. В інших варіантах здійснення Kd становить менше -4 -5 приблизно 1×10 M. У деяких варіантах здійснення Kd становить менше приблизно 1×10 M. -6 інших варіантах здійснення Kd становить менше приблизно 1×10 M. В інших варіантах -7 здійснення Kd становить менше приблизно 1×10 M. В інших варіантах здійснення Kd становить -8 -9 менше приблизно 1×10 M. В інших варіантах здійснення Kd становить менше приблизно 1×10 -10 M. В інших варіантах здійснення Kd становить менше приблизно 1×10 M. В інших варіантах -11 здійснення Kd становить менше приблизно 1×10 M. У деяких варіантах здійснення Kd -12 становить менше приблизно 1×10 M. В інших варіантах здійснення Kd становить менше -13 -14 приблизно 1×10 M. В інших варіантах здійснення Kd становить менше приблизно 1×10 M. В -15 інших варіантах здійснення Kd становить менше приблизно 1×10 M. Значення афінності стосуються значень, отриманих стандартними способами, включаючи аналізи поверхневого плазмонного резонансу, такі як Biacore™ або аналізи з використанням системи Octet® Red 96 (Forte Bio) Dip-and-Read. [093] Антитіла можуть містити в собі одноланцюжкову молекулу Fv (scFv), Fab або повнорозмірне IgG. Будь-які такі антитіла можуть містити важкий ланцюг, що має амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 %, щонайменше приблизно 99 % або щонайменше приблизно 100 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 659 або SEQ ID NO: 665, або SEQ ID NO: 736, за умови, що важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 659 або її варіант, виключає амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 13. Варто розуміти, що антитіла, які містять амінокислотні заміни в їхньому важкому ланцюзі, зберігають здатність специфічно зв'язуватися з CD38. Активність специфічного зв'язування CD38, що залишилася, (включаючи афінність) переважно є приблизно такою ж, як активність зв'язування (включаючи афінність) антитіл без яких-небудь амінокислотних замін у важкому ланцюзі, хоча активність зв'язування (включаючи афінність) може бути менше або більше, ніж в антитіла без яких-небудь амінокислотних замін у важкому ланцюзі. Антитіло може містити легкий ланцюг, що має амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 %, щонайменше приблизно 99 % або щонайменше приблизно 100 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 664 або SEQ ID NO: 666, за умови, що легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 664 або її варіант, виключає амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 14. Варто розуміти, що антитіла, які містять амінокислотні заміни в їхньому легкому ланцюзі, зберігають здатність специфічно зв'язуватися з CD38. Активність специфічного зв'язування CD38, що залишилася, (включаючи афінність) переважно є приблизно такою ж, як активність зв'язування (включаючи афінність) антитіл без яких-небудь амінокислотних замін у легкому ланцюзі, хоча активність зв'язування (включаючи афінність) може бути менше або більше, ніж в антитіла без яких-небудь амінокислотних замін у легкому ланцюзі. 11 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [094] У деяких аспектах, FWR1 важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 214, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 389, SEQ ID NO: 396, SEQ ID NO: 400, SEQ ID NO: 404, SEQ ID NO: 408, SEQ ID NO: 412, SEQ ID NO: 416, SEQ ID NO: 420, SEQ ID NO: 424, SEQ ID NO: 428, SEQ ID NO: 432, SEQ ID NO: 466, SEQ ID NO: 470, SEQ ID NO: 472, SEQ ID NO: 474, SEQ ID NO: 476, SEQ ID NO: 478, SEQ ID NO: 480, SEQ ID NO: 482, SEQ ID NO: 486, SEQ ID NO: 488, SEQ ID NO: 513, SEQ ID NO: 537, SEQ ID NO: 542, SEQ ID NO: 547, SEQ ID NO: 552, SEQ ID NO: 557, SEQ ID NO: 562, SEQ ID NO: 567, SEQ ID NO: 572, SEQ ID NO: 577 або SEQ ID NO: 748, і в деяких аспектах, FWR1 важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 214, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 389, SEQ ID NO: 396, SEQ ID NO: 400, SEQ ID NO: 404, SEQ ID NO: 408, SEQ ID NO: 412, SEQ ID NO: 416, SEQ ID NO: 420, SEQ ID NO: 424, SEQ ID NO: 428, SEQ ID NO: 432, SEQ ID NO: 466, SEQ ID NO: 470, SEQ ID NO: 472, SEQ ID NO: 474, SEQ ID NO: 476, SEQ ID NO: 478, SEQ ID NO: 480, SEQ ID NO: 482, SEQ ID NO: 486, SEQ ID NO: 488, SEQ ID NO: 513, SEQ ID NO: 537, SEQ ID NO: 542, SEQ ID NO: 547, SEQ ID NO: 552, SEQ ID NO: 557, SEQ ID NO: 562, SEQ ID NO: 567, SEQ ID NO: 572, SEQ ID NO: 577 або SEQ ID NO: 748. У деяких аспектах, FWR2 важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 391, SEQ ID NO: 397, SEQ ID NO: 401, SEQ ID NO: 405, SEQ ID NO: 409, SEQ ID NO: 413, SEQ ID NO: 417, SEQ ID NO: 421, SEQ ID NO: 425, SEQ ID NO: 429, SEQ ID NO: 433, SEQ ID NO: 515, SEQ ID NO: 520, SEQ ID NO: 521, SEQ ID NO: 522, SEQ ID NO: 523, SEQ ID NO: 524, SEQ ID NO: 525, SEQ ID NO: 538, SEQ ID NO: 543, SEQ ID NO: 548, SEQ ID NO: 553, SEQ ID NO: 558, SEQ ID NO: 563, SEQ ID NO: 568, SEQ ID NO: 573, SEQ ID NO: 578, SEQ ID NO: 749 або SEQ ID NO: 750, і в деяких аспектах, важкий ланцюг FWR2 містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 391, SEQ ID NO: 397, SEQ ID NO: 401, SEQ ID NO: 405, SEQ ID NO: 409, SEQ ID NO: 413, SEQ ID NO: 417, SEQ ID NO: 421, SEQ ID NO: 425, SEQ ID NO: 429, SEQ ID NO: 433, SEQ ID NO: 515, SEQ ID NO: 520, SEQ ID NO: 521, SEQ ID NO: 522, SEQ ID NO: 523, SEQ ID NO: 524, SEQ ID NO: 525, SEQ ID NO: 538, SEQ ID NO: 543, SEQ ID NO: 548, SEQ ID NO: 553, SEQ ID NO: 558, SEQ ID NO: 563, SEQ ID NO: 568, SEQ ID NO: 573, SEQ ID NO: 578, SEQ ID NO: 749 або SEQ ID NO: 750. У деяких аспектах, FWR3 важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 212, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO: 218, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 226, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 230, SEQ ID NO: 393, SEQ ID NO: 399, SEQ ID NO: 403, SEQ ID NO: 407, SEQ ID NO: 411, SEQ ID NO: 415, SEQ ID NO: 419, SEQ ID NO: 423, SEQ ID NO: 427, SEQ ID NO: 431, SEQ ID NO: 435, SEQ ID NO: 468, SEQ ID NO: 517, SEQ ID NO: 530, SEQ ID NO: 531, SEQ ID NO: 532, SEQ ID NO: 533, SEQ ID NO: 540, SEQ ID NO: 545, SEQ ID NO: 550, SEQ ID NO: 555, SEQ ID NO: 560, SEQ ID NO: 565, SEQ ID NO: 570, SEQ ID NO: 575, SEQ ID NO: 580, SEQ ID NO: 751 або SEQ ID NO: 752, і, у деяких аспектах, FWR3 важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 210, SEQ ID NO: 212, SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 216, SEQ ID NO: 218, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 226, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 230, SEQ ID NO: 393, SEQ ID NO: 399, SEQ ID NO: 403, SEQ ID NO: 407, SEQ ID NO: 411, SEQ ID NO: 415, SEQ ID NO: 419, SEQ ID NO: 423, SEQ ID NO: 427, SEQ ID NO: 431, SEQ ID NO: 435, SEQ ID NO: 468, SEQ ID NO: 517, SEQ ID NO: 530, SEQ ID NO: 531, SEQ ID NO: 532, SEQ ID NO: 533, SEQ ID NO: 540, SEQ ID NO: 545, SEQ ID NO: 550, SEQ ID NO: 555, SEQ ID NO: 560, SEQ ID NO: 565, SEQ ID NO: 570, SEQ ID NO: 575, SEQ ID NO: 580,SEQ ID NO: 751 або SEQ ID NO: 752. У деяких аспектах, FWR4 важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 395, SEQ ID NO: 519, SEQ ID NO: 541, SEQ ID NO: 546, SEQ ID NO: 551, SEQ ID NO: 556, SEQ ID NO: 561, SEQ ID NO: 566, SEQ ID NO: 571, SEQ ID NO: 576, SEQ ID NO: 581 або SEQ ID NO: 753, і в деяких аспектах, FWR4 важкого ланцюга містить амінокислотну 12 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 395, SEQ ID NO: 519, SEQ ID NO: 541, SEQ ID NO: 546, SEQ ID NO: 551, SEQ ID NO: 556, SEQ ID NO: 561, SEQ ID NO: 566, SEQ ID NO: 571, SEQ ID NO: 576, SEQ ID NO: 581 або SEQ ID NO: 753. Варто розуміти, що антитіла, які містять амінокислотні заміни в каркасній області (областях) важкого ланцюга (FWR1, FWR2, FWR3 і/або FWR4), зберігають здатність специфічно зв'язуватися з CD38. Активність специфічного зв'язування CD38, що залишилася, (включаючи афінність) переважно є приблизно такою ж, як активність зв'язування (включаючи афінність) антитіл без яких-небудь амінокислотних замін у якій-небудь каркасній області (областях) важкого ланцюга, хоча активність зв'язування (включаючи афінність) може бути менше або більше, ніж в антитіла без яких-небудь амінокислотних замін у якій-небудь каркасній області (областях) важкого ланцюга. [095] У деяких аспектах, CDR1 важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 224, SEQ ID NO: 390, SEQ ID NO: 514, SEQ ID NO: 526, SEQ ID NO: 527, SEQ ID NO: 528, SEQ ID NO: 529, або SEQ ID NO: 697, і, в деяких аспектах, CDR1 важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 224, SEQ ID NO: 390, SEQ ID NO: 514, SEQ ID NO: 526, SEQ ID NO: 527, SEQ ID NO: 528, SEQ ID NO: 529 або SEQ ID NO: 697. У деяких аспектах, CDR2 важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 392, SEQ ID NO: 398, SEQ ID NO: 402, SEQ ID NO: 406, SEQ ID NO: 410, SEQ ID NO: 414, SEQ ID NO: 418, SEQ ID NO: 422, SEQ ID NO: 426, SEQ ID NO: 430, SEQ ID NO: 434, SEQ ID NO: 467, SEQ ID NO: 471, SEQ ID NO: 473, SEQ ID NO: 475, SEQ ID NO: 477, SEQ ID NO: 479, SEQ ID NO: 481, SEQ ID NO: 483, SEQ ID NO: 485, SEQ ID NO: 487, SEQ ID NO: 489, SEQ ID NO: 516, SEQ ID NO: 539, SEQ ID NO: 544, SEQ ID NO: 549, SEQ ID NO: 554, SEQ ID NO: 559, SEQ ID NO: 564, SEQ ID NO: 569, SEQ ID NO: 574, SEQ ID NO: 579, SEQ ID NO: 698 або SEQ ID NO: 737, і, в деяких аспектах, CDR2 важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 392, SEQ ID NO: 398, SEQ ID NO: 402, SEQ ID NO: 406, SEQ ID NO: 410, SEQ ID NO: 414, SEQ ID NO: 418, SEQ ID NO: 422, SEQ ID NO: 426, SEQ ID NO: 430, SEQ ID NO: 434, SEQ ID NO: 467, SEQ ID NO: 471, SEQ ID NO: 473, SEQ ID NO: 475, SEQ ID NO: 477, SEQ ID NO: 479, SEQ ID NO: 481, SEQ ID NO: 483, SEQ ID NO: 485, SEQ ID NO: 487, SEQ ID NO: 489, SEQ ID NO: 516, SEQ ID NO: 539, SEQ ID NO: 544, SEQ ID NO: 549, SEQ ID NO: 554, SEQ ID NO: 559, SEQ ID NO: 564, SEQ ID NO: 569, SEQ ID NO: 574, SEQ ID NO: 579, SEQ ID NO: 698 або SEQ ID NO: 737. У деяких аспектах, CDR3 важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 220, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 228, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 394, SEQ ID NO: 469, SEQ ID NO: 518, SEQ ID NO: 534, SEQ ID NO: 535, SEQ ID NO: 536, SEQ ID NO: 699 або SEQ ID NO: 738, і, в деяких аспектах, CDR3 важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 220, SEQ ID NO: 222, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 228, SEQ ID NO: 231, SEQ ID NO: 394, SEQ ID NO: 469, SEQ ID NO: 518, SEQ ID NO: 534, SEQ ID NO: 535, SEQ ID NO: 536, SEQ ID NO: 699 або SEQ ID NO: 738. Варто розуміти, що антитіла, що містять амінокислотні заміни у визначальній комплементарність області (областях) (CDR1, CDR2 і/або CDR3) у важкому ланцюзі, зберігають здатність специфічно зв'язуватися з CD38. Активність специфічного зв'язування CD38, що залишилася, (включаючи афінність) переважно є приблизно такою ж, як активність зв'язування (включаючи афінність) антитіл без яких-небудь амінокислотних замін у якій-небудь визначальній комплементарність області (областях) важкого ланцюга, хоча активність зв'язування (включаючи афінність) може бути менше або більше, ніж в антитіла без яких-небудь 13 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 амінокислотних замін у якій-небудь визначальній комплементарність області (областях) важкого ланцюга. [096] У деяких аспектах, FWR1 легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 232, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 260, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 436, SEQ ID NO: 443, SEQ ID NO: 447, SEQ ID NO: 451, SEQ ID NO: 455, SEQ ID NO: 459, SEQ ID NO: 463, SEQ ID NO: 490, SEQ ID NO: 497, SEQ ID NO: 501, SEQ ID NO: 509, SEQ ID NO: 582, SEQ ID NO: 607, SEQ ID NO: 614, SEQ ID NO: 618, SEQ ID NO: 622, SEQ ID NO: 626, SEQ ID NO: 630, SEQ ID NO: 634 або SEQ ID NO: 638, і, в деяких аспектах, FWR1 легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 232, SEQ ID NO: 247, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 260, SEQ ID NO: 261, SEQ ID NO: 436, SEQ ID NO: 443, SEQ ID NO: 447, SEQ ID NO: 451, SEQ ID NO: 455, SEQ ID NO: 459, SEQ ID NO: 463, SEQ ID NO: 490, SEQ ID NO: 497, SEQ ID NO: 501, SEQ ID NO: 509, SEQ ID NO: 582, SEQ ID NO: 607, SEQ ID NO: 614, SEQ ID NO: 618, SEQ ID NO: 622, SEQ ID NO: 626, SEQ ID NO: 630, SEQ ID NO: 634 або SEQ ID NO: 638. У деяких аспектах, FWR2 легкоголанцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 234, SEQ ID NO: 246, SEQ ID NO: 248, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 438, SEQ ID NO: 444, SEQ ID NO: 448, SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 456, SEQ ID NO: 460, SEQ ID NO: 464, SEQ ID NO: 492, SEQ ID NO: 498, SEQ ID NO: 502, SEQ ID NO: 506, SEQ ID NO: 510, SEQ ID NO: 584, SEQ ID NO: 592, SEQ ID NO: 593, SEQ ID NO: 609, SEQ ID NO: 615, SEQ ID NO: 619, SEQ ID NO: 623, SEQ ID NO: 627, SEQ ID NO: 631, SEQ ID NO: 635 або SEQ ID NO: 639, і, в деяких аспектах, FWR2 легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 234, SEQ ID NO: 246, SEQ ID NO: 248, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 283, SEQ ID NO: 285, SEQ ID NO: 287, SEQ ID NO: 289, SEQ ID NO: 291, SEQ ID NO: 293, SEQ ID NO: 295, SEQ ID NO: 297, SEQ ID NO: 438, SEQ ID NO: 444, SEQ ID NO: 448, SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 456, SEQ ID NO: 460, SEQ ID NO: 464, SEQ ID NO: 492, SEQ ID NO: 498, SEQ ID NO: 502, SEQ ID NO: 506, SEQ ID NO: 510, SEQ ID NO: 584, SEQ ID NO: 592, SEQ ID NO: 593, SEQ ID NO: 609, SEQ ID NO: 615, SEQ ID NO: 619, SEQ ID NO: 623, SEQ ID NO: 627, SEQ ID NO: 631, SEQ ID NO: 635 або SEQ ID NO: 639. У деяких аспектах, FWR3 легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 236, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 266, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 272, SEQ ID NO: 274, SEQ ID NO: 276, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 278, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 280, SEQ ID NO: 282, SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 286, SEQ ID NO: 288, SEQ ID NO: 290, SEQ ID NO: 292, SEQ ID NO: 294, SEQ ID NO: 296, SEQ ID NO: 298, SEQ ID NO: 300, SEQ ID NO: 302, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 306, SEQ ID NO: 308, SEQ ID NO: 310, SEQ ID NO: 312, SEQ ID NO: 314, SEQ ID NO: 316, SEQ ID NO: 318, SEQ ID NO: 320, SEQ ID NO: 323, SEQ ID NO: 327, SEQ ID NO: 331, SEQ ID NO: 335, SEQ ID NO: 339, SEQ ID NO: 343, SEQ ID NO: 347, SEQ ID NO: 351, SEQ ID NO: 355, SEQ ID NO: 359, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 367, SEQ ID NO: 371, SEQ ID NO: 375, SEQ ID NO: 379, SEQ ID NO: 383, SEQ ID NO: 387, SEQ ID NO: 440, SEQ ID NO: 445, SEQ ID NO: 449, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 457, SEQ ID NO: 461, SEQ ID NO: 465, SEQ ID NO: 494, SEQ ID NO: 499, SEQ ID NO: 503, SEQ ID NO: 507, SEQ ID NO: 511, SEQ ID NO: 586, SEQ ID NO: 611, SEQ ID NO: 616, SEQ ID NO: 620, SEQ ID NO: 624, SEQ ID NO: 628, SEQ ID NO: 632, SEQ ID NO: 636 або SEQ ID NO: 640, і, в деяких аспектах, FWR3 легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 236, SEQ ID NO: 245, SEQ ID NO: 265, SEQ ID NO: 266, SEQ ID NO: 267, SEQ ID NO: 271, SEQ ID NO: 272, SEQ ID NO: 274, SEQ ID NO: 276, SEQ ID NO: 277, SEQ ID NO: 278, SEQ ID NO: 279, SEQ ID NO: 280, SEQ ID NO: 282, SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 286, SEQ ID NO: 288, SEQ ID NO: 290, SEQ ID NO: 292, SEQ ID NO: 294, SEQ ID NO: 296, SEQ ID NO: 298, SEQ ID NO: 300, SEQ ID NO: 302, SEQ ID NO: 304, SEQ ID NO: 306, SEQ ID NO: 308, SEQ ID NO: 310, SEQ ID NO: 312, SEQ ID NO: 314, SEQ ID NO: 316, SEQ ID NO: 318, SEQ ID NO: 320, SEQ ID NO: 323, SEQ ID NO: 327, SEQ ID NO: 331, 14 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 SEQ ID NO: 335, SEQ ID NO: 339, SEQ ID NO: 343, SEQ ID NO: 347, SEQ ID NO: 351, SEQ ID NO: 355, SEQ ID NO: 359, SEQ ID NO: 363, SEQ ID NO: 367, SEQ ID NO: 371, SEQ ID NO: 375, SEQ ID NO: 379, SEQ ID NO: 383, SEQ ID NO: 387, SEQ ID NO: 440, SEQ ID NO: 445, SEQ ID NO: 449, SEQ ID NO: 453, SEQ ID NO: 457, SEQ ID NO: 461, SEQ ID NO: 465, SEQ ID NO: 494, SEQ ID NO: 499, SEQ ID NO: 503, SEQ ID NO: 507, SEQ ID NO: 511, SEQ ID NO: 586, SEQ ID NO: 611, SEQ ID NO: 616, SEQ ID NO: 620, SEQ ID NO: 624, SEQ ID NO: 628, SEQ ID NO: 632, SEQ ID NO: 636 або SEQ ID NO: 640. У деяких аспектах, FWR4 легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 238, SEQ ID NO: 442, SEQ ID NO: 446, SEQ ID NO: 450, SEQ ID NO: 454, SEQ ID NO: 458, SEQ ID NO: 462, SEQ ID NO: 496, SEQ ID NO: 500, SEQ ID NO: 504, SEQ ID NO: 508, SEQ ID NO: 512, SEQ ID NO: 588, SEQ ID NO: 613, SEQ ID NO: 617, SEQ ID NO: 621, SEQ ID NO: 625, SEQ ID NO: 629, SEQ ID NO: 633, SEQ ID NO: 637 або SEQ ID NO: 641, і, в деяких аспектах, FWR4 легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 238, SEQ ID NO: 442, SEQ ID NO: 446, SEQ ID NO: 450, SEQ ID NO: 454, SEQ ID NO: 458, SEQ ID NO: 462, SEQ ID NO: 496, SEQ ID NO: 500, SEQ ID NO: 504, SEQ ID NO: 508, SEQ ID NO: 512, SEQ ID NO: 588, SEQ ID NO: 613, SEQ ID NO: 617, SEQ ID NO: 621, SEQ ID NO: 625, SEQ ID NO: 629, SEQ ID NO: 633, SEQ ID NO: 637 або SEQ ID NO: 641. Варто розуміти, що антитіла, які містять амінокислотні заміни в каркасній області (областях) (FWR1, FWR2, FWR3, і/або FWR4) легкого ланцюга зберігають здатність специфічно зв'язуватися з CD38. Активність специфічного зв'язування CD38, що залишилася, (включаючи афінність) переважно є приблизно такою ж, як активність зв'язування (включаючи афінність) антитіл без яких-небудь амінокислотних замін у якій-небудь каркасній області (областях) легкого ланцюга, хоча активність зв'язування (включаючи афінність) може бути менше або більше, ніж в антитіла без яких-небудь амінокислотних замін у якій-небудь каркасній області (областях) легкого ланцюга. [097] У деяких аспектах, CDR1 легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 250, SEQ ID NO: 525, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 319, SEQ ID NO: 322, SEQ ID NO: 325, SEQ ID NO: 329, SEQ ID NO: 333, SEQ ID NO: 337, SEQ ID NO: 341, SEQ ID NO: 345, SEQ ID NO: 349, SEQ ID NO: 353, SEQ ID NO: 357, SEQ ID NO: 361, SEQ ID NO: 365, SEQ ID NO: 369, SEQ ID NO: 373, SEQ ID NO: 377, SEQ ID NO: 381, SEQ ID NO: 385, SEQ ID NO: 437, SEQ ID NO: 491, SEQ ID NO: 583, SEQ ID NO: 589, SEQ ID NO: 590, SEQ ID NO: 608 або SEQ ID NO: 696, і, в деяких аспектах, CDR1 легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 250, SEQ ID NO: 525, SEQ ID NO: 255, SEQ ID NO: 262, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 319, SEQ ID NO: 322, SEQ ID NO: 325, SEQ ID NO: 329, SEQ ID NO: 333, SEQ ID NO: 337, SEQ ID NO: 341, SEQ ID NO: 345, SEQ ID NO: 349, SEQ ID NO: 353, SEQ ID NO: 357, SEQ ID NO: 361, SEQ ID NO: 365, SEQ ID NO: 369, SEQ ID NO: 373, SEQ ID NO: 377, SEQ ID NO: 381, SEQ ID NO: 385, SEQ ID NO: 437, SEQ ID NO: 491, SEQ ID NO: 583, SEQ ID NO: 589, SEQ ID NO: 590, SEQ ID NO: 608 або SEQ ID NO: 696. У деяких аспектах, CDR2 легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 264, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 305, SEQ ID NO: 307, SEQ ID NO: 309, SEQ ID NO: 311, SEQ ID NO: 313, SEQ ID NO: 315, SEQ ID NO: 317, SEQ ID NO: 326, SEQ ID NO: 330, SEQ ID NO: 334, SEQ ID NO: 338, SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 346, SEQ ID NO: 350, SEQ ID NO: 354, SEQ ID NO: 358, SEQ ID NO: 362, SEQ ID NO: 366, SEQ ID NO: 370, SEQ ID NO: 374, SEQ ID NO: 378, SEQ ID NO: 382, SEQ ID NO: 386, SEQ ID NO: 439, SEQ ID NO: 493, SEQ ID NO: 585, SEQ ID NO: 591, SEQ ID NO: 605, SEQ ID NO: 610 або SEQ ID NO: 747, і, в деяких аспектах, CDR2 легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 249, SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 264, SEQ ID NO: 299, SEQ ID NO: 301, SEQ ID NO: 303, SEQ ID NO: 305, SEQ ID NO: 307, SEQ ID NO: 309, SEQ ID NO: 311, SEQ ID NO: 313, SEQ ID NO: 315, SEQ ID NO: 317, SEQ ID NO: 326, SEQ ID NO: 330, SEQ ID NO: 334, SEQ ID NO: 338, SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 15 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 346, SEQ ID NO: 350, SEQ ID NO: 354, SEQ ID NO: 358, SEQ ID NO: 362, SEQ ID NO: 366, SEQ ID NO: 370, SEQ ID NO: 374, SEQ ID NO: 378, SEQID NO: 382, SEQ ID NO: 386, SEQ ID NO: 439, SEQ ID NO: 493, SEQ ID NO: 585, SEQ ID NO: 591, SEQ ID NO: 605, SEQ ID NO: 610 або SEQ ID NO: 747. У деяких аспектах, CDR3 легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 254, SEQ ID NO: 256, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 258, SEQ ID NO: 268, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 270, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 321, SEQ ID NO: 324, SEQ ID NO: 328, SEQ ID NO: 332, SEQ ID NO: 336, SEQ ID NO: 340, SEQ ID NO: 344, SEQ ID NO: 348, SEQ ID NO: 352, SEQ ID NO: 356, SEQ ID NO: 360, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 368, SEQ ID NO: 372, SEQ ID NO: 376, SEQ ID NO: 380, SEQ ID NO: 384, SEQ ID NO: 388, SEQ ID NO: 441, SEQ ID NO: 495, SEQ ID NO: 587, SEQ ID NO: 594, SEQ ID NO: 595, SEQ ID NO: 596, SEQ ID