Дезінфектант на ліпосомальній основі

1. Дезінфектант на ліпосомальній основі, що металу з групи, що включає срібло, мідь, магній, містить воду, фосфоліпід, вибраний з групи, що цинк, золото, платину, паладій, іридій, олово, складається з фосфатидилхоліну, титан, отримані взаємодією нано- і мікрочастинок фосфатидилетаноламіну, фосфатидилсерину, вказаних металів, їх оксидів і гідроксидів з фосфатидилінозитолу, фосфатидилгліцерину, карбоновою кислотою. фосфатидової кислоти, сфінгофосфоліпіду, 2. Дезінфектант на ліпосомальній основі за п.1, який відрізняється тим, що його компоненти узяті фосфоліпідів яєць або соєвих бобів або їх сумішей, і щонайменше одну діючу речовину з в наступних кількостях, в мг/л: діюча речовина з групи, що включає перекис водню, йод, спирт, бензалконіумхлорид, полігексаметиленгуанідину гідрохлорид, полігексаметиленгуанідину фосфат, дихлорізоціанурат натрію, четвертинні амонієві сполуки, амфолан, хлоргексидину біглюконат, глутаровий альдегід 0,1-50000 фосфоліпід 500-40000 карбоксилат срібла 0,001-5000 карбоксилат міді 0,01-5000 карбоксилат магнію 1-5000 карбоксилат цинку 0,01-5000 карбоксилат золота 0,0001-100 карбоксилат платини 0,0001-100 карбоксилат паладію 0,0001-100 карбоксилат іридію 0,0001-100 карбоксилат олова 0,01-5000 карбоксилат титану 0,01-5000. вода до 1000мл. U 2 (19) 1 3 Корисна модель відноситься до екологічно чистих препаратів, що володіють біоцидними властивостями, і може бути використана як дезинфектант в медицині, ветеринарії, текстильній і будівельній індустрії, транспорті, сільському господарстві, в харчовій промисловості, в побуті і різних інших областях. Однією з перспективних груп біоцидів є різні похідні гуанідину (Англ. пат 821113, 1959, кл. 15 (2) G; А.С. СССР 1184296, 1983, кл. D06М14/04; П.А.Гембицкий. Синтез метацида.- Хим. Пром. 1984.- №2. - С.18-19; Пат. СССР 1687261, 1991, кл. А61В2/16), що поєднують хороші біоцидні властивості з відносною малотоксичністю. Серед вказаних похідних найбільш відомі полігексаметиленгуандін (ПГМГ) і його солі з кислотами, зокрема, гідрохлорид (ПГМГ-Х) (А.С. СССР 247463, 1968, кл. А61В2/16; А.С. СССР 1698061,1991, кл. В27К3/34), запропоновані для боротьби з бактерійними забрудненнями. Проте вказані препарати не володіють пролонгованою дією, малоефективні в низьких концентраціях. Особливою привабливістю як дезинфектанти характеризуються речовини, що відносяться до четвертинних амонієвих сполук і їх клатратів у складі біоцидних композицій, де діюча речовина представлена у формі ліпосом. Ліпосоми, реалізовуючи принципи нанобіотехнології, забезпечують досягнення принципово нових ефектів, таких як цільова доставка діючої речовини в клітинии патогена і ефективне зв'язування з мембранами клітин. Ліпосоми - це мікроскопічні заповнені рідиною сферичні частинки, оболонка яких складається з молекул природних фосфоліпідів, що і клітинні мембрани. Водорозчинні діючі речовини поміщені у внутрішній водний простір ліпосом, а жиророзчинні - в ліпідну мембрану. Останнім часом ліпосоми знаходять все більше визнання в світі як перспективні носії лікарських речовин і антимікробних речовин, оскільки речовини, що вводяться у складі ліпосом, більш ефективні і менш токсичні, ніж речовини, що вживаються у вільному виді. Використання ліпосомальної системи дозволяє зберегти високу ефективність діючої речовини, істотно понизити концентрацію діючої речовини в композиції, зменшити необхідний час експозиції для досягнення достатнього ступеня нейтралізації патогенів. Ліпосома є частинкою з переважним розміром від декількох десятків нанометрів аж до мікрон, усередині оболонки якої, що складається з ліпіду, розташовуються молекули інших речовин. Такі частинки складаються з оболонки, утвореної ліпідом, зокрема - фосфоліпідом, структурованого у вигляді оболонкового шару, що охоплює внутрішню порожнину, в якій можуть знаходитися молекули іншої речовини або речовин. Оболонка ліпосом є "напівпроникної" для молекул води і іонів. Для ліпосом характерна здатність включати і 53991 4 утримувати речовини різної природи. Круг речовин, що включаються в ліпосоми, достатньо широкий від неорганічних іонів і низькомолекулярних органічних сполук до крупних білків і нуклеїнових кислот (див. Н.