Спосіб одержання діазабіцикло – (3, 3, 1) – нонанів

Изобретение касается замещенных диазабициклононанов, в частности соединений общей формулы / V где R, и R 2 - независимо друг от друга С^-Сь-алкил или Cj~C4 -алкилен; независимо друг от R, и R 4 друга С | -С^-алкил или С 3 -С ? -алкилен при условии, что ^"1*4 в сумме содержат не менее 5 углеродных а т о мов, которые, как обладающие антиаритмической активностью, могут быть и с пользованы в медицине. Для выявления физиологической активности получены новые замещенные соединения указанной общей формулы восстановлением с о о т ветствующего тетракарбонила комплексным гидридом металла (КМ) в среде инертного растворителя, например эфира или его смесн с толуолом, при 35-216°С. В качестве К используют М литнй-алюминийгидрнд или натрий-бис- [ 2 - м е т о к с и э т о к с ^ д и гидроалюминат. Такие соединения влияют на миокард#ое потребление кислорода и обеспечивают антиаритмическое действие. Фармакологическое действие в дозах 0,1-10 м г / к г . 5 табл. > О* / і •л. і 1272989 Изобретение относится к способу Влияние активного вещества на мио' получения новых производных диазабикардное потребление кислорода исслецикло(3,3,1)нонанов общей формулы довали на животньк. В табл. 3 приведено влияние сое5 динения 1а на сокращение сердечной мышцы (FRQ), систолитическое кровяное давление (PS) н двойной продукт (DP) наркотизированных крыс. где R, и R ? - независимо друг от Как видно из табл* 3 активное ведруга С 4 -С 6 -алкил или 10 щество 1а воспроизводит двойной С ? -С 4 -алкилен • продукт из частоты сокращения сердR, и R. - независимо друг от ца и систолитического кровяного друга С(-С.-алкнл или давления и приводит, таким образом, С,-С5-алкилен при уск накоплению кислорода в сердце. ловии, что R,,-R4 в ( Этот эффект имеет место как после 5 сумме содержат не мевнутривенного, так и после интрадоунее пяти углеродных денального введения (i. d ) . атомов. Антиаритмнческое действие соединений 1а-1е определено на интактных Цель изобретения - разработка 20 подопытных животных с эксперименспособа получения производных диазатально вызванными сердечными нарубицикло(3,3,1)нонанов, обладающих шениями . При непрерывной внутривен-. улучшенным антиаритмическим действиной инфузии аконитина крысам на ем по сравнению со структурным анаэлектрокардиаграмме видны значительлогом - N,N -9,9-тетраметилдиазаби25 ные нарушения последовательности цикло(3,3,1)нонаном. сердечных ударов,• как например венП р и м е р 1. Общая методика трикулярные экстраснстолы. восстановления: соединений общей форВлияние активного вещества на мулы мужские рсоби крыс, имеющих вес 28030 350 г, проиллюстрировано в табл. 4. П \ Указана разница тех времен в процентах, при которых по сравнению с і контрольным опытом, где активное вегде R,—R* имеют указанные значения. щество заменено на вехикель (изотоВ трехгорлую колбу загружают 35 нический раствор NaCl), после внутО,1 моль литий-алюминийгидрида в 100 мл смеси абсолютного тетрагидроривенного введения активного вещестфурана и абсолютного толуола ( 7 : 3 ) . ва при дозировке 6,0 мкмоль/кг i.v. Когда температура масляной бани досодну двадцатую L D ? 0 i.p., определентигает 80 С, в колбу медленно приную для мышей, (LD s o p.o. составляет бавляют по каплям 0,025 моль соеди4° 1038 мкмоль/кг) и последующей иннения формулы ( I I ) в растворе абсофузии постоянной в единицу времени лютных толуола и тетрагидрофурана дозы аконитина до появления вентри( 7 : 3 ) . Реакционную смесь выдерживакулярных экстрасистолей (ES). Для ют при 120 С в течение 2-4 ч . После сравнения в табл. 2 приведено дейстэтого к реакционной массе прибавляют 45 вие эквитоксичной дозы лидокаина, (из расчета на 1 г используемого используемого в клинике, антиаритмиLiAtH^) 1 мл воды, 1 мл 20%-ного ка. раствора едкого натра, 1 мл воды. Вьг Антиарнтмичное действие новых делившийся осадок отфильтровывают, эффективных веществ доказано, кроме маточник экстрагируют хлористым ме50 того, экспериментально путем опредетиленом, сушат над сульфатом магния, ления функционального рефрактарного растворитель удаляют в вакууме. времени левого предсердия на женских Полученные соединения приведены особях белых морских свинок с весом в табл. 1. 300-400 г с помощью спаренного электП р и м е р ы 2-5. Аналогично рического стимулятора или с учетом мепроводят восстановление тетраоксотода Говиера.Все используемые в терапии соедннений ( I I ) в условиях, привеантиаритмики различной химической денных в табл. 2, структуры отличаются удлинением функ V 2 (п) 2 72989 ционального рефрактарного времени. П р и м е р 6. Таблетки. Состав, Дополнительно возможно воздействие ч . : активное вещество ( 1 а к д и т а р т р а т ) веществ наконтракционную силу сер20J кукурузный крахмал 30; лактоза дечной мышцы. 