Надчиста субстанція для одержання лікарських препаратів

Реферат: Надчиста субстанція для одержання лікарських препаратів, що є комплексною сполукою на основі карбоксилату цільового мікроелемента, у якій цільовий мікроелемент вибраний із групи, що включає селен, германій, хром, нікель, ванадій, титан, кобальт, молібден, золото, платину, лантан, неодим, що отримана взаємодією карбонової кислоти з наночастинками мікроелемента у водному колоїдному розчині наночастинок мікроелемента, причому комплексоутворювачем виступає тільки один цільовий мікроелемент, а вміст сторонніх домішок не перевищує 0,1 мас. %. UA 100196 U (12) UA 100196 U UA 100196 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до області фармакології, точніше до карбоксилатів мікроелементів, що використовуються при виробництві лікарських препаратів для застосування у гуманній і ветеринарній медицині. У карбоксилатах металів внаслідок проведення обмінної реакції в процесі їх отримання присутні хлор-, нітрат- або сульфат-іони. Для отримання надчистих карбоксилатів металів потрібна велика кількість промивних стічних вод (витрачається від 10 тис. л до 40 тис. л і більш очищеної води на одну операцію фільтрування готового продукту) (див. Гусев А.В. Синтез карбоксилатов неодима и полибутадиена с высоким содержанием 1,4-цис звеньев в их присутствии: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук. Воронеж. 2004). Відома координаційна сполука германію та калію з лимонною кислотою калійбіс(цитрато)германат (IV), який проявляє проти ішемічну активність (див. Патент України № 71812 МПК (2012.01) А61Р 9/00 А61K 33/00. Калійбіс(цитрато)германат (iv), що виявляє протиішемічну активність. (2008.01). Опубл. 25.02.2009, Бюл. № 4, 2009 p.). Недоліком відомої координаційної сполуки є присутність у ньому поряд з германієм лужного металу, що звужує область застосування речовини як протиішемічного засобу. Відомий ацетат паладію (II), що містить домішки нітрат-іонів внаслідок використання при його отриманні азотнокислого розчину паладію (Патент России № 2288214. Способ получения ацетата палладия. МПК С07С53/10 (2006.01). C07F15/06 (2006.01). Опубл. 2006.11.27). Недоліком є низька екологічна чистота продукту за рахунок присутності нітрат-іонів. Відомі сполуки заліза, отримані шляхом взаємодії джерел дво- або тривалентного заліза, фосфату й амонію (патент России № 2266688, Пищевой продукт, обогащенный железом, и способ его получения. МПК. A23L1/30, A23L1/304, A23L2/52, А23С9/152, опубл. 2005.12.27). Джерелом дво- або тривалентного заліза можуть служити будь-яка сіль дво- або тривалентного заліза, наприклад, сульфат, хлорид, нітрат, ацетат. Найбільше переважно використовувати сульфат дво- або тривалентного заліза. Джерелом фосфатів може служити будь-яка харчова сіль ортофосфатів так само, як і фосфорна кислота, або їх суміші. Джерелом амонію може служити будь-яке харчове джерело амонію, переважно гідроксид амонію. Недоліком є те, що отримані сполуки заліза містять домішки сульфатів, хлоридів, нітратів, ацетатів і ін., які можуть негативно впливати на організм людини й тварин. Відомий цитрат амонію-заліза зелений, отриманий із сульфату заліза шляхом взаємодії з гідроксидом амонію (Патент US № 2644828, кл. 307С 59/265, опубл. 1953.07.07). Осад гідроксиду заліза, що випав, промивають дистильованою водою до відсутності сульфатів. До промитого гідроксиду заліза додають розчин лимонної кислоти (106 г; 0,505 моль). Суміш нагрівають протягом 60-75 хвилин і потім фільтрують. Фільтрат концентрують. Додають гідроксид амонію (1,6 моль NH3) до рН 6,05. Розчин концентрують і прохолоджують. Кристалізація завершується за 4 дні. Зелені кристали цитрату амонію-заліза центрифугують, промивають спиртом і сушать при 105 °C. Одержують цитрат амонію-заліза зелений зі змістом заліза 14,7 %. Недоліком є забруднення продукту сульфатами. Відомий цитратний комплекс срібла, що представлений формулою виду: K2C6H5O7Ag (Patent US № 6,838,095. Ionic silver complex. International Class: A61K 31/19 (20060101); A61K 31/28 (20060101); A61K 47/00 (20060101); A61K 31/185 (20060101). January 4, 2005; http://www.silver100.com/productinfo.pdf). Недоліком відомого карбоксилата срібла є низький вміст у ньому цільового металу (срібла) і присутність лужного металу (калію). Відомий надчистий водний розчин карбоксилату металу із загальною формулою виду (RCOO)nMe, де Me - метал, RCOO - карбоксил-аніон, n=1, 2, 3, отриманий взаємодією металу, оксиду металу або гідроксиду металу з карбоновою кислотою у водному колоїдному розчині. При цьому вміст хлор-, нітрат- і сульфат-іонів не перевищує 0,000001 мас. %, при цьому метал, оксид металу і гідроксид металу знаходяться в колоїдному розчині у вигляді наночастинок металу, наночастинок оксиду металу і наночастинок гідроксиду металу, отриманих абляцією металевих гранул у воді, а відношення маси карбоксилату металу до маси наночастинок складає величину не менше 1000 (див. Патент України на корисну модель № 39397. Надчистий водний розчин нанокарбоксилату металу. МПК С07С 51/41, C07F 5/00, C07F 15/00, С07С 53/126 (2008.01). Опубл. 