Б.Бажутин, В.В.Золин, А.А.Колокольцов, С.Н.Таргонский. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ. «ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ». №3, 2007р. С.1). Недоліком відомих дезінфектантів на ліпосомальній основі є відносно короткий термін дії. Відома фармацевтична ліпосомна аерозольна композиція, що містить близько 12-30мг/мл фармацевтичної сполуки і близько 130-375мг/мл вихідної концентрації фосфоліпіду, вибраного з групи, що складається з фосфатиділхоліда яєчного жовтка, фосфатиділхоліда гідратованих соєвих бобів, діміристоілфосфатиділхоліда, ділауроілфосфатиділхоліна, діолієолілдіпальмітоілєолілфосфатиділхоліда і діпальмітоіл фосфатиділхоліда (Заявка России №99101940. ВЫСОКОДОЗИРОВАННЫЕ ЛИПОСОМНЫЕ АЭРОЗОЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ. МПК А61К9/12). Опубл. 27.11.2000). Недоліком композиції є низька ефективність і вузький спектр біоцидної дії. Найбільш близьким до пропонованого є дезінфектант на ліпосомальній основі, що містить воду, фосфоліпід, вибраний з групи, що складається з фосфатиділхоліна, фосфатиділетаноламіна, фосфатиділсерина, фосфатиділінозитола, фосфатиділгліцерину, фосфатидової кислоти, сфингофосфоліпида, фосфоліпідів яєць або соєвих бобів або їх сумішей, і діючу речовину з четвертинних амонієвих сполук у формі його клатрату з сечовиною (карбамідом), при цьому вміст четвертинних амонієвих сполук складає від 0,05 до 7% за масою, а вміст фосфоліпіду складає від 0,05 до 3% за масою (див. Патент России №2353395. БИОЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЛИПОСОМАЛЬНОИ ОСНОВЕ. МПК A61L2/16 (2006.01), А61К8/14 (2006.01), А61Р31/04 (2006.01). Опубл. 27.04.2009). Недоліком відомого дезінфектанта на ліпосомальній основі є відносно короткий термін дії і вузький спектр біоцидної дії. В основу корисної моделі поставлена задача розширити спектр біоцидної дії дезінфектанта і отримати пролонгований ефект біоцидної дії. Запропонований, як і відомий дезінфектант на ліпосомальній основі містить воду, фосфоліпід, вибраний з групи, що складається з фосфатиділхоліна, фосфатиділетаноламіна, фосфатиділсерина, фосфатиділінозитола, фосфатиділгліцерину, фосфатидової кислоти, сфингофосфолпіда, фосфоліпідів яєць або соєвих бобів або їх сумішей, і, щонайменше, одну діючу речовина з групи, що включає четвертинні 5 амонієві сполуки, перекис водню, йод, спирт, бензалконіумхлорид, полігексаметиленгуанідина гідрохлорид, полігексаметиленгуанідина фосфат, дихлоризоціанурат натрію, амфолан, хлоргексидіну біглюконат, глутаровий альдегід, і, відповідно до цієї пропозиції, додатково містить карбоксилати, щонайменше, одного біоцидного 53991 6 металу з групи, що включає срібло, мідь, магній, цинк, золото, платину, паладій, іридій, олово, титан, отримані взаємодією нано- і мікрочастинок вказаних металів, їх оксидів і гідроксидів з карбоновою кислотою. При цьому його компоненти узяті в наступних кількостях, в мг/л: діюча речовина з групи, що включає перекис водню, йод, спирт, бензалконіумхлорид, полігексаметиленгуанідина гідрохлорид, полігексаметиленгуанідина фосфат, дихлоризоціанурат натрію, четвертинні амонієві сполуки, амфолан, хлоргексидину біглюконат, глутаровий альдегід фосфоліпід карбоксилат срібла карбоксилат міді карбоксилат магнію карбоксилат цинку карбоксилат золота карбоксилат платини карбоксилат паладію карбоксилат іридію карбоксилат олова карбоксилат титану вода При цьому містить карбоксилати металів на основі харчових кислот, які отримані на основі нано- і мікрочастинок цих металів, їх оксидів і їх гідроксидів розміром від 1нм до 15мкм, а в якості водного розчину карбоксилатів металів містить дезінфікуючий засіб «ШУМЕРСЬКЕ СРІБЛО». При цьому додатково містить необов'язкові добавки з числа загусників, ароматизаторів, консервантів, антиоксидантів. Дезінфектант на ліпосомальній основі додатково містить карбоксилати, щонайменше, одного біоцидного металу з групи, що включає срібло, мідь, магній, цинк, золото, платину, паладій, іридій, олово, титан, отримані взаємодією нано- і мікрочастинок вказаних металів, їх оксидів і гідроксидів з карбоновою