S-міртазапін для лікування гарячого припливу

1. Спосіб лікування припливу медикаментом, що має відношення до міртазапіну, який полягає в тому, що медикамент містить як активну складову чистий S-міртазапін. 2. Застосування S-міртазапіну для виробництва медикаменту для лікування припливу. UA (21) a200705135 (22) 14.11.2005 (24) 10.11.2009 (86) PCT/EP2005/055947, 14.11.2005 (31) 04105778.7 (32) 15.11.2004 (33) EP (46) 10.11.2009, Бюл.№ 21, 2009 р. (72) ПЕТЕРС Б.В.М.М. БЕРНАРДУС, NL, АДАНҐ АНТОН ЕҐБЕРТ ПЕТЕР, NL (73) Н.В. ОРҐАНОН, NL (56) WALDINGER, M. D. ET AL.: "Treatment of hot flushes with mirtazapine: four case reports" MATURITAS, vol. 36, 2000, pages 165-168, XP002310474 PEREZ, D.G. ET AL.: "Pilot evaluation of mirtazapine for the treatment of hot flashes" THE JOURNAL OF SUPPORTIVE ONCOLOGY, vol. 2, no. 1, February 2004 (2004-02), pages 50-56, XP001204198 BERENDSEN HEMMIE H G ET AL: "Oestradiol and mirtazapine restore the disturbed tail-temperature of oestrogen-deficient rats." EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 482, no. 1-3, 15 December 2003 (2003-12-15), pages 329-333, XP008059771 ISSN: 0014-2999 C2 2 (19) 1 3 Oncology Vol 20 pp 1578-1583, 2002; Waldinger MD, Berendsen HHG, Schweitzer DH. Treatment of hot flushes with міртазапін: 4 case studies. Maturitas 2000;36:165-168; Berendsen, Maturitas Vol 36, pp 155-164, 2000; Plouffe et al., Delaware Medical Journal 69: pp 481-482, 1997, Roth та Scher, Psycho-Oncology 7, pp 129-132, 1998, та Stearns et al., Annals of Oncology 11, pp 17-22, 2000; Berendsen, Kloosterboer Oestradiol and міртазапін restore the disturbed tail-temperature of oestrogendeficient rats. European Journal of Pharmacology 2003; 482: 329-333). Цей винахід стосується галузі, де перевагу отримують вибором S-енантіомеру міртазапіну для лікування припливу. Комбінація його фармакологічних властивостей, як-то блокада a2рецептору, блокада селективних рецепторів серотоніну (зокрема, рецепторів 5-НТ2с та 5-НТ2А), подовженість дії фармакокінетичними та метаболічними властивостями, його медична дія, як-то поліпшення якості сну, дія проти головного болю та його антидепресантні властивості, складають унікальний набір властивостей для лікування припливу. Не очікувалось, що найсильніший a2адреноміметик серед двох енантіомерів міртазапіну є такою ефективною сполукою для цього застосування, тим більше, що пізніше повідомлено, що a2-антагоніст йохімбін провокує зростання температури, а a2-агоніст клонідин зменшує припливи у жінок (See Freedman op cit). He очікувалось, що найсильніший антагоніст 5-НТ2-рецептору серотоніну серед двох енантіомерів міртазапіну є такою ефективною сполукою для цього застосування, тим більше, що пізніше повідомлено, що активація краще, ніж антагонізм центральних 5-НТ2Арецепторів вертає підвищення температури у щурячій моделі індукованої оваріоектомією терморегуляторної дисфункції (See Sipe et al., Brain Research Vol 1028, pp 191-202, 2004). Таким чином, винахід стосується способу лікування припливу медикаментом, має відношення до міртазапіну, який полягає в тому, що медикамент містить як активну складову чистий S-міртазапін. У наступному втіленні винахід стосується застосування Sміртазапіну для виробництва медикаменту для лікування припливу. Слід розуміти, що ефект лікування припливу медикаментом згідно з винаходом можна показати на окремому пацієнті та/або як групову дію. Загальна групова дія не виключається, що сприятливий зиск від ліків не отримано для всіх осіб у групі. Результат лікування можна спостерігати як зменшену частоту або зменшену інтенсивність припливів. Вибір S-міртазапіну для застосування має перевагу для поліпшення терапевтичного періоду або якості життя при лікуванні. Коли нижчі дози Sміртазапіну є ефективними з несприятливою дією у рівнях доз рацемічного міртазапіну з попереднього рівня техніки, результатом є більше терапевтичне вікно. Коли побічна дія зменшується в порівнянні з дією лікованих симптомів, можна вважати, що результат можна бачити за поліпшенням суб'єктивної оцінки якості життя або поліпшення піддатливості пацієнта. 