Тверда фармацевтична композиція, яка містить амлодипін і лозартан

Реферат: Винахід стосується твердої фармацевтичної композиції для профілактики і лікування серцевосудинних розладів, яка містить амлодинін і лозартан як активні інгредієнти і розпушувач, що являє собою суміш щонайменше двох компонентів, вибраних з групи, яка включає натрійкрохмальгліколят, натрійкроскармелозу і кросповідон. UA 105203 C2 (12) UA 105203 C2 UA 105203 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь винаходу Даний винахід стосується твердої фармацевтичної композиції для профілактики або лікування серцево-судинних розладів, яка містить амлодипін і лозартан, яка підтримує високий і стабільний рівень ступенів розчинення амлодипіну і лозартану навіть в умовах низького pH. Передумови винаходу При лікуванні гіпертензії для зниження ризиків ускладнень, таких як коронарні захворювання серця і серцево-судинні захворювання, наприклад, удар, серцева недостатність і інфаркт міокарда, більш важливо підтримувати кров'яний тиск в нормальному діапазоні на постійній основі, чим просто знижувати сам рівень кров'яного тиску. Отже, потрібно, щоб агенти, що знижують кров'яний тиск, були ефективні при тривалому лікуванні гіпертензії. Крім того, прогресивна терапія із застосуванням двох або більше лікарських засобів, що надають різні фармакологічні дії, робить можливою поліпшення превентивних або терапевтичних ефектів, знижуючи при цьому побічні ефекти, що з'являються внаслідок тривалого введення одного лікарського засобу. Відомі ліки, що знижують кров'яний тиск, включають діуретики, симпатолітичні агенти і судинорозширювальні засоби. Судинорозширювальні засоби є ліками, що найбільш широко призначаються, які знижують кров'яний тиск, і поділяються на декілька груп відповідно до їх фармакологічної дії, які включають ACE (ангіотензин конвертуючий фермент)-інгібітори, антагоністи рецепторів ангіотензину II і блокатори кальцієвих каналів. Амлодипін - це назва 3-етил-5-метил-2-(2-аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату. Амлодипінбезилат продається в цей час як Novasc (торгова марка). Амлодипін являє собою блокатор кальцієвих каналів тривалої дії, який придатний для лікування серцево-судинних розладів, таких як стенокардія, гіпертензія і застійна серцева недостатність. Лозартан - це назва 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1H-тетразол-5-іл)[1,1'-біфеніл]-4-іл]метил]-1Hімідазол-5-метанолу, який розкритий в патентах США №№ 5608075, 5138069 і 5153197. Лозартанкалій доступний комерційно як Cozaar (торгова марка). Лозартан блокує взаємодію ангіотензину II і його рецептора і застосовується, головним чином, для лікування гіпертензії, серцевої недостатності, ішемічного периферійного порушення кровообігу, ішемії міокарда (стенокардії), діабетичної невропатії і глаукоми, а також для попередження прогресування серцевої недостатності після інфаркту міокарда. Заявники даного винаходу виявили, що комбінований препарат, який містить амлодипін і лозартан, які мають різну фармакологічну активність, придатний для лікування гіпертензії, і провели інтенсивні дослідження на такому комбінованому препараті. Однак, якщо комбінований препарат амлодипіну і лозартану готують простим змішуванням двох ліків, відбувається небажане гелеутворення лозартану: лозартан швидко розчиняється в очищеній воді і легко вивільняється при відносно високому pH (наприклад, pH 6,8), але він дуже повільно вивільняється при низькому pH (наприклад, pH 2,0 або pH 1,2) внаслідок свого гелеутворення. У випадку Cozaar (торгова марка) використовують комерційно доступний препарат лозартану, кількість лозартану, що вивільняється протягом початкових 30 хвилин, складає менше 30% при pH в діапазоні від 1,2 до 2,0. У такому комбінованому препараті амлодипіну і лозартану амлодипін може