кислотою. Це розширює спектр біоцидної дії дезінфікуючого засобу і дозволяє отримати пролонгований ефект біоцидної дії. Дезінфектант на ліпосомальній основі основе містить карбоксилати металів на основі харчових кислот. Це підвищує екологічну чистоту засобу. Компоненти узяті в наступних кількостях, в мг/л: діюча речовина з групи, що включає перекис водню, йод, спирт, бензалконіумхлорид, полігексаметиленгуанідина гідрохлорид, полігексаметиленгуанідина фосфат, дихлоризоціанурат натрію, четвертинні амонієві сполуки, амфолан, хлоргексидину біглюконат, глутаровий альдегід фосфоліпід карбоксилат срібла карбоксилат міді карбоксилат магнію карбоксилат цинку карбоксилат золота карбоксилат платини карбоксилат паладію карбоксилат іридію карбоксилат олова карбоксилат титану вода При концентрації компонентів менше нижньої межі знижується ефективність знезаражувальної дії. Концентрація вище верхньої межі призводить до дорожчання дезінфектанта. Крім того, при високих концентраціях розчин стає нестійким і потребує введення стабілізуючих добавок. Дезінфектант на ліпосомальній основі містить карбоксилати металів, які отримані на основі наноі мікрочастинок цих металів, їх оксидів і їх гідроксидів розміром від 1нм до 15мкм. 0,1-50000 500-40000 0,001-5000 0,01-5000 1-5000 0,01-5000 0,0001-100 0,0001-100 0,0001-100 0,0001-100 0,01-5000 0,01-5000 до 1000мл. 0,1-50000 500-40000 0,001-5000 0,01-5000 1-5000 0,01-5000 0,0001-100 0,0001-100 0,0001-100 0,0001-100 0,01-5000 0,01-5000 до 1000мл. Наночастинки розміром менше 1нм важко отримувати, і їх собівартість дуже висока, що призводить до значного здорожчання карбоксилатів металів і, відповідно, дезінфікуючого засобу. При розмірі більше 15мкм частинки втрачають високу активність і взаємодія карбонової кислоти і частинок металів значно ускладнюється. В якості водного розчину карбоксилатів металів дезінфектант на липосомальной основе 7 містить засіб «ШУМЕРСЬКЕ СРІБЛО». Це дозволяє понизити вартість дезінфектанта (див. патент України №46624. ДЕЗІНФІКУЮЧИЙ ЗАСІБ "ШУМЕРСЬКЕ СРІБЛО" МПК (2006) C02F1/50, B22F9/16. Опубл. 25.12.2009, бюл. №24) Дезінфектант на ліпосомальній основі додатково містить необов'язкові добавки з числа загусників, ароматизаторів, консервантів, антиоксидантів. Це розширює область його застосування. Приклад 1. Дезінфектант на ліпосомальній основі отримують таким чином. Спочатку отримують карбоксилати бактерицидних металов. Для цього отримують колоїдний розчин нано- і макрочастинок металів диспергуванням магнієвих, цинкових, мідних, срібних, золотих, платинових, паладієвих, іридієвих, олов'яних, титанових гранул імпульсами електричного струму у воді (див. Патент України на корисну модель №23550. Спосіб ерозійновибухового диспергування металів. МПК B22F9/14. Опубл.25.05.2007. Бюл.№7.) При проходженні через ланцюжки електропровідних гранул імпульсів електричного струму в точках контактів гранул одна з одною виникають іскрові розряди, в яких здійснюється вибухоподібне диспергування матеріалу. У каналах розряду температура досягає 10тис. градусів. Ділянки поверхні гранул в зонах іскрових розрядів плавляться і вибухоподібно руйнуються на наноі мікрочастинки і пару. Розплавлені мікро- і нанокраплі металу, знаходячись у вільному польоті, набувають сферичної форми. Продукті руйнування охолоджуються у воді. У воді накопичуються частинки в зваженому стані, утворюючи колоїдний розчин мікро - і наночастинок. У колоїдний розчин мікро- і наночастинок металів, оксидів металів, гідроксидів металів, що утворився, додають карбонову кислоту. Для прискорення процесу розчин підігрівають і інтенсивно перемішують. Температуру колоїдного розчину встановлюють більше 40°С, переважно близько 70°С. Це значно інтенсифікує процес отримання карбоксилатів. За рахунок високої хімічної активності мікро- і наночастинок відбувається утворення карбоксилатів металів. Оскільки до числа реагентів не входять ніякі інші речовини, а мікро- і наночастинки практично повністю беруть участь в хімічній реакції утворення солей карбонових кислот, то утворюються карбоксилати високої екологічної чистоти. Розчин карбоксилатів змішують з розчином, що містить або четвертинні амонієві сполуки, або перекис водню, або йод, або спирт, або бензалконіумхлорид, або полігексаметиленгуанідина гідрохлорид, або полігексаметиленгуанідина фосфат, або дихлоризоціанурат натрію, або амфолан, або хлоргексидину біглюконат, або глутаровий альдегід. 