88655 4 Оскільки лікування заявленого винаходу не базується на гормональному заміщенні, ці лікувальні речовини переважно застосовують у тих обставинах, коли лікування гормоном або агоністом рецептору гормону має вищі ризики. Таким чином, аспектом цього винаходу є доступність лікування припливів для пацієнтів при ризику гормонозалежного росту пухлин. Такими пацієнтами є група пацієнтів з оваріоектомією з огляду на естрогензалежне зростання пухлин. Наступним аспектом винаходу є доступність лікування припливів у пацієнтів із несприятливими фемінізувальними реакціями на естрогени. Зокрема, пацієнтів-чоловіків, функціонально або фармакологічно кастрованих із метою видалення ендогенних андрогенів, можна лікувати від припливів Sміртазапіном. Скарги на припливи бувають не тільки протягом менопауз, але також у деяких жінок протягом окремих моментів під час менструального циклу, наприклад, до та протягом діб менструації. Аспектом цього винаходу є те, що припливи при таких обставинах можна дуже добре негормонально лікувати S-міртазапіном. Терміни, застосовані в цьому описі, мають значення згідно із загальним розумінням цих термінів. S-міртазапін можна застосовувати згідно з винаходом як вільну основу або як одну чи більше звичайно прийнятних кислотно-адитивних солей. Такі сполуки можна застосовувати у чистій формі або з домішками фармацевтичних наповнювачів. Значення чистий як ознака чистого S-міртазапіну стосується енантіомерної чистоти загальної активної складової міртазапіну в медикаменті. Чистота означає, що терапевтичну дію міртазапіну в медикаменті базовано на дії компоненту S-міртазапіну в медикаменті без внеску від R-енантіомеру у протидію симптомам припливу. Можлива ситуація, що більше 80% загального вмісту медикаменту міртазапіну представляє S-міртазапін, хоча вища чистота є кращою, як-то, принаймні, 90%, 95%, 99% або 99,5% загального вмісту міртазапіну. Кількість S-міртазапіну, вказаного тут як активна складова, котра є потрібною для досягнення бажаної терапевтичної дії, безумовно змінюється залежно від конкретної сполуки, шляху застосування, віку та інших обставин реципієнта. Кількість міртазапіну, розкрита в цьому описі, стосується вільної основи міртазапіну, якщо не вказано інакше. Придатна добова доза буде в діапазоні 0,5140мг, розрахованою на масовий вміст основи на реципієнта на добу, переважно в діапазоні 1-30, або переважніше в діапазоні 1-10мг основи на реципієнта на добу. Взагалі, парентеральне застосування потребує нижчих доз, ніж інші способи застосування, котрі є більш залежними від поглинання. Однак, добовими дозами є 0,01-3мг/кг маси тіла реципієнта. Реципієнтом є жінка або людина, що отримує дозу S-міртазапіну для лікування припливу. У разі розвитку толерантності лікування крім того можна оптимізувати збільшенням дози до 5 разів у ході подовженого лікування людей. Бажану дозу можна надавати як одну, дві, три або більше 5 піддоз при придатних інтервалах у продовженні доби. Лікування може бути протягом одної доби за розсудом пацієнта на основі "якщо потрібно" або протягом обмеженого визначеного періоду лікування, визначеного числом діб, тижнів, або місяців. Не виключають, що медикамент згідно з винаходом також містить іншу активну складову для комбінованого лікування, хоча для будь-які комбінованої дії виключають комбінацію з Rміртазапіном. Незважаючи на те, що можна застосовувати тільки одну активну складову, переважним є надання її у фармацевтичній композиції. Таким чином, заявлений винахід крім того стосується застосування в лікуванні припливів фармацевтичної композиції, яка містить чистий S-міртазапін разом із фармацевтично прийнятним носієм та, як варіант, іншими терапевтичними засобами. Носію слід бути "прийнятним" у сенсі сумісності з іншими складовими композиції та нешкідливості для реципієнтів. Придатні наповнювачі доступні, наприклад, з Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade та P.J.Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994. Подалі винахід охоплює фармацевтичну композицію, яку описано вище, у комбінації з пакувальним матеріалом, придатним для фармацевтичної композиції, вказаний пакувальний матеріалом містить інструкції для застосування фармацевтичної композиції у лікуванні припливу. Композиції охоплюють композиції, придатні для перорального або вагінального застосування. Композиції можна отримати будь-якими способами, добре відомими у рівні техніки фармацевтики, наприклад, застосовуючи способи, описані в Gennaro et al., Remmington: The Science та Practice of Pharmacy, 20* Edition, Lippincott, Williams та Wilkins, 2000; дивись, головним чином, розділ 5: фармацевтичне виробництво. Такі способи залучають етап внесення поєднання активної складової з носієм, котрий поєднує одну або більше додаткових складових. Такі додаткові складові охоплюють такі, що є загально прийнятними в рівні техніки, як-то, наповнювачі, зв'язувачі, розріджувачі, дезінтегратори, змащувачі, барвники, ароматизатори та зволожувачі. Композиції, придатні для перорального застосування, можна представляти як дискретні одиниці, як-то таблетки або капсули, де кожна містить попередньо визначену кількість активної складової; як порошок або гранули; як розчин або суспензія. Активну складову також можна представляти як пілюлю або пасту, або вона може міститися в ліпосомах або мікрочастинках. Композиції, котрі є парентеральними (наприклад, підшкірними) також можна надавати у придатній формі з подовженим вивільненням, наприклад, у апараті, як-то Minipump™. S-міртазапін можна отримати кількома способами, наприклад, очищенням з рацемічної суміші міртазапіну. Міртазапін можна отримати, застосовуючи спосіб, описаний в US 4,062,848. S 88655 6 міртазапін також можна отримати стереоселективним синтезом. Наступні приклади приведено для ілюстрації, та їх не треба розглядати як обмежувальні. Приклад 1 Дія малеату S-міртазапіну вимірювали на тваринній моделі припливу. Модель базовано на спостереженні, що зниження температури хвоста шкіри при переході від спокою до активної фази в щурів послаблюється після оваріоектомії. Також вимірювали рухову активність щурів. Було знайдено, що у щурів зниження температури хвоста шкіри протягом переходу від пасивного (світло) до активного періоду (темнота) послаблювалося після вилучення естрогену оваріоектомією. Відмінність між щурами після оваріоектомії та імітовано оперованими щурами у активний період виліковувалася лікуванням естрадіолом, вказуючи, що цю дію на температуру хвоста шкіри обумовлено вилученням естрогену після оваріоектомії. Матеріали та способи Дослідження проводили згідно з нормативами Нідерландів для дослідження тварин. Температуру хвоста шкіри щурів вимірювали застосуванням системи від Data Sciences International (DSI), division of Transoma Medical, Inc., USA. Ця система містить придатні до імплантації радіопередавачі (TA10TA-F40 W/TP), приймачі (RPC-1 та RLA1020), матрицю обміну даних (DEM), та систему збору та аналізу даних (DQ ART 2,2 срібний варіант). Передавач містить герметизований пластиковий кожух із біосумісним силастиковим покриттям, має об'єм менше 3,5см3 та вагу приблизно 7г. Кожний передавач містить підсилювач, батарею, радіочастотну електроніку (для телеметричної трансляції температури та активності даних), та магнітно-активований перемикач, котрий дозволяє включати та виключати прилад. Передавач містить термістерний зонд довжиною 13см із модифікованим температурним наконечником. S-міртазапін малеат розчиняли у 0,9% фізіологічному розчині з 5% малгофеном. Сполуку та наповнювач застосовували інтраперитонеально. Неоваріоектомізовані плацебо-групи та оваріоектомізовані (О\/Х)/плацебо-групи отримували 2мл/кг/добу фізіологічного розчину, а групи, ліковані сполукою отримували 10, 30 або 100мг/кг/добу у об'ємі 2мл/кг/добу. Тут вказані кількості відносно маси S-міртазепін малеату. Самок щурів від лінії Crl:WU вагою 225-250г отримували від СРВ Harlan, Нідерланди. Щурів поміщали окремо у клітки Macrolon™ (38´22´15см) з підстилкою з ошурок та "Enviro Dry™" як поліпшенням клітки. На добу після прибуття щурів оваріоектомізували або імітували оперування та інтраперитонеально імплантували передавач під ізофурановою анестезією. Після хірургії щурів розміщували в кімнату з регульованою температурою (21,5±1°С) із пристосованим циклом світло/темнота (без світла з 9:30 години (до полудня), вмикали світло о 7:30 годині після полудня). Їм давали видужати після хірургії та пристосуватися до циклу світло/темнота, принаймні, протягом 2 тижнів. Їжу та воду давали вільно за потребою. 