55; коллидон 25 5; стеарат магния 2; гидрированное рициновое масло 1 . В табл. 5 указана в качестве Стадии приготовления. FRP 125% такая концентрация, при Активное вещество смешивают в которой через 18 мин после введения смесителе с кукурузным крахмалом и вещества происходит удлинение функтонкоизмельченной лактозой. Полученционального рефрактарного времени до 125%, или в виде F 75% соответст- Ю ную смесь увлажняют 20%-ным р а с т в о ром поливинилпирролидона (коллидон вующей концентрации, которая снижа25, Fa BA.F) в изопропаноле. Если ет контракционную силу на 75% от необходимо, добавляют изопропанол. первоначального значения. Кроме тоВлажный гранулят просеивают через сиго, указано отношение F 75%/FRP 125% то с диаметром отверстий 2 мм, при из снижающей контракционную силу и 40 С выстушивают и непосредственно удлиняющей рефракторное время дозы. после этого просеивают через сито Это отношение дает объяснение терас диаметрами отверстий t мм. После певтической широте антиаритмического смешивания гранулята со стеаратом действия в изолированных органах. магния и гидрированным рициновым Прямое влияние активного вещества маслом прессуют таблетки по 113 мг, на частоту сокращения сердечной мыштак что каждая таблетка содержит по цы (FRO) испытано на спонтанно сок20 мг активного вещества. ращающемся изолированном правом предсердии женской особи белой морсП р и м е р 7. Капсулы. Состав, 25 ч . : активное вещество (1а, дитарткой свинки с весом 300-400 г. В табл. 5 в качестве FRQ 75% указана рат) 20; кукурузный крахмал 20; лактакая концентрация, при которой четоза 45; коллидон 3; стеарат магния., рез 20 мин после введения вещества 1,5; аэрозил 200 R 0 , 5 . увеличение частоты сокращения сосСтадии приготовления, тавляет до 75% от исходного значения 30 Активное вещество смешивают с куИз табл. 5 видно, что вещества курузным крахмалом и тонкоизмельчен1а-1е не обладают нежелательным неной лактозой в смесителе. Полученную гативным инотропным эффектом и уже смесь увлажняют 20%-ным раствором в очень низких концентрациях проявполивинилпирролидона (коллидон 25) ляют антиаритмичное и снижающее 35 в изопропаноле. Если необходимо, то частоту сердечных сокращений дейстдобавляют изопропанол. Влажный г р а вие. нулят просеивают через сито с диаметВ табл. 5 приведено влияние на ром отверстий 1,6 мм, высушивают при частоту сокращения (FRQ) спонтанно 40 С и непосредственно после этого сокращающегося правого предсердия 40 просеивают через сито с диаметрами морской свинки, а также на контракотверстий 1 мм. После смешивания ционную силу (F) и функциональный гранулята со стеаратом магния и аэрорефрактарный период (FRP) электригелем кремневой кислоты /аэроэил чески возбуждаемого левого предсер200 Fa. Degussa) заполняют автоматидия морской свинки. чески смесью по 90 мг желатиновые капсулы величиной 4, так что каждая Из данных табл. 5 следует, что капсула содержит 20 мг активного соединения 1а-1е значительно превещества. восходят по терапевтической широте П р и м е р 8. Ампулы. Состав структурный аналог Ы,Ы'-9,9-тетраметилдиазабицикло(3,3,1)нонан и могут 50 на 1 ампулу, мг: активное вещество (1а, дитиртрат) 5; хлорид натрия 16; быть использованы при ишемической вода для инъекций - до 2 мл. болезни сердца, аритмии и сердечной Стадии приготовления. недостаточности, проявляя фармакологическое действие в дозах 0,1 Хлористый натрий растворяют в в о 10 мг/кг. Эти вещества вводят энте- 55 де для инъекций, добавляют активное < рально или парентерально. Примеры 6вещество и растворяют при перемеши8 описывают фармацевтические готовые' вании. Достаточным количеством воды препараты и их получение. для инъекций дополняют до конечного' 5 1272989 объема. Смесь фильтруют через мембС^-С^алкилен при услоранный фильтр 0,2-0,25. В ампулы из вии, что R,-R4 в сумме термостойкого стекла помещают по содержат не менее пяти 2,15 мл и заплавляют. При 121 С в углеродных атомов, течение 30 мин стерилизуют паром. 5 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что При этом 2 мл раствора для инъекций соединение общей формулы содержат 5 мг активного вещества. Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я 10 Способ получения диазабицикло(3,3,1)нонанов общей формулы 15 где R^ - R имеют указанные значения, 4 где R, и R2 - .независимо друг от друга С, -С6-алкил или з . R, и R4 ~ независимо друг от*. друга С,-С4-алкил или подвергают4 взаимодействию с комплексным гидридом металла в среде инертного растворителя, такого как эфир или его смесь с толуолом, при 35 20 216°С. Т а б л и ц а 1 Выход, г/% Соединение 1а 1г • 130 26,8/76,9 250 -(сн 2 ) 4 н-С 4 Н 9 18,2/68,5 -