NO: 597, SEQ ID NO: 598, SEQ ID NO: 599, SEQ ID NO: 600, SEQ ID NO: 601, SEQ ID NO: 602, SEQ ID NO: 603, SEQ ID NO: 604, SEQ ID NO: 606 або SEQ ID NO: 612, і, в деяких аспектах, CDR3 легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю з SEQ ID NO: 237, SEQ ID NO: 244, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 254, SEQ ID NO: 256, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 258, SEQ ID NO: 268, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 270, SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 275, SEQ ID NO: 321, SEQ ID NO: 324, SEQ ID NO: 328, SEQ ID NO: 332, SEQ ID NO: 336, SEQ ID NO: 340, SEQ ID NO: 344, SEQ ID NO: 348, SEQ ID NO: 352, SEQ ID NO: 356, SEQ ID NO: 360, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 368, SEQ ID NO: 372, SEQ ID NO: 376, SEQ ID NO: 380, SEQ ID NO: 384, SEQ ID NO: 388, SEQ ID NO: 441, SEQ ID NO: 495, SEQ ID NO: 587, SEQ ID NO: 594, SEQ ID NO: 595, SEQ ID NO: 596, SEQ ID NO: 597, SEQ ID NO: 598, SEQ ID NO: 599, SEQ ID NO: 600, SEQ ID NO: 601, SEQ ID NO: 602, SEQ ID NO: 603, SEQ ID NO: 604, SEQ ID NO: 606 або SEQ ID NO: 612. Варто розуміти, що антитіла, які містять амінокислотні заміни у визначальній комплементарність області (областях) (CDR1, CDR2, і/або CDR3) легкого ланцюга, зберігають здатність специфічно зв'язуватися з CD38. Активність специфічного зв'язування CD38, що залишилася, (включаючи афінність) переважно є приблизно такою ж, як активність зв'язування (включаючи афінність) антитіл без яких-небудь амінокислотних замін у якій-небудь визначальній комплементарність області (областях) легкого ланцюга, хоча активність зв'язування (включаючи афінність) може бути менше або більше, ніж в антитіла без яких-небудь амінокислотних замін у якій-небудь визначальній комплементарність області (областях) легкого ланцюга. [098] У деяких аспектах, антитіло містить конкретні пари важкого і легкого ланцюга. Важкі ланцюги, що мають амінокислотні послідовності з SEQ ID NO: 659, можуть бути спарені з будьякими легкими ланцюгами, що мають амінокислотні послідовності з SEQ ID NO: 664, або важкі ланцюги, що мають амінокислотні послідовності з SEQ ID NO: 665, можуть бути спарені з будьякими легкими ланцюгами, що мають амінокислотні послідовності з SEQ ID NO: 666, або важкий ланцюг, що має амінокислотні послідовності з SEQ ID NO: 736, може бути спарений з будьякими легкими ланцюгами, що мають амінокислотні послідовності з SEQ ID NO: 664. [099] Пари варіабельних важких і варіабельних легких ланцюгів можуть містити пари з наступної таблиці: Назва антитіла A02.10 A02.11 A02.112 A02.12 A02.13 A02.16 A02.17 A02.18 A02.19 A02.2 A02.20 A02.21 A02.22 A02.23 Варіабельний важкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 19 20 34 34 35 34 34 34 34 13 34 34 34 34 16 Варіабельний легкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 14 14 65 65 65 92 93 73 74 65 75 76 77 78 UA 113129 C2 Назва антитіла A02.24 A02.25 A02.26 A02.27 A02.28 A02.29 A02.3 A02.30 A02.31 A02.32 A02.33 A02.34 A02.35 A02.36 A02.37 A02.38 A02.39 A02.4 A02.40 A02.41 A02.43 A02.44 A02.46 A02.47 A02.48 A02.49 A02.5 A02.50 A02.51 A02.52 A02.53 A02.54 A02.55 A02.56 A02.57 A02.58 A02.59 A02.6 A02.60 A02.61 A02.62 A02.63 A02.64 A02.65 A02.66 A02.67 A02.8 A02.9 A10.1 A10.10 A10.11 A10.12 A10.13 A10.14 A10.15 A10.16 Варіабельний важкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 34 34 34 34 34 34 17 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 18 111 110 110 111 34 34 34 34 19 34 34 34 34 34 34 34 34 34 34 20 34 34 34 34 34 34 34 34 17 18 165 174 175 176 177 178 179 180 17 Варіабельний легкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 79 80 81 82 83 84 65 85 86 87 88 89 90 91 66 113 112 65 65 65 113 112 67 68 69 70 65 71 72 94 95 96 97 98 99 100 101 65 102 103 104 105 106 107 108 109 14 14 161 161 161 161 161 161 161 161 UA 113129 C2 Назва антитіла A10.17 A10.18 A10.19 A10.2 A10.20 A10.21 A10.22 A10.23 A10.24 A10.25 A10.26 A10.27 A10.28 A10.29 A10.3 A10.30 A10.31 A10.32 A10.35 A10.36 A10.38 A10.39 A10.4 A10.40 A10.41 A10.42 A10.43 A10.44 A10.45 A10.46 A10.47 A10.48 A10.49 A10.5 A10.50 A10.51 A10.52 A10.53 A10.54 A10.57 A10.59 A10.6 A10.7 A10.8 A10.9 A10A2.0 (химерне) A10A2.1 A10A2.10 A10A2.11 A10A2.12 A10A2.13 A10A2.14 A10A2.15 A10A2.16 A10A2.17 A10A2.18 Варіабельний важкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 156 156 156 166 156 156 156 156 156 156 156 156 156 156 167 156 156 156 197 156 152 152 168 152 152 152 152 152 152 152 152 152 152 169 152 152 152 152 152 152 156 170 171 172 173 148 149 150 150 150 150 150 151 151 151 151 18 Варіабельний легкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 181 182 183 161 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 161 194 195 196 161 198 161 181 161 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 161 192 193 194 195 196 198 161 161 161 161 161 157 158 160 161 162 163 164 158 159 160 161 UA 113129 C2 Назва антитіла A10A2.19 A10A2.2 A10A2.20 A10A2.21 A10A2.22 A10A2.23 A10A2.24 A10A2.25 A10A2.26 A10A2.27 A10A2.28 A10A2.29 A10A2.3 A10A2.30 A10A2.31 A10A2.32 A10A2.33 A10A2.34 A10A2.35 A10A2.36 A10A2.37 A10A2.38 A10A2.39 A10A2.4 A10A2.40 A10A2.41 A10A2.42 A10A2.43 A10A2.44 A10A2.45 A10A2.46 A10A2.47 A10A2.48 A10A2.49 A10A2.5 A10A2.50 A10A2.51 A10A2.52 A10A2.53 A10A2.54 A10A2.55 A10A2.56 A10A2.6 A10A2.7 A10A2.8 A10A2.9 A5D1.0 (химерне) A5D1.1 A5D1.10 A5D1.11 A5D1.12 A5D1.13 A5D1.14 A5D1.15 A5D1.16 A5D1.17 Варіабельний важкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 151 149 151 151 152 152 152 152 152 152 152 153 149 153 153 153 153 153 153 154 154 154 154 149 154 154 154 154 155 155 155 155 155 155 149 156 156 156 156 156 156 156 149 149 150 150 114 115 116 116 116 117 117 117 117 117 19 Варіабельний легкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 162 159 163 164 158 159 160 161 162 163 164 158 160 159 160 161 162 163 164 158 159 160 161 161 162 163 164 158 159 160 161 162 163 164 162 158 159 160 161 162 163 164 163 164 158 159 125 126 129 130 131 126 127 128 129 130 UA 113129 C2 Назва антитіла A5D1.18 A5D1.19 A5D1.2 A5D1.20 A5D1.21 A5D1.22 A5D1.23 A5D1.24 A5D1.25 A5D1.26 A5D1.27 A5D1.28 A5D1.29 A5D1.3 A5D1.30 A5D1.31 A5D1.32 A5D1.33 A5D1.34 A5D1.35 A5D1.36 A5D1.37 A5D1.38 A5D1.39 A5D1.4 A5D1.40 A5D1.41 A5D1.42 A5D1.43 A5D1.44 A5D1.45 A5D1.46 A5D1.47 A5D1.48 A5D1.49 A5D1.5 A5D1.50 A5D1.51 A5D1.52 A5D1.53 A5D1.54 A5D1.55 A5D1.56 A5D1.57 A5D1.58 A5D1.59 A5D1.6 A5D1.60 A5D1.7 A5D1.8 A5D1.9 A5E8.0 (химерне) A5E8.1 A5E8.10 A5E8.11 A5E8.12 Варіабельний важкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 117 118 115 118 118 118 118 118 119 119 119 119 119 115 119 120 120 120 120 120 120 121 121 121 115 121 121 121 122 122 122 122 122 122 123 115 123 123 123 123 123 124 124 124 124 124 115 124 116 116 116 132 133 135 135 135 20 Варіабельний легкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 131 126 127 127 128 129 130 131 126 127 128 129 130 128 131 126 127 128 129 130 131 