25.02.2009, Бюл. № 4, 2009 p.). Недоліком є низька якість карбоксилату, обумовлена домішками наночастинок металів, що можуть негативно впливати на організм людини й тварин. Найбільш близькою до субстанції, що заявляється, є надчиста водна композиція селену з карбоновою кислотою, в якій вміст хлорид-, нітрат-, карбонат- і сульфат-іонів не перевищує 0,1 1 UA 100196 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мас. %, переважно не перевищує 0,01 мас. %, і містить комплекс селену з карбоновою кислотою, отриманий взаємодією наночастинок селену, наночастинок оксиду селену або наночастинок гідроксиду селену з карбоновою кислотою. При цьому відношення маси комплексу селену з карбоновою кислотою до маси залишкових наночастинок складає величину не менше 10000, переважно не менше 100000 (див. Патент України на корисну модель № 65588. Надчиста водна композиція селену з карбоновою кислотою. МПК С07С 51/41, C07F 5/00, C07F 15/00, С07С 53/126 (2008.01). Опубл. 12.12.2011,бюл. № 23.). Недоліком відомої субстанції є присутність у ній наночастинок металів, що можуть негативно впливати на організм людини й тварин. В основу корисної моделі поставлена задача підвищення якості карбоксилату для використання його як субстанції для одержання лікарських препаратів. Запропонована, як і відома надчиста субстанція для одержання лікарських препаратів є комплексною сполукою на основі карбоксилату цільового мікроелемента, у якій цільовий мікроелемент вибраний із групи, що включає селен, германій, хром, нікель, ванадій, титан, кобальт, молібден, золото, платину, лантан, неодим, яка отримана взаємодією карбонової кислоти з наночастинками мікроелемента у водному колоїдному розчині наночастинок мікроелемента, і у якій, відповідно до цієї пропозиції, комплексоутворювачем виступає тільки один цільовий, а вміст сторонніх домішок не перевищує 0,1 мас. %. При цьому містить карбоксилат мікроелемента на основі харчової кислоти. У надчистій субстанції для одержання лікарських препаратів як комплексоутворювач виступає тільки один цільовий мікроелемент, а вміст сторонніх домішок не перевищує 0,1 мас. %. Це підвищує якість карбоксилату як субстанції для одержання лікарських препаратів. При вмісті сторонніх домішок більше ніж 0,1 мас. % знижується якість субстанції як діючої речовини в лікарських препаратах, підвищується токсичність субстанції, що обмежує її застосування для лікарських препаратів. Надчиста субстанція для одержання лікарських препаратів містить карбоксилат мікроелемента на основі харчової кислоти. Це підвищує засвоюваність речовини і його екологічну чистоту. Надчисту субстанцію для одержання лікарських препаратів отримують таким чином. Спочатку отримують абляцією мікроелемента, наприклад, електроімпульсною абляцією водний колоїдний розчин наночастинок мікроелемента (див. Патент України на корисну модель № 23550. Спосіб ерозійно-вибухового диспергування металів. МПК B22F 9/14. Опубл. 25.05.2007. Бюл. № 7). Гранули мікроелемента поміщають в посудину для диспергування і рівномірно розміщують їх на дні посудини між електродами. У посудину наливають воду. При проходженні через ланцюжки гранул мікроелемента імпульсів електричного струму, в яких енергія імпульсів перевищує енергію сублімації випаруваного мікроелемента, в точках контактів гранул мікроелемента одна з одною виникають іскрові розряди, в яких здійснюється вибухоподібне диспергування мікроелемента. У каналах розряду температура досягає 10 тис. градусів. Ділянки поверхні гранул мікроелемента в зонах іскрових розрядів плавляться і вибухоподібно руйнуються на найдрібніші наночастинки і пару. Розплавлені наночастинки, що розлітаються, потрапляють у воду, охолоджуються в ній і утворюють колоїдний розчин наночастинок мікроелемента. У колоїдний розчин наночастинок мікроелемента, наночастинок оксиду мікроелемента і наночастинок гідроксиду мікроелемента, що утворився, додають карбонову кислоту. За рахунок високої хімічної активності наночастинок здійснюється