також бути вміщений в гелі лозартану. Препарат, який вводиться перорально, звичайно піддається руйнуванню і розчиненню в шлунку, що має низький pH, і, отже, низький ступінь розчинення активного інгредієнта при низькому pH в препараті може давати в результаті значне зниження його біодоступності. Крім того, беручи до уваги той факт, що pH в шлунку нормальної дорослої людини широко варіюється в діапазоні від 1,0 до 3,5, і Cmax лозартану після їди знижується приблизно на 10%, необхідно розробити такий комбінований препарат амлодипіну-лозартану, здатний підтримувати відносно постійний ступінь розчинення при таких варіаціях pH в шлунку. Короткий зміст винаходу Отже, метою даного винаходу є забезпечення твердої фармацевтичної композиції, що містить амлодипін і лозартан, яка демонструє мінімальну флуктуацію ступенів розчинення активних інгредієнтів при зміні pH, тобто високий і стабільний рівень ступенів розчинення амлодипіну і лозартану навіть в умовах низького pH. Згідно з одним аспектом даного винаходу, забезпечена тверда фармацевтична композиція для попередження або лікування серцево-судинних розладів, яка містить амлодипін і лозартан як активні інгредієнти і розпушувач, який являє собою суміш щонайменше двох компонентів, вибраних з групи, яка включає натрійкрохмальгліколят, натрійкроскармелозу і кросповідон. Короткий опис креслень 1 UA 105203 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Вказані вище і інші цілі і відмітні ознаки даного винаходу стануть ясні з наступного опису винаходу, взятого в поєднанні з прикладеними малюнками, на яких показане наступне: фіг. 1 і 2: ступінь розчинення лозартану в штучному шлунковому соку (pH 1,2) і в 0,01 н. HCl (pH 2,0), що спостерігаються для комбінованих таблеток, отриманих в прикладах 3 і 4 і порівняльних прикладах 1 і 5, і для таблетки Cozaar (торгова марка) (приклад дослідження 2), відповідно. Докладний опис винаходу Тверда фармацевтична композиція за даним винаходом, яка містить активні інгредієнти амлодипін і лозартан, а також щонайменше два специфічні розпушувачі, вибрані з натрійкрохмальгліколяту, натрійкроскармелози і кросповідону, демонструє високі ступені розчинення амлодипіну і лозартану в широкому діапазоні pH, демонструючи при цьому достатню структурну міцність при отриманні. Лозартан, що використовується в даному винаході, може являти собою одну з різноманітних форм фармацевтично прийнятних солей. У одному варіанті фармацевтично прийнятна сіль лозартану являє собою лозартанкалій. У одному варіанті на основі препарату у вигляді стандартної дози (тверда форма для введення) лозартанкалій звичайно використовують в кількості від приблизно 10 до приблизно 500 мг. У іншому варіанті лозартанкалій звичайно використовують в кількості від приблизно 25 до приблизно 250 мг. У іншому варіанті лозартанкалій звичайно використовують в кількості від приблизно 50 до приблизно 200 мг. У іншому варіанті лозартанкалій звичайно використовують в кількості від приблизно 50 до приблизно 100 мг. Амлодипін, що використовується в даному винаході, може являти собою одну з різноманітних форм фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі амлодипіну включають солі гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, безилат і камзилат, але не обмежені цим. У одному варіанті фармацевтично прийнятна сіль амлодипіну являє собою амлодипінбезилат або амлодипінкамзилат. Також амлодипін, що використовується в даному винаході, може являти собою рацемічний амлодипін або S-амлодипін. У одному варіанті на основі препарату у вигляді стандартної дози (тверда форма для введення) звичайно використовують амлодипін в кількості від приблизно 1,25 до приблизно 20 мг. У іншому варіанті звичайно використовують амлодипін в кількості від приблизно 1,875 до приблизно 15 мг. У іншому варіанті звичайно