126 127 128 129 129 130 131 126 127 128 129 130 131 126 130 127 128 129 130 131 126 127 128 129 130 131 131 126 127 128 143 144 145 146 147 UA 113129 C2 Назва антитіла A5E8.13 A5E8.14 A5E8.15 A5E8.16 A5E8.17 A5E8.18 A5E8.19 A5E8.2 A5E8.20 A5E8.21 A5E8.22 A5E8.23 A5E8.24 A5E8.25 A5E8.26 A5E8.27 A5E8.28 A5E8.29 A5E8.3 A5E8.30 A5E8.31 A5E8.32 A5E8.33 A5E8.34 A5E8.35 A5E8.36 A5E8.37 A5E8.38 A5E8.39 A5E8.4 A5E8.40 A5E8.5 A5E8.6 A5E8.7 A5E8.8 A5E8.9 X02.10 X02.100 X02.101 X02.102 X02.103 X02.104 X02.105 X02.106 X02.107 X02.108 X02.11 X02.110 X02.114 X02.115 X02.116 X02.117 X02.118 X02.119 X02.120 X02.121 Варіабельний важкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 136 136 136 136 137 137 137 133 137 138 138 138 138 139 139 139 139 140 133 140 140 140 141 141 141 141 142 142 142 133 142 134 134 134 134 135 19 13 13 13 13 13 13 13 13 32 20 33 13 13 13 13 34 34 728 729 21 Варіабельний легкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 144 145 146 147 144 145 146 145 147 144 145 146 147 144 145 146 147 144 146 145 146 147 144 145 146 147 144 145 146 147 147 144 145 146 147 144 14 58 59 60 61 62 63 64 65 14 14 14 660 661 662 663 700 701 700 700 UA 113129 C2 Назва антитіла X02.122 X02.123 X02.124 X02.125 X02.126 X02.127 X02.68 X02.69 X02.70 X02.71 X02.72 X02.73 X02.74 X02.75 X02.76 X02.77 X02.78 X02.8 X02.80 X02.81 X02.82 X02.83 X02.84 X02.85 X02.86 X02.87 X02.88 X02.89 X02.9 X02.90 X02.91 X02.92 X02.93 X02.94 X02.95 X02.96 X02.97 X02.98 X02.99 X10.100 X10.101 X10.102 X10.103 X10.104 X10.105 X10.106 X10.107 X10.108 X10.109 X10.110 X10.111 X10.112 X10.113 X10.114 X10.115 X10.116 Варіабельний важкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 730 731 728 729 730 731 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 17 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 18 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 720 721 722 723 739 740 741 742 720 721 722 723 739 740 741 742 720 22 Варіабельний легкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 700 700 701 701 701 701 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 14 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 706 706 706 706 706 706 706 706 707 707 707 707 707 707 707 707 708 UA 113129 C2 Назва антитіла X10.117 X10.118 X10.119 X10.120 X10.121 X10.122 X10.123 X10.124 X10.125 X10.126 X10.127 X10.128 X10.129 X10.130 X10.131 X10.132 X10.133 X10.134 X10.135 X10.136 X10.137 X10.138 X10.139 X10.140 X10.141 X10.142 X10.143 X10.144 X10.145 X10.146 X10.147 X10.60 X10.61 X10.62 X10.63 X10.64 X10.65 X10.66 X10.67 X10.68 X10.69 X10.70 X10.71 X10.72 X10.73 X10.74 X10.75 X10.76 X10.77 X10.78 X10.79 X10.80 X10.81 X10.82 X10.83 X10.84 Варіабельний важкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 721 722 723 739 740 741 742 720 721 722 723 739 740 741 742 720 721 722 723 739 740 741 742 720 721 722 723 739 740 741 742 156 156 156 156 156 156 156 156 720 721 722 723 739 740 741 742 152 152 152 152 152 152 152 152 720 23 Варіабельний легкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 708 708 708 708 708 708 708 709 709 709 709 709 709 709 709 710 710 710 710 710 710 710 710 711 711 711 711 711 711 711 711 704 705 706 707 708 709 710 711 161 161 161 161 161 161 161 161 704 705 706 707 708 709 710 711 704 UA 113129 C2 Назва антитіла X10.85 X10.86 X10.87 X10.88 X10.89 X10.90 X10.91 X10.92 X10.93 X10.94 X10.95 X10.96 X10.97 X10.98 X10.99 X910/12-HC-L0-IFN-альфа (A145D) IgG4 X913/15-HC-L0-IFN-альфа (A145D) IgG4 5 10 15 20 25 30 35 Варіабельний важкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 721 722 723 739 740 741 742 720 721 722 723 739 740 741 742 Варіабельний легкий ланцюг SEQ ID NO: (амінокислота) 704 704 704 704 704 704 704 705 705 705 705 705 705 705 705 110 112 111 113 [0100] Антитіла можна зливати з ослабленими лігандами, наприклад, для формування конструкцій антитіло – ослаблений ліганд, для яких показаний підвищений індекс специфічності для антигену відносно активації шляхів передачі сигналу через дію ослабленого ліганду на рецептор поверхні клітин. Ці конструкції основані на спостереженні, що, у контексті конструкції антитіло-ліганд, частину ліганду можна піддавати мутагенезу таким чином, що активність ліганду на негативних по антигену клітинах є істотно ослабленою, у той час як активність ліганду на позитивних по антигену клітинах є тільки помірковано ослабленою, якщо взагалі ослабленою. Для таких конструкцій показана на один, два, три, чотири або п'ять порядків величини більша активність на позитивних по антигену клітинах порівняно з активністю на негативних по антигену клітинах, ніж для вільного ліганду. У деяких аспектах конструкція антитіло - ослаблений ліганд зберігає щонайменше 1 %, щонайменше 10 %, щонайменше 20 %, щонайменше 30 %, щонайменше 40 % або щонайменше 50 % активності на позитивних по антигену клітинах від активності неослабленого вільного (тобто, не приєднаного до антитіла) ліганду. У деяких аспектах, конструкція антитіло - ослаблений ліганд зберігає щонайменше 30 %, щонайменше 50 %, щонайменше 75 % або щонайменше 90 % від максимальної активності неослабленого вільного (тобто, не приєднаного до антитіла) ліганду. Максимальна активність включає у себе рівень активності передачі сигналу (або її ефекту, що стоїть нижче) на частині високого плато кривої залежності відповіді від дози, де подальше збільшення кількості засобу не збільшує далі рівень відповіді. [0101] У деяких аспектах, злиття антитіла з лігандом інтерфероном і включення ослаблюючої мутації (мутацій) у ліганд інтерферон збільшує індекс специфічності до антигену (ASI) більш ніж у 10 разів, переважно, більш ніж у 50 разів, переважно, більш ніж у 100 разів, переважно, більш ніж у 1000 разів, або переважно, більш ніж у 10000 разів, відносно незлитого антитіла. ASI включає у себе кратність збільшення активності передачі сигналу конструкцією антитіло - ліганд IFN порівняно з вільним немутованим поліпептидним лігандом у позитивних по антигену клітинах-мішенях, помножену на кратність зменшення активності передачі сигналу відносно вільного немутованого поліпептидного ліганду в негативних по антигену клітинахмішенях. Активність можна кількісно виражати за допомогою значення EC 50, що представляє математичну середню точки кривої залежності відповіді від дози, у якій доза стосується концентрації ліганду або конструкції антитіло-ліганд в аналізі, і відповідь стосується кількісної відповіді клітин на активність передачі сигналу лігандом у конкретній дозі. Таким чином, наприклад, коли показано, що перша сполука має EC50 (виражену, наприклад, у молярних одиницях), що у 10 разів більш низька, ніж EC50 другої сполуки в таких же клітинах, як правило, при вимірюванні таким же способом, говорять, що перша сполука має в 10 разів більш високу активність. І навпаки, коли показано, що перша сполука має EC50, що у 10 разів більш висока, ніж EC50 другої сполуки в таких же клітинах, як правило, при вимірюванні таким же способом, говорять, що перша сполука має в 10 разів більш низьку активність. 