7 Щурів знов застосовували у послідовних експериментах з інтервалом, принаймні, 2 тижні між періодами лікування. Передавачі TA10TA-F40 W\TP стерилізували розміщенням у 2% глутаральдегіді приблизно протягом 16 годин. Їх промивали та тримали у 70% етанолі до імплантації. До імплантації їх промивали стерильним фізіологічним розчином. Лівий та правий бік і задній кінець спини вище імплантату хвоста щура голили. Щурів анестезували ізофураном (FОRЕNЕ®/1-хлор-2,2,2,трифлуоретил-дифлуорметил-етер, Abbott). Місце операції дезінфікували Hibicet® (1,5% моль/об'єм хлоргексидиндиглюконат та 1,5% моль/об'єм цетриміду). Щурів оваріоектомізували (OVX) або імітували операцію із двох боків. Розріз, зроблений у правому боці, також застосовували для імплантації передавача у перитонеальну порожнину. При закритті перитонеальної порожнини передавач приєднували до абдомінальних м'язів зшиванням. На спині щура на висоті стегон робили малий розріз шкіри та вводили термістерний зонд із наконечником до спини щура. Від цього зонд проводили під шкірою у хвіст приблизно до 2см від основи хвоста. Це закріплювали зшиванням до біцепсів стегон. Щоб закінчити операцію шкіру замикали кліпсами для рани. Негайно після хірургії щурів лікували знеболювальним бупренорфіном 50мкг/кг підшкірно (Temgesic®, Schering-Plough). Групи лікування рандомізували через OVX. Щурів ін'єктували інтраперитонеально наповнювачем або S-міртазапін малеатом один раз на добу від 11:00 до полудня протягом 5 діб. Температуру хвоста шкіри та рухову активність щурів вимірювали постійно кожні 5 хвилин, але виміри між 12:00 та 02:00 після полудня (у цей період спостерігали максимальну дію S-міртазапіну) застосовували для розрахунків дії лікування. Протягом цього періоду щури залишались повністю спокійними. До 9:30 до полудня (час виключеного світла) щурів можна було брати для догляду. Маси тіла щурів визначали до та після періоду лікування. Дані виражали як середнє ± СВ, якщо не вказаний інший спосіб. Для тестування статистичної значимості застосовували аналіз варіантів (ANOVA). Дані логарифмічно перетворювали для нормалізації варіацій. Величину Р40мlO/мл або 6 тижнів після хірургічної білатеральної оваріоектомії з або без гістеректомії. Якщо менопаузальний стан суб'єкту є незрозумілим внаслідок гістеректомії, рівень FSH у сироватці повинен бути >40мlO/мл. Якщо дата останньої менструації є незрозумілою внаслідок передменструального застосування гормону, тоді суб'єкту слід мати рівень FSH у сироватці >40мІО/мл після закінчення періоду вимивання. До тестування залучають тільки реципієнтів віком 4065 років з індексом маси тіла 18-32. Пацієнти мають, принаймні, 7 від помірних до важких припливів на добу або 50 на тиждень, як кількісно визначено із щодобових записів протягом, принаймні 7 діб перед рандомізацією для досліджуваного лікування. Групи пацієнтів отримують одиничні дози, які містять 2,25, 4,5, 9 або 18мг S-міртазапіну (маса основи) у формі S-міртазапін малеату, як інкапсульвані таблетки з кукурудзяним крохмалем та моногідратом лактози як головними наповнювачами для перорального споживання. Суб'єктів інструктують приймати одну капсулу ввечері перед сном. Визначення: Вихідний рівень: останнє визначення перед першим застосуванням ліків. 