використовують амлодипін в кількості від приблизно 2,5 до приблизно 10 мг. У іншому варіанті звичайно використовують амлодипін в кількості від приблизно 5 до приблизно 10 мг. Приписана кількість амлодипіну припускає кількість вільного амлодипіну, присутню у відповідній твердій формі для введення. Композиція за винаходом містить фармацевтично прийнятні добавки, прийнятні для необхідного комбінованого твердого препарату для введення амлодипіну-лозартану, зокрема, що важливо, містить серед іншого специфічний розпушувач. У цьому відношенні заявники даного винаходу виявили, що ступені розчинення амлодипіну і лозартану значно залежать від типу і кількості використовуваних розпушувачів, особливо, при низькому pH. Отже, даний винахід стосується твердої фармацевтичної композиції, що містить специфічні типи і кількості розпушувачів, які здатні демонструвати оптимізовані ступені розчинення. Термін "розпушувач" означає матеріали, які діють, прискорюючи руйнування твердої композиції в травному соку, підвищуючи тим самим ступінь розчинення включеного в неї активного інгредієнта. Тим часом, надмірне використання розпушувача не дозволяє досягнути високої міцності твердого препарату, що вимагає збереження його форми в процесі виробництва, упаковування, транспортування або зберігання. Тобто дуже важливо використовувати розпушувач прийнятного типу у прийнятній кількості, щоб підвищити розчинність твердого препарату, особливо, таблетки, не викликаючи небажаної структурної деформації. У одному варіанті розпушувач, що використовується в даному винаході, являє собою суміш щонайменше двох компонентів, вибраних з групи, яка включає натрійкрохмальгліколят, натрійкроскармелозу і кросповідон. У іншому варіанті розпушувач являє собою суміш натрійкрохмальгліколяту і кросповідону. У іншому варіанті розпушувач являє собою суміш натрійкрохмальгліколяту і натрійкроскармелозу. У одному варіанті розпушувач можна використовувати в кількості від приблизно 2,5 до приблизно 30 мас. % від загальної маси композиції. У іншому варіанті розпушувач можна використовувати в кількості від приблизно 5 до приблизно 15 мас. % від загальної маси композиції. Заявники даного винаходу виявили, що комбінація двох або більше компонентів з трьох компонентів, які згадуються вище, дає в результаті бажану структурну міцність і аспект 2 UA 105203 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 розчинення комбінованого препарату амлодипіну-лозартану. Крім того, за допомогою такої методики, як згадувана вище, в даному винаході можна досягти зниження загальної використовуваної кількості розпушувача, в результаті чого покращується продуктивність таблетування. Якщо використовують натрійкрохмальгліколят, натрійкроскармелозу або кросповідон по одному, навіть при надмірній їх кількості, то не відбувається ефективного інгібування сповільнення розчинення в результаті гелеутворення лозартану, і часто важко приготувати препарат у вигляді форми для перорального прийому через незадовільну компресійну силу і високий ступінь абразивності. Фармацевтично прийнятні добавки можуть включати розріджувачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт, цитрат натрію, фосфат кальцію, гліцин, крохмаль і їх суміш. У одному варіанті розріджувач можна використовувати в кількості від приблизно 15 до приблизно 90 мас. % від загальної маси композиції. У іншому варіанті розріджувач можна використовувати в кількості від приблизно 30 до приблизно 70 мас. % від загальної маси композиції. Крім розріджувачів фармацевтично прийнятні добавки можуть включати стабілізуючі агенти, зв'язуючі і лубриканти. У одному варіанті стабілізуючий агент, що використовується в даному винаході, може являти собою антиоксидант. Застосування антиоксиданту збільшує стабільності активних інгредієнтів відносно небажаної взаємодії