24 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0102] Антитіла переважно є здатними зв'язуватися з позитивними по CD38 клітинами. Антитіло може зв'язуватися з позитивною по CD38 клітиною зі значенням EC50 менше приблизно 100 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивною по CD38 клітиною зі значенням EC50 менше приблизно 75 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивною по CD38 клітиною зі значенням EC50 менше приблизно 50 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивною по CD38 клітиною зі значенням EC50 менше приблизно 30 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивною по CD38 клітиною зі значенням EC50 менше приблизно 25 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивною по CD38 клітиною зі значенням EC50 менше приблизно 20 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивною по CD38 клітиною зі значенням EC50 менше приблизно 18 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивною по CD38 клітиною зі значенням EC50 менше приблизно 15 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивною по CD38 клітиною зі значенням EC50 менше приблизно 13 нМ. Антитіло може зв'язуватися з позитивною по CD38 клітиною зі значенням EC50 менше приблизно 10 нМ. [0103] Інтерферон, зв'язаний з антитілом, переважно, містить зміни в його амінокислотній послідовності, включаючи точкові мутації і/або делеції, що роблять інтерферон менш активним у стимуляції його відповідних рецепторів на клітинах з відсутністю експресії на поверхні клітин антигену CD38, з яким зв'язується антитіло. Високо переважний варіант інтерферону альфа містить амінокислотну заміну в положенні 168 молекули інтерферону альфа 2b з SEQ ID NO: 7. Наприклад, амінокислоту в положенні 168, що являє собою аланін у вихідній молекулі IFNальфа2b, переважно, заміняють на гліцин (Gly/G) (SEQ ID NO: 650) або аспарагінову кислоту (Asp/D) (SEQ ID NO: 647). У деяких аспектах, IFN-альфа2b укорочують на його N-кінці, коли IFNальфа2b зливають із константним доменом важкого ланцюга IgG, таким як константний домен важкого ланцюга IgG1 людини або константний домен важкого ланцюга IgG4 людини. Укорочений IFN-альфа2b не має двадцяти трьох N-кінцевих амінокислот з SEQ ID NO: 7 (від Met 1 до Gly 23 делетовані), і укорочений IFN-альфа2b містить амінокислотну послідовність з SEQ ID NO: 648. Укорочений IFN-альфа2b може також містити амінокислотну заміну в тому, що раніше було положенням 168, але стало положенням 145 в укороченому білку (наприклад, аланін 168 стає аланіном 145). В укороченому IFN-альфа2b аланін переважно заміняють на гліцин (Gly/G) (SEQ ID NO: 651) або аспарагінову кислоту (Asp/D) (SEQ ID NO: 649). Інтерферон із заміною A145D (SEQ ID NO: 647 або SEQ ID NO: 649) є особливо переважним як ослаблений ліганд, злитий з антитілами за описом. Будь-який з цих ослаблених варіантів IFN-альфа з точковими мутаціями можна зливати з будь-яким антитілом, описаним у даному документі, наприклад, у формі конструкції антитіло - ослаблений інтерферон. [0104] Зв'язок між антитілом і інтерфероном переважно містить злиття, наприклад, пептидний зв'язок між N- або C-кінцем інтерферону і N- або C-кінцем важкого або легкого ланцюга антитіла. У високо переважних аспектах, між антитілом і інтерфероном не присутній лінкер, і антитіло й інтерферон є, таким чином, злитими напряму. Вважають, що безпосереднє злиття без проміжного лінкерного пептиду забезпечує ступінь ослаблення білка інтерферону, що щонайменше піддається вимірюванню, і вважають також, що це ослабленя є адитивним з ослабленям білка інтерферону, що походить від мутацій, введених у білок інтерферон, включаючи мутації, описані або проілюстровані в даному документі. [0105] Полінуклеотидні послідовності, які кодують антитіла і їх субдомени (наприклад, FWR і CDR), згадані як ознаки в описі. Полінуклеотиди включають у себе, але без обмеження, РНК, ДНК, кДНК, гібриди РНК і ДНК, і одно-, дво- або триланцюжкові ланцюги РНК, ДНК або їхні гібриди. [0106] У деяких аспектах, полінуклеотиди кодують важкий ланцюг антитіла, що специфічно зв'язуються з епітопом на CD38. Полінуклеотид може кодувати важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність з будь-якої з SEQ ID NO: 667, SEQ ID NO: 668, SEQ ID NO: 679, SEQ ID NO: 680, SEQ ID NO: 681, SEQ ID NO: 682, SEQ ID NO: 683, SEQ ID NO: 684, SEQ ID NO:, SEQ ID NO: 685, SEQ ID NO: 686, SEQ ID NO: 695, SEQ ID NO: 724, SEQ ID NO: 725, SEQ ID NO: 726, SEQ ID NO: 727, SEQ ID NO: 732, SEQ ID NO: 733, SEQ ID NO: 734, SEQ ID NO: 735, SEQ ID NO: 743, SEQ ID NO: 744, SEQ ID NO: 745 або SEQ ID NO: 746. Полінуклеотид може кодувати легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність з будь-якої з SEQ ID NO: 669, SEQ ID NO: 670, SEQ ID NO: 671, SEQ ID NO: 672, SEQ ID NO: 673, SEQ ID NO: 674, SEQ ID NO: 675, SEQ ID NO: 676, SEQ ID NO: 677, SEQ ID NO: 678, SEQ ID NO: 688, SEQ ID NO: 689, SEQ ID NO: 690, SEQ ID NO: 691, SEQ ID NO: 692, SEQ ID NO: 693, SEQ ID NO: 702, SEQ ID NO: 703, SEQ ID NO: 712, SEQ ID NO: 713, SEQ ID NO: 714, SEQ ID NO: 715, SEQ ID NO: 716, SEQ ID NO: 717, SEQ ID NO: 718 або SEQ ID NO: 719. Полінуклеотид може містити послідовність нуклеїнової кислоти з будь-якої з SEQ ID NO: 667, SEQ ID NO: 668, SEQ ID NO: 679, SEQ ID NO: 680, SEQ ID NO: 681, SEQ ID NO: 682, SEQ ID NO: 683, SEQ ID NO: 684, SEQ ID NO:, SEQ ID 25 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 NO: 685, SEQ ID NO: 686, SEQ ID NO: 695, SEQ ID NO: 724, SEQ ID NO: 725, SEQ ID NO: 726, SEQ ID NO: 727, SEQ ID NO: 732, SEQ ID NO: 733, SEQ ID NO: 734, SEQ ID NO: 735, SEQ ID NO: 743, SEQ ID NO: 744, SEQ ID NO: 745, SEQ ID NO: 746, SEQ ID NO: 669, SEQ ID NO: 670, SEQ ID NO: 671, SEQ ID NO: 672, SEQ ID NO: 673, SEQ ID NO: 674, SEQ ID NO: 675, SEQ ID NO: 676, SEQ ID NO: 677, SEQ ID NO: 678, SEQ ID NO: 688, SEQ ID NO: 689, SEQ ID NO: 690, SEQ ID NO: 691, SEQ ID NO: 692, SEQ ID NO: 693, SEQ ID NO: 702, SEQ ID NO: 703, SEQ ID NO: 712, SEQ ID NO: 713, SEQ ID NO: 714, SEQ ID NO: 715, SEQ ID NO: 716, SEQ ID NO: 717, SEQ ID NO: 718 або SEQ ID NO: 719. Полінуклеотид може містити послідовність нуклеїнової кислоти, яка має щонайменше приблизно 80 %, щонайменше приблизно 85 %, щонайменше приблизно 86 %, щонайменше приблизно 87 %, щонайменше приблизно 88 %, щонайменше приблизно 89 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 91 %, щонайменше приблизно 92 %, щонайменше приблизно 93 %, щонайменше приблизно 94 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 96 %, щонайменше приблизно 97 %, щонайменше приблизно 98 % або щонайменше приблизно 99 % ідентичності послідовності з будь-якої з SEQ ID NO: 667, SEQ ID NO: 668, SEQ ID NO: 679, SEQ ID NO: 680, SEQ ID NO: 681, SEQ ID NO: 682, SEQ ID NO: 683, SEQ ID NO: 684, SEQ ID NO:, SEQ ID NO: 685, SEQ ID NO: 686, SEQ ID NO: 695, SEQ ID NO: 724, SEQ ID NO: 725, SEQ ID NO: 726, SEQ ID NO: 727, SEQ ID NO: 732, SEQ ID NO: 733, SEQ ID NO: 734, SEQ ID NO: 735, SEQ ID NO: 