53991 8 Потім отримують ліпідну плівку шляхом емульгування фосфоліпіду, яке проводять при постійному перемішуванні розчину ліпіду в органічному розчиннику при кімнатній температурі. Розчинення ліпіду здійснюють в хлороформі, отримуючи розчин концентрацією приблизно від 5 до 50%. Отриманий розчин ліпіду висушують у вакуумі в роторному випарнику, отримуючи на його стінках плівку ліпіду. Потім в судину випарника вводиться водний розчин діючої речовини, наприклад, четвертинної амонієвої сполуки і карбоксилатів бактерицидних металів. Судину випарника піддають дії ультразвука частотою 22кГц протягом 5-45 хвилин до повного розчинення компонентів. В результаті утворюються ліпосоми, які містять в своїй порожнині водний розчин діючої речовиничетвертинну амонієву сполуку і карбоксилати бактерицидних металів. У приготований розчин, що містить ліпосоми, можуть бути додані додаткові компоненти. Ліпосоми взаємодіють з клітинами як звичайні частинки, що підкоряються законам дифузії частинок. Зокрема, вони контактують з клітинами з високим ступенем адгезії. Відомо, що ліпосоми добре проникають через зовнішні мембрани клітин, а також легко зв'язуються з мембранними структурами, аж до вбудовування в їх структури. Якщо усередині ліпосом знаходиться фізіологічно активна речовина, то вона, проникаючи в клітину мікроорганізму або зв'язуючись з мембраною, призведе до її пошкодження. Тобто, за рахунок включення міцел і ліпосом в структуру мембран клітин мікроорганізмів або білкових капсидів порушується їх нормальне функціонування. Крім того, ліпосоми, як і будь-які наночастинки, легко проникають через мембрани клітин, досягаючи внутрішніх компартментів. Вивільнення речовини з ліпосом, що знаходяться усередині клітини мікроорганізму, відбувається швидше, ніж поза клітиною. Застосування ліпосом, що містять в своїй порожнині водний розчин діючої речовини, наприклад, четвертинної амонієвої сполуки і карбоксилатів бактерицидних металів, забезпечує підвищення ефективності дезінфікуючої дії, що у результаті призводить до можливості зниження концентрації діючих речовин і зменшення часу контакту з дезінфектантом. Приклад 2. Бактерицидну активність дезінфектанта на грамнегативні і грампозитивні мікроорганізми вивчали на моделях Е.соіі і S.aureus, вихідна концентрація яких дорівнювала 8,4×1072,1×108КУО/мл відповідно (7,9-8,3lg). Використовували розчин дезінфектанта у вигляді суміші полігексаметиленгуанідина фосфату з карбоксилатами срібла і міді з концентрацією карбоксилатів металів 500мг/л. Результати досліджень приведені в таблиці. 9 53991 10 Таблиця Експозиція, годин Тест-штам 1 2 Е.соіі (вихідна концентрація 8,4×107КУО/мл) 6 24 1 2 S.aureus (вихідна концентрація 2,1×108КУО/мл) 6 24 Концентрація дезінфектанта нерозбавлений дезінфектант 1:10 1:40 1:100 1:200 1:10 1:40 1:100 1:200 1:10 1:40 1:100 1:200 нерозбавлений дезінфектант 1:10 1:40 1:100 1:200 1:10 1:40 1:100 1:200 1:10 1:40 1:100 1:200 Приведені в таблиці результати експериментальних досліджень демонструють, що дезінфектант при його безпосередньому застосуванні в нерозбавленому вигляді є ефективним дезінфектантом щодо знезараження Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко Контроль умов доліду (КУО/мл) Дослід (КУО/мл) Ефективність знезараження (%) 6,6×106 0 100 4 2,1×10 2,6×105 1,9×106 2,4×106 0 1,4×103 9,8×104 2,3×105 0 4,0×101 1,5×102 8,6×104 6,6×10 6,5×106 2,0×106 7,1×106 100 99,99 97,52 96,30 100 99,99 99,99 98,51 100 100 99,99 99,82 0 6 100 5 6 7,1× х 10 7,1×105 6,5×105 2.7×10 1,1×106 3,7×106 5,1×106 6,6×103 1,1×106 1,0×106 1,1×106 0 1,6×102 1,7×103 4,7×105 100 99,9 98,32 96,52 100 99,9 97,3 96,4 100 99,99 99,99 98,78 від вказаних бактерій при експозиції 1 години. Також приведені в таблиці дані свідчать про те, що термін експозиції мав значення для специфічної активності подальших розбавлень препарату. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601