з іншими фармацевтично прийнятними добавками в процесі перемішування і відносно деформації під дією тепла і вологи з часом, даючи в результаті значне підвищення стабільності комбінованого препарату амлодипіну-лозартану. Типові приклади антиоксидантів, що використовуються в даному винаході, включають бутильований гідрокситолуол (BHT), бутильований гідроксіанізол (BHA), аскорбінову кислоту, аскорбилпальмітинову кислоту, етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТА), піросульфіт натрію і їх суміш. У одному варіанті антиоксидант являє собою бутильований гідрокситолуол. Типові приклади зв'язуючого, що використовується в даному винаході, включають гідроксипропілцелюлозу (HPC), гідроксипропілметилцелюлозу (HPMC), полівінілпіролідон, макрогол, силікатні похідні, такі як твердий діоксид кремнію, синтезований алюмосилікат, силікат кальцію і метасилікаталюмінат магнію, фосфати, такий як моногідрофосфат кальцію, карбонати, такі як карбонат кальцію, і їх суміш. Типові приклади лубрикантів, що використовуються в даному винаході, включають стеаринову кислоту, металстеарат, наприклад, стеарат кальцію і стеарат магнію, тальк, колоїдний діоксид кремнію, жирнокислотний ефір сахарози, гідровані рослинні олії, воски, що мають високі температури плавлення, жирнокислотні ефіри гліцерину, дибегенат гліцерину і їх суміш. Композиція за винаходом, яка містить амлодипін і лозартан, може забезпечити поліпшені превентивні або терапевтичні ефекти при серцево-судинних розладах, таких як стенокардія, гіпертензія, артеріальний вазоспазм, глибока вена, гіпертрофія серця, церебральний інфаркт, застійна серцева недостатність і інфаркт міокарда. Композицію за винаходом можна вводити у вигляді таблетки, капсули або множин частинок різними способами перорального введення, в тому числі, в ротову порожнину, в рот і під’язично. У одному варіанті композицію за винаходом можна приготувати у вигляді таблетки і приймати перорально. Композицію за винаходом можна легко приготувати у вигляді таблетки за допомогою змішування компонентів і спільного їх таблетування. У одному варіанті така таблетка, отримана з композиції за винаходом, може мати зовнішній покривний шар. Таблетка повинна мати відповідну твердість, тобто середню твердість в діапазоні від 5 до 30 кП, що визначається до утворення необов'язкового покривного шару. Покривний шар може складатися з будь-якої із звичайних високомолекулярних сполук, яка здатна утворювати покривну плівку. Кількість покриття потрібно знизити до мінімуму для простоти введення і ефективності виробництва, і вона може складати від приблизно 1 до приблизно 10 мас. % від загальної маси препарату. У іншому варіанті вона може складати від приблизно 3 до приблизно 5 мас. % від загальної маси препарату. Передбачається, що наступні приклади додатково ілюструють даний винахід, не обмежуючи його об'єм. Приклад 1: отримання комбінованої таблетки - (I) Змішана частина Лозартанкалій 100,0 мг Амлодипінкамзилат 7,84 мг (5 мг амлодипіну) Мікрокристалічна целюлоза 250,0 мг Маніт 63,16 мг 3 UA 105203 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Натрійкрохмальгліколят 15,0 мг Кросповідон 15,0 мг Полівінілпіролідон 5,0 мг Лубрикант Стеарат магнію 4,0 мг Лозартанкалій, амлодипінкамзилат, мікрокристалічну целюлозу, маніт, натрійкрохмальгліколят, кросповідон і полівінілпіролідон, кожний компонент, пропускають через сито 20 меш і змішують в міксері V-типу протягом 30 хвилин. Після цього додають туди прийнятну кількість стеарату магнію (лубрикант), перемішують протягом 5 хвилин і суміш, яка вийшла в результаті, піддають таблетуванню з компресійною силою приблизно 20 кН, використовуючи роторну машину для таблетування (Sejong Pharmatek, MRC-45) і отримуючи комбіновану таблетку лозартан 100 мг - амлодипін 5 мг. Середня твердість і ступінь