88655 10 Період лікування: період від першого до останнього включно застосування ліків плюс 1 доба. Частота та суворість припливів оцінюють за допомогою заповнюваних суб'єктами щодобово електронних щоденників протягом періодів перед лікуванням та лікуванням. Суворість припливів оцінюється суб'єктами як слабка, помірна, важка, застосовуючи наступні еталони визначень: Слабкий: відчуття жару без потіння Помірний: відчуття жару з потінням, здатність до подовженої активності Важкий: відчуття жару з потінням, що спричиняє припинення активності. Якщо не відчували припливи, це записували як відсутність відчуття жару. Ефективність можна визначити реєстрацією вазомоторних скарг, записаних суб'єктом, застосовуючи електронну щодобову карту. Число та суворість (слабка, помірна, важка) вазомоторних симптомів суб'єктам слід записувати щодобово протягом скринінгу та повного періоду лікування 12 тижнів. При базовому візиті частоту припливів від помірних до важких слід дослідити останні сім повних діб, передуючих базовому візиту, для підтвердження придатності суб'єкта для включення в тест. Оцінки базового візиту базовано на останніх 7 добах непропущених вазомоторних симптомів, зареєстрованих до рандомізації. Для кожного тижня загальне число вазомоторних симптомів від помірних до важких, оцінку суворості А, та складну оцінку А можна розраховувати, застосовуючи представлену нижче формулу: Оцінка частоти А = (число помірних вазомоторних симптомів) + (число важких вазомоторних симптомів) Оцінка суворості А = (число помірних вазомоторних симптомів) ´ 1 + (число важких вазомоторних симптомів) ´ 2, розділене на загальне число помірних/важких вазомоторних симптомів Складна оцінка А = (число помірних вазомоторних симптомів) ´ 1 + (число важких вазомоторних симптомів) ´ 2 Відмічаємо, що складна оцінка А дорівнює оцінці суворості А, збільшеній оцінкою частоти А, а таким чином, складна оцінка А є особливо великоюм для суб'єктів, які відчувають багато важких вазомоторних симптомів. Також можна отримувати та аналізувати наступні змінні ефективності, базовані на вазомоторних симптомах від посередніх до важких: Оцінка частоти В = (Число слабких вазомоторних симптомів) + (Число помірних вазомоторних симптомів) + (Число важких вазомоторних симптомів) Оцінка суворості В = (Число слабких вазомоторних симптомів) + (Число помірних вазомоторних симптомів) ´ 2 + (Число важких вазомоторних симптомів) ´ 3, розділене на загальне число вазомоторних симптомів Складна оцінка В = (Число слабких вазомоторних симптомів) + (Число помірних вазомоторних симптомів) ´ 2 + (Число важких вазомоторних симптомів) ´ 3 11 Частоту вазомоторних симптомів, оцінки суворості А та В, та складні оцінки А та В не слід розраховувати для діб, де пропущені дані про вазомоторні симптоми для всіх рівнів суворості, придатних для шкали (інакше слід приймати 0). Коли загальне число придатних вазомоторних симптомів дорівнює нулю, оцінку, асоційовану із комплексною суворістю, слід вважати пропущеною. Будь ласка, занотуйте, що складна оцінка В дорівнює оцінці суворості В, збільшеній оцінкою частоти В. Оцінки частоти А та В, та складні оцінки А та В будуть вираженими як середньодобові (діленням на число діб з непропущеною інформацією). Оцінки суворості А та В, з іншого боку, є безрозмірними, та не потребуватимуть поділу. Крім того, це навмисно не розраховують на щодобовому базисі (а тоді усереднюють) тому, що такі щодобові оцінки суворості були б високо чутливими до низьких щодобових частот, а це, таким чином, сильно впливало б на середнє. Первинні змінні ефективності 4 первинні параметри взаємної ефективності можуть, для ієрархії, бути змінами від наступного вихідного рівня: 1. Середньої щодобовьої частоти помірних та/або важких припливів на тиждень 4, 2. Середньої щодобовьої частоти помірних та/або важких припливів на тиждень 12 (збереження), 3. Оцінки суворості В на тиждень 4, та 4. Оцінки суворості В на тиждень 12; протягом відповідних вимогам діб лікування, при котрих вазомоторні симптоми реєстрували відповідного тижня, застосовуючи останній спостережений підхід, що приніс успіх (LOCF). Потрібні значення вихідного рівня визначають, відповідно, як середньодобове число вазомоторних симптомів від помірних до важких, а оцінку суворості В протягом найбільш 7 діб, не пропущених перед лікуванням (тобто перед добою 1), коли реєстрували вазомоторні симптоми. Пропущені дані Кожного тижня останні 7 діб з непропущеними даними застосовано, отримуючи дані до 21 доби, включно перед початком тижня (тобто перед добою 1, які б обмеження не ставали першими). Тільки якщо протягом відповідного тижня лікування не було зареєстровано вазомоторних симптомів, змінна ефективності тижня перед лікуванням буде просунута. Величини вихідного рівня, таким чином, не будуть просунуті, але аналіз чутливості буде проведеним, просуваючи величини вихідного рівня для суб'єктів без вимірів після вихідного рівня. Вторинні змінні ефективності Вторинні змінні ефективності змінюються від вихідного рівня залежно від наступного: 1) Середньої загальної щодобової частоти помірних/важких вазомоторних симптомів на наступний тиждень лікування (інший ніж тиждень 4 та 12); 2) Оцінки суворості А вазомоторних симптомів на наступний тиждень лікування; 88655 12 3) Середньої складної оцінки А вазомоторних симптомів на наступний тиждень лікування; 4) Середньої загальної щодобової частоти слабких/помірних/важких вазомоторних симптомів на наступний тиждень лікування; 5) Оцінки суворості В вазомоторних симптомів на наступний тиждень лікування (інший ніж тиждень 4 та тиждень 2); 6) Середньої складної оцінки В вазомоторних симптомів на наступний тиждень лікування; 7) Числа відповідачів, визначених як суб'єкти зі зменшенням, принаймні, на 50% середньої щодобової частоти помірних/важких вазомоторних симптомів у порівнянні з вихідним рівнем за наступний тиждень лікування. 8) Числа відправників, визначених як суб'єкти з найбільше одним помірним або важким припливом на добу у середньому, на наступний тиждень лікування; Оцінка вікон, які можна застосовувати в аналізі ефективності Тиждень оцінки Вихідний рівень Доба Останні 7 не пропущених діб до доби 1 2a-8 9-15 16-22 Тиждень 1 Тиждень 2 Тиждень 3 Тиждень 4 (Первинний момент часу) 23-29 Тиждень 5 30-36 Тиждень 6 37-43 Тиждень 7 44-50 Тиждень 8 51-57 Тиждень 9 58-64 Тиждень 10 65-71 Тиждень 11 72-78 Тиждень 12 79-85 а Першу капсулу споживають увечері доби 1 і тоді, таким чином, зареєстровані вазомоторні симптоми розглядають як перед-лікування Інші змінні Анкета жіночого здоров'я Здоров'я стосовно якості життя можна оцінювати на вихідному рівні, тиждень 2, тиждень 4, тиждень 8 та тиждень 12 за анкетою опитування (WHQ). WHQ складається з 36 пунктів, спланованих у 4-точковій шкалі та розподіленої на 9 підмножин. Кожний пункт можна помічати наступним чином: Так, явно=1', інколи=2', 'Ні, небагато=3' та 'Ні, зовсім ні = 4'. Кожну оцінку перетворюють у величину Т для оцінок Т та '2', та до величини '0' для оцінок '3' та '4'. Пункти 7, 10, 21, 25, 31 та 32 описують позитивно тоді, як інші пункти описують негативно. Таким чином, ці шість пунктів перетворюють у зворотному порядку. Дев'ять підмножин розраховують на перетворених оцінках, як викладено нижче: a) соматичні симптоми: (сума пунктів 14, 15, 16, 18, 23, 30, 35)/7 b) депресивний настрій: (сума пунктів 3, 5, 7*, 8, 10*, 12, 25*)/7 13 88655 c) пам'ять/концентрація: (сума пунктів 20, 33, 36)/3 d) тривожність/страх: (сума пунктів 2, 4, 6, 9)/4 є) сексуальна поведінка: (сума пунктів 24, 31*f, f 34 )/3 f) вазомоторні симптоми: (сума пунктів 19, 27)/2 g) проблеми сну: (сума пунктів 1, 11, 29)/3 h) менструальні проблеми: (сума пунктів 17, 22, 26, 28)/4 і) привабливість: (сума пунктів 21*, 32*)/2 *) Пункти, що підраховано у зворотному порядку. Комп’ютерна верстка М. Ломалова 14 f ) Коли обидві змінні 31 та 34 не зафіксовано (наприклад, суб'єкт є сексуально неактивним) шкапу сексуальної поведінки не слід розраховувати. Кожна підмножина, таким чином, розташовується в ряд від 0 до 1, де нижчі оцінки є кращими. Дев'ять підмножин (соматичні симптоми, депресивний настрій, пам'ять/концентрація, занепокоєність/страхи, сексуальна поведінка, вазомоторні симптоми, проблеми сну, менструальна та привабливості) можуть показувати відмінну дію у групах лікування. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601