743, SEQ ID NO: 744, SEQ ID NO: 745, SEQ ID NO: 746, SEQ ID NO: 669, SEQ ID NO: 670, SEQ ID NO: 671, SEQ ID NO: 672, SEQ ID NO: 673, SEQ ID NO: 674, SEQ ID NO: 675, SEQ ID NO: 676, SEQ ID NO: 677, SEQ ID NO: 678, SEQ ID NO: 688, SEQ ID NO: 689, SEQ ID NO: 690, SEQ ID NO: 691, SEQ ID NO: 692, SEQ ID NO: 693, SEQ ID NO: 702, SEQ ID NO: 703, SEQ ID NO: 712, SEQ ID NO: 713, SEQ ID NO: 714, SEQ ID NO: 715, SEQ ID NO: 716, SEQ ID NO: 717, SEQ ID NO: 718 або SEQ ID NO: 719, і в деяких аспектах такі варіанти переважно кодують такі ж амінокислоти, як кодовані полінуклеотидною послідовністю з SEQ ID NO: 667, SEQ ID NO: 668, SEQ ID NO: 679, SEQ ID NO: 680, SEQ ID NO: 681, SEQ ID NO: 682, SEQ ID NO: 683, SEQ ID NO: 684, SEQ ID NO:, SEQ ID NO: 685, SEQ ID NO: 686, SEQ ID NO: 695, SEQ ID NO: 724, SEQ ID NO: 725, SEQ ID NO: 726, SEQ ID NO: 727, SEQ ID NO: 732, SEQ ID NO: 733, SEQ ID NO: 734, SEQ ID NO: 735, SEQ ID NO: 743, SEQ ID NO: 744, SEQ ID NO: 745, SEQ ID NO: 746, SEQ ID NO: 669, SEQ ID NO: 670, SEQ ID NO: 671, SEQ ID NO: 672, SEQ ID NO: 673, SEQ ID NO: 674, SEQ ID NO: 675, SEQ ID NO: 676, SEQ ID NO: 677, SEQ ID NO: 678, SEQ ID NO: 688, SEQ ID NO: 689, SEQ ID NO: 690, SEQ ID NO: 691, SEQ ID NO: 692, SEQ ID NO: 693, SEQ ID NO: 702, SEQ ID NO: 703, SEQ ID NO: 712, SEQ ID NO: 713, SEQ ID NO: 714, SEQ ID NO: 715, SEQ ID NO: 716, SEQ ID NO: 717, SEQ ID NO: 718 або SEQ ID NO: 719. Переважно, антитіла, кодовані варіантами полінуклеотидів, можуть специфічно зв'язуватися з CD38 з афінністю, яка майже дорівнює афінності антитіла, кодованого вихідною (без варіантів) полінуклеотидною послідовністю. Афінність можна вимірювати, наприклад, відповідно до будьякого способу, описаного або проілюстрованого у даному документі, включаючи способи, описані в прикладах. Послідовності, комплементарні полінуклеотидним послідовностям і варіантам полінуклеотидних послідовностей, також включені в об'єм опису. [0107] В опис включені також вектори, що містять полінуклеотиди за описом. Вектори можуть являти собою експресуючі вектори. Таким чином, представлені рекомбінантні експресуючі вектори, що містять послідовність, що кодує поліпептид, що становить інтерес. Експресуючий вектор може містити одну або кілька додаткових послідовностей, таких як, але без обмеження, регуляторні послідовності, селективний маркер, мітка для очищення або сигнал поліаденілювання. Такі регуляторні елементи можуть містити в собі транскрипційний промотор, енхансери, рибосомальні ділянки зв'язування мРНК або послідовності, що контролюють термінацію транскрипції і трансляції. [0108] Експресуючі вектори, особливо експресуючі вектори для ссавців, можуть включати один або декілька нетранскрибованих елементів, таких як точка початку реплікації, придатний промотор і енхансер, зв'язані з геном, що підлягає експресії, інші 5'- або 3'-фланкуючі нетранскрибовані послідовності, 5'- або 3'-нетранскрибовані послідовності (такі як ділянки зв'язування рибосом), ділянку поліаденілювання, донорну і акцепторну ділянки сплайсингу, або послідовності термінації транскрипції. Можна включати також точку початку реплікації, що забезпечує здатність реплікації в специфічному хазяїні. [0109] Вектори можна використовувати для трансформації будь-якої із широкого масиву клітин-хазяїнів, добре відомих фахівцям у даній галузі, і переважно, клітин-хазяїнів, здатних експресувати антитіла. Вектори включають у себе, без обмеження, плазміди, фагміди, косміди, бакуловіруси, бакміди, штучні хромосоми бактерій (BAC), штучні хромосоми дріжджів (YAC) і бакуловірус, так само як інші бактеріальні, еукаріотичні, дріжджові і вірусні вектори. Придатні клітини-хазяїни включають у себе, без обмеженні, клітини CHO, клітини HEK293 або будь-яку 26 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 еукаріотичну стабільну лінію клітин, відому або отриману, а також включають у себе бактерії, дріжджі і клітини комах. [0110] Антитіла можна також продукувати у клітинах гібридоми; способи одержання гібридом добре відомі і розроблені в даній галузі. [0111] Спостерігали відповідно до опису, що коли ліганд інтерферон альфа, що має одну або декілька мутацій, які значно зменшують афінність ліганду для рецептора інтерферону, зв'язують з антитілом проти CD38, що направляє мутантний ліганд інтерферон альфа для націлювання на клітини, які експонують відповідний антитілу антиген, активність ліганду на позитивних по антигену клітинах-мішенях зберігається, у той час як активність ліганду на негативних по антигену клітинах, які не є мішенями, є значно зменшеною. Кінцевим результатом є молекула ліганду, що передає сигнали, що має набагато більш високу активність активації його рецепторів на позитивних по антигену клітинах-мішенях порівняно з негативними по антигену клітинами, які не є мішенями, що забезпечує засіб для зменшення токсичності, що виникає через нецільову активність ліганду. [0112] У деяких аспектах поліпептидна конструкція містить варіант IFN-альфа, зв'язаний з антитілом проти CD38 або його антигензв'язувальною частиною. Такий поліпептид може бути здатним виявляти з високою інтенсивністю антипроліферативну активність IFN на позитивних по CD38 клітинах пухлин, у той же час виявляючи набагато меншу активність на негативних по CD38 клітинах, що не стосуються пухлин, усередині організму. [0113] Опис стосується також композицій, які містять антитіла і конструкції антитіло ослаблений інтерферон за описом. Ці композиції можуть додатково містити щонайменше один будь-який придатний допоміжний засіб, такий як, але без обмеження, один або кілька розріджувачів, зв'язувальних речовин, стабілізаторів, буферів, солей, ліпофільних розчинників, консервантів, ад'ювантів або інших придатних носіїв і/або наповнювачів. Фармацевтично прийнятні допоміжні засоби є переважними. Композиції можуть містити будь-яке з антитіл і конструкцій антитіло - ослаблений інтерферон, описаних і/або проілюстрованих у даному документі, і прийнятний носій, такий як фармацевтично прийнятний носій. Придатні носії включають у себе будь-які середовища, що не заважають біологічній активності антитіла і/або інтерферону, і переважно, не є токсичними для хазяїна, якому їх уводять. Носій може являти собою водний розчин, такий як вода, сольовий розчин або спирт, або фізіологічно сумісний буфер, такий як розчин Хенкса, розчин Рінгера, або фізіологічний сольовий буфер. Носій може містити засоби для одержання складу, такі як суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі засоби. [0114] Фармацевтичні наповнювачі і добавки, які можна використовувати в композиції, включають у себе, але без обмеження, білки, пептиди, амінокислоти, ліпіди і вуглеводи (наприклад, цукри, включаючи моносахариди, ди-, три-, тетра-, і олігосахариди; дериватизовані цукри, такі як альдити, альдонові кислоти, естерифіковані цукри й інші відомі цукри; іполісахариди або полімери цукрів), які можна представляти окремо або у комбінації, що містять окремо або в комбінації будь-яку придатну масу або об'єм. Ілюстративні