абразивності отриманої таким чином таблетки становлять 19,7 кП і 0,1%, відповідно, при визначенні з використанням пристосування для визначення твердості і стирання (25 об./хв., 100-кратне вільне падіння), це передбачає, що міцність таблетки є хорошою. Приклад 2: отримання комбінованої таблетки - (II) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику прикладу 1, за винятком використання 15 мг натрійкроскармелози замість 15 мг кросповідону. Середня твердість і ступінь абразивності отриманої таким чином таблетки становлять 18,5 кП і 0,0%, відповідно, це передбачає, що міцність таблетки є хорошою. Приклад 3: отримання комбінованої таблетки - (III) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику прикладу 1, за винятком використання кожного компонента з натрійкрохмальгліколяту і кросповідону в кількості 25 мг. Середня твердість і ступінь абразивності отриманої таким чином таблетки становлять 15,3 кП і 0,2%, відповідно, це передбачає, що міцність таблетки є хорошою. Приклад 4: отримання комбінованої таблетки - (IV) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику прикладу 1, за винятком використання натрійкрохмальгліколяту в кількості 25 мг при використанні 25 мг натрійкроскармелози замість 15 мг кросповідону. Середня твердість і ступінь абразивності отриманої таким чином таблетки становлять 14,5 кП і 0,1%, відповідно, це передбачає, що міцність таблетки є хорошою. Приклад 5: отримання комбінованої таблетки - (V) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику прикладу 1, за винятком використання кросповідону в кількості 25 мг при використанні 25 мг натрійкроскармелози замість 15 мг натрійкрохмальгліколяту. Середня твердість і ступінь абразивності отриманої таким чином таблетки становлять 17,1 кП і 0,1%, відповідно, це передбачає, що міцність таблетки є хорошою. Приклад 6: отримання комбінованої таблетки - (VI) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику прикладу 1, за винятком використання кожного компонента з натрійкрохмальгліколяту і кросповідону в кількості 25 мг, при цьому додатково використовують натрійкроскармелозу в кількості 25 мг. Середня твердість і ступінь абразивності отриманої таким чином таблетки становлять 11,7 кП і 0,3%, відповідно, це передбачає, що міцність таблетки є хорошою. Приклад 7: отримання комбінованої таблетки - (VII) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику прикладу 1, за винятком використання кожного компонента з натрійкрохмальгліколяту і кросповідону в кількості 40 мг. Середня твердість і ступінь абразивності отриманої таким чином таблетки становлять 11,2 кП і 0,2%, відповідно, це передбачає, що міцність таблетки є хорошою. Приклад 8: отримання комбінованої таблетки - (VIII) Комбіновану таблетку лозартан 50 мг - амлодипін 5 мг отримують, повторюючи методику прикладу 1, за винятком використання лозартанкалію в кількості 50 мг. Середня твердість і ступінь абразивності отриманої таким чином таблетки становлять 16,9 кП і 0,3%, відповідно, це передбачає, що міцність таблетки є хорошою. Порівняльний приклад 1: отримання комбінованої таблетки - (IX) Змішана частина Лозартанкалій 100,0 мг Амлодипінкамзилат 7,84 мг (5 мг амлодипіну) Мікрокристалічна целюлоза 250,0 мг 4 UA 105203 C2 5 10 15 20 25 Маніт 63,16 мг Натрійкрохмальгліколят 40,0 мг Полівінілпіролідон 5,0 мг Лубрикант Стеарат магнію 4,0 мг Комбіновану таблетку лозартан 100 мг - амлодипін 5 мг отримують, повторюючи методику прикладу 1, використовуючи специфічні компоненти, які показані вище. Середня твердість і ступінь абразивності отриманої таким чином таблетки становлять 14,3 кП і 0,3%, відповідно, це передбачає, що міцність таблетки є хорошою. Порівняльний приклад 2: отримання комбінованої таблетки - (X) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику порівняльного прикладу 1, за