утворення карбоксилату мікроелемента. Оскільки до числа реагентів не входять ніякі інші речовини, а наночастинки практично повністю беруть доля в хімічній реакції утворення комплексної сполуки, то утворюється продукт високої хімічної і екологічної чистоти з дуже низьким вмістом домішок. Наприклад, для отримання цитрату германію були підготовлені гранули і електроди з монокристала германію з чистотою 99,99, вода для ін'єкцій, лимонна кислота фармакопейної якості. На першому етапі був отриманий електроімпульсною абляцією водний колоїдний розчин наночастинок германію згідно з патентом України на корисну модель № 23550. Спосіб ерозійновибухового диспергування металів. МПК B22F 9/14. (Опубл.25.05.2007. Бюл. № 7). Для чого гранули германію були поміщені у посудину для диспергування і рівномірно розміщені на дні посудини між електродами з германію. У посудину наливали воду для ін'єкцій, після чого на електроди подавався електричний струм. При проходженні через електроди і ланцюжки гранул імпульсів електричного струму, в яких енергія імпульсів перевищувала енергію сублімації випарованого германію, в точках контактів гранул германію одна з одною виникали іскрові розряди, в яких здійснювалось вибухоподібне диспергування германію на наночастинки 2 UA 100196 U 5 10 15 20 25 30 35 розміром 7…60 нм. Наночастинки германію, потрапляючи у воду, охолоджувались в ній і утворювали колоїдний розчин наночастинок германію. На другому етапі у колоїдний розчин наночастинок германію додавали лимонну кислоту фармакопейної якості, після розчинення якої розчин активно перемішували. Відбувалась хімічна реакція утворення цитрату германію, в процесі якої здійснювали контроль рН розчину і перехід розчину з колоїдного в справжній. Перехід розчину з колоїдного в справжній здійснювали оптичними методами, наприклад, методом, заснованим на ефекті Тиндаля (див. Физика. Большой энциклопедический словарь. - М.: Большая Российская Энциклопедия, 1999. - С. 90, 460). Підвищення рН розчину і перехід розчину з колоїдного в справжній свідчили про закінчення хімічної реакції з утворенням водного розчину цитрату германію. Як показав хімічний аналіз отриманого цитрату германію, вміст сторонніх домішок в ньому складав 0,03 мас. %. На основі цитрату германію як субстанції для одержання лікарських препаратів був створений препарат для терапії і профілактики інфекційних захворювань тварин. Перевірка ефективності препарату здійснювалась за його дією щодо мікоплазмозу курчат, який є досить поширеною хворобою птиці і спричиняється в мікоплазмами - унікальними мікроорганізмами, що займають проміжне положення між бактеріями та вірусами. Приклад 1. Для обґрунтування дії препарату на основі цитрату германію було задіяно 70 курчат породи леггорн. В добовому віці їх розподілили на три групи: контрольну (n=30) та дві - дослідні (n=20). В обох дослідних групах було додатково створено по дві рівновеликі підгрупи А та Б (n=10). В контрольній групі було відповідно створено три аналогічні підгрупи (А, Б та В). Курчатам обох підгруп дослідної групи № 1 з добового віку щоденно впродовж п'яти діб через систему водопоїння задавали препарат на основі цитрату германію експериментальної серії, із розрахунку 1 мл на 1 літр води. В 10-ти добовому віці всіх курчат обох дослідних груп та підгрупи А і Б - контрольної, інфікували культурою М. synoivae. При цьому курчатам всіх підгруп А культуру ввели внутрішньочеревне, а курчатам всіх підгрупам Б - інтранозальне. При обох методах зараження застосовували дозу з вмістом 500 тис. м. кл. в 1 мл, відповідно, що до стандарту каламутності. Ця доза дорівнювала LD50, яку попереднє нами було відтитровано. Курчатам обох підгруп дослідної групи № 2, з наступного дня їх експериментального інфікування, щоденно впродовж 5 діб застосовували препарат на основі цитрату германію, який постійно додавали до питної води в співвідношенні 1:1000. Спостереження над курчатами всіх груп проводили ще впродовж 10 наступних діб після інфікування. В цей період курчата інших підгруп жодних хіміотерапевтичних засобів не отримували. В ході проведення даного експерименту було з'ясовано, що дослідний препарат на основі цитрату германію проявив виражені профілактичні властивості при експериментальному мікоплазмозу птиці, що був обумовлений М. synoivae (табл. 1). Таблиця 1 Ефективність використання препарату на основі цитрату германію при експериментальному мікоплазмозі курчат Показники Кількість курчат в підгрупі, гол. Кількість загиблих, гол. Кількість живих, гол. Збереженість, % 40 45 