білкові наповнювачі включають у себе сироватковий альбумін, такий як людський сироватковий альбумін (HSA), рекомбінантний людський альбумін (rHA), желатин, казеїн і інші відомі білки. Репрезентативні амінокислоти, що можуть також функціонувати з буферною ємністю, включають у себе аланін, гліцин, аргінін, бетаїн, гістидин, глутамінову кислоту, аспарагінову кислоту, цистеїн, лізин, лейцин, ізолейцин, валін, метіонін, фенілаланін і аспартам. Однією переважною амінокислотою є гістидин. Другою переважною амінокислотою є аргінін. [0115] Вуглеводні наповнювачі, придатні для використання в композиції, включають у себе, наприклад, моносахариди, такі як фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, D-маноза і сорбоза; дисахариди, такі як лактоза, сахароза, трегалоза, і целобіоза; полісахариди, такі як рафіноза, мелізитоза, мальтодекстрини, декстрани і крохмалі; і альдити, такі як маніт, ксиліт, мальтит, лактит, ксиліт, сорбіт (глюцит) і міоінозитол. Переважні вуглеводні наповнювачі для використання за описом являють собою маніт, трегалозу і рафінозу. [0116] Композиції антитіл можуть також містити в собі буфер або засіб для доведення pН; як правило, буфер являє собою сіль, отриману з органічної кислоти або основи. Репрезентативні буфери включають у себе солі органічних кислот, такі як солі лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, глюконової кислоти, вугільної кислоти, виннокам'яної кислоти, бурштинової кислоти, оцтової кислоти або фталевої кислоти; Тріс, гідрохлорид трометаміну або фосфатні буфери. Переважними буферами для використання в даних композиціях є солі органічних кислот, такі як цитрат. [0117] Крім того, композиції за описом можуть включати полімерні наповнювачі/добавки, такі як полівінілпіролідони, фіколи (полімерний цукор), декстрати (наприклад, циклодекстрини, такі 27 UA 113129 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 як 2-гідроксипропіл-β-циклодекстрин), поліетиленгліколі, протимікробні засоби, антиоксиданти, ® антистатики, поверхнево-активні речовини (наприклад, полісорбати, такі як "TWEEN 20" і ® "TWEEN 80"), ліпіди (наприклад, фосфоліпіди, жирні кислоти), стероїди (наприклад, холестерин) і хелатуючі агенти (наприклад, ЕДТА). [0118] Композиції можна також складати в носіях для уповільненого вивільнення або в препаратах-депо. Наприклад, композиції можна складати з придатними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у формі емульсії в прийнятному маслі) або іонообмінними смолами, або у формі помірно розчинних похідних, наприклад, у формі помірно розчинної солі. Ліпосоми й емульсії є добре відомими прикладами носіїв для доставки, придатних для використання як носії для гідрофобних лікарських засобів. [0119] Композиції можна складати для введення суб'єкту в будь-якій придатній лікарській формі. Композиції можна складати для перорального, трансбукального, назального, черезшкірного, парентерального, ін'єкційного, внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового, ректального або вагінального введення. Композиції можна складати в придатному носії для контрольованого вивільнення, з ад'ювантом або у формі складу-депо. [0120] Препарати для парентерального введення включають у себе стерильні розчини, готові для ін'єкції, стерильні сухі розчинні продукти, готові для об'єднання з розчинником безпосередньо перед використанням, включаючи засоби для підшкірного введення у формі таблеток, стерильні суспензії, готові для ін'єкції, стерильні сухі нерозчинні продукти, готові для об'єднання з носієм безпосередньо перед використанням, і стерильні емульсії. [0121] Злиту конструкцію анти-CD38 - ослаблений інтерферон альфа-2b можна використовувати, наприклад, для інгібування, зниження, зменшення, блокування або запобігання проліферації клітини, яка експресує CD38 на її поверхні. У деяких аспектах, способи інгібування або зменшення проліферації клітини, яка експресує CD38 на її поверхні, як правило, включають у себе приведення в контакт клітини, яка експресує CD38, зі злитою конструкцією анти-CD38 - ослаблений інтерферон альфа-2b у кількості, ефективній для інгібування або зменшення проліферації клітини. Антитіло, що специфічно зв'язується з CD38, може являти собою будь-яке антитіло, описане або проілюстроване в даному документі. Ослаблений інтерферон альфа 2b може містити в собі IFN-альфа2b A145D або IFN-альфа2b A145G. Клітина може являти собою лімфоцит, аутоімунний лімфоцит, або клітину пухлини, таку як клітина лейкозу, клітина множинної мієломи або клітина лімфоми. Злита конструкція анти-CD38 ослаблений інтерферон альфа-2b може міститися в композиції, наприклад, з фармацевтично прийнятним носієм і, необов'язково, одним або декількома допоміжними засобами або наповнювачами, включаючи будь-який такий носій, допоміжний засіб або наповнювач, описані або проілюстровані в даному документі. Способи можна здійснювати in vitro, ex vivo, in vivo або in situ. [0122] Злиту конструкцію анти-CD38 - ослаблений інтерферон альфа-2b можна також використовувати, наприклад, для індукції, полегшення або посилення апоптозу клітини, яка експресує CD38 на її поверхні. У деяких аспектах, способи індукції апоптозу в клітині, яка експресує CD38 на її поверхні, у загальному включають у себе приведення в контакт клітини, яка експресує CD38, зі злитою конструкцією анти-CD38 - ослаблений інтерферон альфа-2b у кількості, ефективній для індукції апоптозу в клітині. Антитіло, що специфічно зв'язується з CD38, може являти собою будь-яке антитіло, описане або проілюстроване в даному документі. Ослаблений інтерферон альфа 2b може містити в собі IFN-альфа2b A145D або IFN-альфа2b A145G. Клітина може являти собою лімфоцит, аутоімунний лімфоцит або клітину пухлини, таку як клітина лейкозу, клітина множинної мієломи або клітина лімфоми. Злита конструкція антиCD38 - ослаблений інтерферон альфа-2b може міститися в композиції, наприклад, з фармацевтично прийнятним носієм і, необов'язково, одним або декількома допоміжними засобами або наповнювачами, включаючи будь-який такий носій, допоміжний засіб або наповнювач, описані або проілюстровані в даному документі. Способи можна здійснювати in vitro, ex vivo, in vivo або in situ. [0123] Злиту конструкцію анти-CD38 - ослаблений інтерферон альфа-2b можна також використовувати для лікування суб'єкта, що має пухлину, що містить клітини, які експресують CD38 на їх поверхні, і/або є опосередкованою, щонайменше частково, клітинами, які експресують CD38 на їх поверхні. У деяких аспектах, способи лікування пухлини, що містить клітини, які експресують CD38 на їх поверхні, у загальному включають у себе введення суб'єкту, який потребує цього, злитої конструкції анти-CD38 - ослаблений інтерферон альфа-2b у кількості, ефективній для лікування пухлини в суб'єкта. Ефективне лікування може містити в собі, наприклад, інгібування або зменшення проліферації позитивних по CD38 клітин у пухлині і/або індукцію апоптозу позитивних по CD38 клітин у пухлині. Антитіло, що специфічно 28