винятком використання натрійкрохмальгліколяту в кількості 80 мг. Середня твердість і ступінь абразивності отриманої таким чином таблетки становлять 4,7 кП і 1,2%, відповідно, це передбачає, що міцність таблетки є недостатньою і абразивність поганою. Порівняльний приклад 3: отримання комбінованої таблетки - (XI) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику порівняльного прикладу 1, за винятком використання 40 мг натрійкроскармелози замість 40 мг натрійкрохмальгліколяту. Середня твердість і ступінь абразивності отриманої таким чином таблетки становлять 12,5 кП і 0,2%, відповідно, це передбачає, що міцність таблетки є хорошою. Порівняльний приклад 4: отримання комбінованої таблетки - (XII) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику порівняльного прикладу 1, за винятком використання 40 мг кальційкарбоксиметилцелюлози замість 40 мг натрійкрохмальгліколяту. Середня твердість і ступінь абразивності отриманої таким чином таблетки становлять 14,9 кП і 0,2%, відповідно, це передбачає, що міцність таблетки є хорошою. Порівняльний приклад 5: отримання комбінованої таблетки - (XIII) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику порівняльного прикладу 1, за винятком використання суміші 25 мг кальційкарбоксиметилцелюлози і 25 мг кукурудзяного крохмалю замість 40 мг натрійкрохмальгліколяту. Середня твердість і ступінь абразивності отриманої таким чином таблетки становлять 15,3 кП і 0,1%, відповідно, це передбачає, що міцність таблетки є хорошою. Тут далі склади і властивості (твердість і ступені абразивності) препаратів, отриманих в прикладах 1-8 і порівняльних прикладах 1-5, показані в таблиці 1. 5 UA 105203 C2 Таблиця 1 Прик Приклад лад 2 1 Процент розпушувача (%) (a) (b) (с) (d) (е) (f) (g) (h) (i) (j) (k) Загальна маса (мг/таб летка) Твердість (кП) Стирання 6,5 6,5 100 100 7,84 7,84 15 15 15 15 250 250 63,16 63,16 5 5 4 4 Приклад 3 Приклад 4 Приклад 5 Приклад 6 Приклад 7 Приклад 8 Порівняльний приклад 1 Порівняльний приклад 2 Порівняльний приклад 3 Порівняльний приклад 4 Порівняльний приклад 5 10,4 10,4 10,4 14,9 15,7 7,3 8,5 15,7 8,5 8,5 10,4 100 7,84 25 25 250 63,16 5 4 100 7,84 25 25 250 63,16 5 4 100 7,84 25 25 250 63,16 5 4 100 7,84 25 25 25 250 63,16 5 4 100 7,84 40 40 250 63,16 5 4 100 7,84 15 15 250 63,16 5 4 100 7,84 40 250 63,16 5 4 100 7,84 80 250 63,16 5 4 100 7,84 40 250 63,16 5 4 100 7,84 40 250 63,16 5 4 100 7,84 25 25 250 63,16 5 4 460 460 480 480 480 505 510 410 470 510 470 470 480 19,7 18,5 15,3 14,5 17,1 11,7 11,2 16,9 14,3 4,7 12,5 14,9 15,3 0,1 0,0 0,2 0,1 0,1 0,3 0,2 0,3 0,3 1,2 0,2 0,2 0,1 (a) лозартанкалій; (b) амлодипінкамзилат; (с) натрійкрохмальгліколят; (d) кросповідон; (е) натрійкроскармелоза; (f) кальційкарбоксиметилцелюлоза; (g) кукурудзяний крохмаль; (h) мікрокристалічна целюлоза; (i) маніт; (j) полівінілпіролідон; (k) стеарат магнію. 5 10 15 Приклад дослідження 1: тест на розчинення амлодипіну Комбіновані таблетки лозартану-амлодипіну, отримані в прикладах 1-8 і порівняльних прикладах 1-5, кожний тип, піддають тесту на розчинення ліків в наступних умовах. Результати показані в таблиці 2. Умови дослідження Ефлюент: 900 мл штучного шлункового соку (pH 1,2). Система для дослідження розчинення: USP лопатевий метод, 50 об./хв. Температура: 37ºC. Аналітичні умови Колонка: колонка з нержавіючої сталі (внутрішній діаметр: 4,6 мм, довжина: 15 см), заповнена октадецилсиланізованим силікагелем для 5 мкм рідинної хроматографії. Рухома фаза: суміш метанолу і 0,03 M дигідрофосфату калію (600:400, об./об.). Детектор: ультрафіолетовий спектрофотометр (350 нм). Швидкість потоку: 1,5 мл/хв. Впорскуваний об’єм: 20 мкл. 6 UA 105203 C2 Таблиця 2 ПриПрик- Прикклад лад 1 лад 2 3 (1) (2) 75,3 90,9 77,2 90,2 90,5 95,1 Приклад 4 Приклад 5 Приклад 6 Приклад 7 Приклад 8 92,8 99,4 88,8 96,2 92,1 95,9 93,5 98,1 92,5 99,0 Порівняльний приклад 1 38,3 52,1 Порівняльний приклад 2 56,2 75,4 Порівняльний приклад 3 45,5 68,4 Порівняльний приклад 4 26,3 40,2 Порівняльний приклад 5 25,3 41,5 (1) Ступінь розчинення амлодипіну за 30 хвилин (%). (2) Ступінь розчинення амлодипіну за 60 хвилин (%). 