Контрольна група А 10 9 1 10 Б 10 10 0 0 В 10 0 10 100 Дослідна група № Дослідна група № 1 2 А Б А Б 10 10 10 10 1 1 0 0 9 9 10 10 90 90 100 100 Як видно з даних наведених в таблиці, курчата з контрольних підгруп А і Б після їх експериментального інфікування перехворювали з високим рівнем летальності (90 та 100 %). При цьому 100 % загибель відзначено в підгрупі Б, курчатам якої культуру мікоплазм ввели інтранозальне. Така ж закономірність простежувалась і в аналогічній підгрупі дослідної групи № 1. Курчата групи В, яких до початку інфікування підгруп А і Б перемістили в окреме ізольоване приміщення, залишалися здоровими. Курчата із дослідної групи № 2, що були експериментально інфіковані збудниками мікоплазмозу і яким з профілактичною метою застосовували розчин препарату на основі цитрату германію, були надійно захищені застосованою схемою профілактики, що забезпечила 3 UA 100196 U 5 10 15 20 25 100 % збереженість поголів'я в обох підгрупах, в незалежності від методу інфікування. В дослідній групі № 1, якій експериментальний препарат застосували з профілактичною метою курсом, що закінчився за 5 діб до інфікування курчат, збереженість становила 90 % в підгрупах А та Б, яких було інфіковано однаковою дозою збудника але різними способами введення (внутрішньочеревне та інтранозальне відповідно). В підгрупах А і Б, що слугували контролем, збереженість становила лише 10 % в групі курчат, яких інфікували внутрішньочеревне. При розтині трупів загиблих курчат було відмічено зміни переважно в органах дихання, слизові оболонки яких були гіперемійовані, вкриті пластівцями фібрину. Порожнини носа і трахеї заповнені слизисто-серозним і гнійно-фібринозним ексудатом та казеозною масою. Стінки повітроносних мішків потовщені, вкриті блідо-жовтим клейким ексудатом. Плевра і очеревина вкриті фібринозними плівками та нашаруваннями. Виявлена серозно-фібринозна пневмонія. Виявлені зміни являються характерними для мікоплазмозу птиці. Таким чином, новий препарат на основі цитрату германію проявив високу терапевтичну ефективність (100 %) при застосування під час перебігу хвороби та значну профілактичну здатність при попередній корекційній обробці курчат. Приклад 2. Препарат на основі цитрату германію пройшов виробничі випробування щодо впливу на ефективність вакцинацій проти вірусних захворювань птиці: інфекційного бронхіту (ІБК), інфекційної бурсальної хвороби (ІБХ) та ньюкаслської хвороби (НХ). Випробування проводили при вирощуванні бройлерів КОББ-500. Першій групі (дослід, 28260 голів) задавали препарат з водою у дозі 2-3 мл/л питної води за допомогою дозатора, встановленого на лінії водопостачання, з 10 по 14 добу і з 21 по 25 добу. Другій групі (контроль, 28220 голів) препарат не задавали. Результати впливу препарату на основі цитрату германію на ефективність вакцинації бройлерів проти ІБХ, ІБК та НХ наведені у таблиці 2. Вплив препарату на основі цитрату германію на ефективність вакцинації бройлерів проти ІБХ, ІБК та НХ (n=25) Таблиця 2 Назва хвороби Показники середній титр ІБХ ІБК НХ 30 % CV IB середній титр % CV IB середній титр, лог напруженість імунітету, % Контроль інтерпретація показники результатів 75 % захисних 5174 антитіл вище базової 58 норми 89 1484 вище базової 56 норми 27 3,8 Дослід інтерпретація показники результатів 87,5 % захисних 5758 антитіл вище базової 58 норми 99 1889 відповідає базовій 48 нормі 39 5,1 75,0 87,5 Як показує аналіз даних, представлених в таблиці 2, при застосуванні препарату на основі цитрату германію відчутно підвищується ефективність вакцинації бройлерів проти вірусних захворювань, а саме підвищується відсоток протективних антитіл проти ІБК у 1,2 разу, проти ІБК та НХ - у 1,3 разу. 4 UA 100196 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 10 1. Надчиста субстанція для одержання лікарських препаратів, що є комплексною сполукою на основі карбоксилату цільового мікроелемента, у якій цільовий мікроелемент вибраний із групи, що включає селен, германій, хром, нікель, ванадій, титан, кобальт, молібден, золото, платину, лантан, неодим, що отримана взаємодією карбонової кислоти з наночастинками мікроелемента у водному колоїдному розчині наночастинок мікроелемента, яка відрізняється тим, що комплексоутворювачем виступає тільки один цільовий мікроелемент, а вміст сторонніх домішок не перевищує 0,1 мас. %. 2. Надчиста субстанція для одержання лікарських препаратів за п. 1, яка відрізняється тим, що містить карбоксилат мікроелемента на основі харчової кислоти. Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5