5 10 15 20 Як показано в таблиці 2, ступені розчинення амлодипіну за 30 і 60 хвилин для комбінованих таблеток, отриманих в прикладах 1-8, становлять 75% або більше і 90% або більше, відповідно, тоді як ці величини для таблеток, отриманих в порівняльних прикладах 1-5, демонструють навіть менші ступені розчинення амлодипіну. Зокрема, хоч таблетка, отримана в порівняльному прикладі 2, має низьку твердість 4,7 кП, для неї ступінь розчинення амлодипіну за 30 хвилин не виходить за межі 60%. Приклад дослідження 2: тест на розчинення лозартану Комбіновані таблетки, отримані в прикладах 3 і 4 і порівняльних прикладах 1 і 5, і таблетку Cozaar 100 мг (торгова марка), кожний тип, піддають тесту на розчинення ліків в наступних умовах. Результати показані на фіг. 1 і 2. Умови дослідження Ефлюент: 900 мл штучного шлункового соку (pH 1,2) або 0,01 н. HCl (pH 2,0). Система для дослідження розчинення: USP лопатевий метод, 50 об./хв. Температура: 37ºC. Аналітичні умови Колонка: колонка з нержавіючої сталі (внутрішній діаметр: 4,6 мм, довжина: 15 см), заповнена октадецилсиланізованим силікагелем для 5 мкм рідинної хроматографії. Рухома фаза: рухома фаза А - фосфатний буфер:ацетонітрил (850:150, об./об.); рухома фаза В - ацетонітрил; система з градієнтом концентрації Час (хвилини) 0 10 11 15 Рухома фаза А, % 80 40 80 80 Рухома фаза В, % 20 60 20 20 25 30 35 40 Детектор: ультрафіолетовий спектрофотометр (250 нм). Швидкість потоку: 1,5 мл/хв. Впорскуваний об’єм: 10 мкл. Результати Вказану вище систему для дослідження розчинення (USP лопатевий метод, 50 об./хв.) найбільш широко застосовують для пероральних препаратів з метою оцінки ступеню розчинення ліків, і використовуваний ефлюент (штучний шлунковий сік (pH 1,2) або 0,01 н. HCl (pH 2,0)) має pH такий же, як в шлунково-кишковому тракті. Як показано на фіг. 1 і 2, комбіновані таблетки, отримані в прикладах 3 і 4, демонструють навіть більш високі ступінь розчинення лозартану, ніж відповідні величини для таблеток, отриманих в порівняльних прикладах 1 і 5 і таблетки Cozaar (торгова марка), яка являє собою препарат, що містить тільки лозартан. При тому, що винахід описаний відносно певних вище варіантів, потрібно визнати, що фахівець в даній галузі може робити різні модифікації і зміни у винаході, які також потрапляють в об'єм винаходу, який визначений прикладеною формулою винаходу. 7 UA 105203 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 1. Тверда фармацевтична композиція для попередження або лікування серцево-судинних розладів, яка містить амлодипін і лозартан як активні інгредієнти і розпушувач, який являє собою суміш щонайменше двох компонентів, вибраних з групи, яка включає натрійкрохмальгліколят, натрійкроскармелозу і кросповідон. 2. Композиція за п. 1, де розпушувач являє собою суміш натрійкрохмальгліколяту і кросповідону. 3. Композиція за п. 1, де розпушувач являє собою суміш натрійкрохмальгліколяту і натрійкроскармелози. 4. Композиція за п. 1, де розпушувач використовують в кількості від приблизно 2,5 до приблизно 30 мас. % від загальної маси композиції. 5. Композиція за п. 4, де розпушувач використовують в кількості від приблизно 5 до приблизно 15 мас. % від загальної маси композиції. 6. Композиція за п. 1, де серцево-судинні розлади вибрані з групи, яка включає стенокардію, гіпертензію, артеріальний (судинний) вазоспазм, глибоку вену, гіпертрофію серця, церебральний інфаркт (мозку), застійну серцеву недостатність і інфаркт міокарда. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8