Тверда фармацевтична композиція, яка містить амлодипін і лозартан, з покращеною стабільністю

Реферат: Винахід стосується твердої фармацевтичної композиції для профілактики і лікування серцевосудинних розладів, що містить гранульовані форми амлодипіну і лозартану, які відділені один від одного, і стабілізуючий агент, який поліпшує стабільність при зберіганні, внаслідок зниження до мінімуму взаємодії між амлодипіном і лозартаном. UA 102720 C2 (12) UA 102720 C2 UA 102720 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Галузь винаходу Даний винахід стосується твердої фармацевтичної композиції для профілактики або лікування серцево-судинних розладів, яка містить амлодипін і лозартан і має покращену стабільність при зберіганні. Передумови винаходу При лікуванні гіпертензії для зниження ризиків ускладнень, таких як коронарні захворювання серця і серцево-судинні захворювання, наприклад, удар, серцева недостатність і інфаркт міокарда, більш важливо підтримувати кров'яний тиск в нормальному діапазоні на постійній основі, чим просто знижувати сам рівень кров'яного тиску. Отже, потрібно, щоб агенти, які знижують кров'яний тиск, були ефективні при тривалому лікуванні гіпертензії. Крім того, прогресивна терапія із застосуванням двох або більше лікарських засобів, що надають різні фармакологічні дії, робить можливим покращення превентивних або терапевтичних ефектів, знижуючи при цьому побічні ефекти, що з'являються внаслідок тривалого введення одного лікарського засобу. Відомі ліки, які знижують кров'яний тиск, включають діуретики, симпатолітичні агенти і судинорозширювальні засоби. Судинорозширювальні засоби є ліками, які найбільш широко призначаються, що знижують кров'яний тиск, і поділяються на декілька груп відповідно до їх фармакологічної дії, які включають АСЕ (ангіотензин конвертуючий фермент)-інгібітори, антагоністи рецепторів ангіотензину II і блокатори кальцієвих каналів. Амлодипін - це назва 3-етил-5-метил-2-(2-аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату. Амлодипінбезилат продається в цей час як Novasc (торгова марка). Амлодипін являє собою блокатор кальцієвих каналів тривалої дії, який придатний для лікування серцево-судинних розладів, таких як стенокардія, гіпертензія і застійна серцева недостатність. Лозартан - це назва 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1H-тетразол-5-іл)[1,1'-біфеніл]-4-іл]метил]-1Німідазол-5-метанолу, який розкритий в патентах США №№ 5608075, 5138069 і 5153197. Лозартанкалій доступний комерційно як Cozaar (торгова марка). Лозартан блокує взаємодію ангіотензину II і його рецептора і застосовується, головним чином, для лікування гіпертензії, серцевої недостатності, ішемічного периферійного порушення кровообігу, ішемії міокарда (стенокардії), діабетичної невропатії і глаукоми, а також для попередження прогресування серцевої недостатності після інфаркту міокарда. Заявники даного винаходу виявили, що комбінований препарат, який містить амлодипін і лозартан, які мають різну фармакологічну активність, придатний для попередження або лікування серцево-судинних розладів, і провели інтенсивні дослідження на такому комбінованому препараті. Однак розробка стабільного комбінованого препарату амлодипінулозартану, який можна отримувати відтворювано і легко, важко здійсненна, головним чином, через складності обробки двох лікарських засобів. Амлодипін звичайно використовують в препараті у вигляді адитивної солі кислоти з фармацевтично прийнятною кислотою, яка більш стабільна і демонструє більшу розчинність у воді, ніж форма вільної основи амлодипіну. Повідомляється, що малат амлодипіну, одна з таких адитивних солей кислот амлодипіну, має тенденцію поступово розкладатися з часом після приготування з утворенням аспартату амлодипіну формули (І) або амлопіридину формули (II), знижуючи ефективність фармацевтичної композиції, яка містить його (патент США № 6919087). Амлодипінбезилат, який доступний комерційно і розкритий в ЕР 244944 (відповідає патенту США № 4879303), недавно прийнятий до загального застосування, але також страждає на проблеми, що згадуються вище, такі як розкладання і погана стабільність при зберіганні. 1 UA 102720 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Заявники даного винаходу розробили сіль амлодипінкамзилат, яка демонструє покращені властивості в значенні розчинності і стабільності в порівнянні з амлодипінбезилатом, і сіль камзилат продається в цей час як Amodipine (торгова марка). Однак виявлено, що при приготуванні шляхом простого змішування з лозартаном амлодипінкамзилат демонструє дуже погану стабільність при зберіганні, приблизно в результаті небажаних хімічних взаємодій між амлодипіном, лозартаномі наповнювачами. Добре відомо, що при нагріванні в кислотних умовах лозартанкалій також розкладається з утворенням продуктів, які позначаються як продукти розкладання Е або F (див. Z. Zhao et al., J. Pharm. Biomed. Anal, 20: 129-136, 1999). Крім того, у випадку, коли лозартан готують у вигляді комбінованого препарату простим змішуванням з адитивною сіллю кислоти амлодипіну, кислотний компонент солі амлодипіну дестабілізуватиме лозартан. Короткий зміст винаходу Отже, метою даного винаходу є забезпечення твердої фармацевтичної композиції, що містить амлодипін і лозартан, яка має покращену стабільність при зберіганні, завдяки зведенню до мінімуму взаємодії між двома лікарськими засобами амлодипіном і лозартаном. Згідно з одним аспектом даного винаходу, забезпечена тверда фармацевтична композиція для попередження або лікування серцево-судинних розладів, що містить гранульовані форми амлодипіну і лозартану, які відділені один від одного, і стабілізуючий агент. Переважно, якщо стабілізуючий агент може бути антиоксидантом. Докладний опис винаходу Тверда фармацевтична композиція за даним винаходом, що містить розділені гранульовані форми амлодипіну і лозартану, а також стабілізуючий агент, має особливість знижувати до мінімуму взаємодію між двома лікарськими засобами, що веде до помітного покращення стабільності при зберіганні. Амлодипін, що використовується в даному винаході, може являти собою одну з різноманітних форм фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі амлодипіну включають гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, безилат і камзилат, але не обмежені цим. Серед цих солей переважні безилат і камзилат амлодипіну, і більш переважним є амлодипінкамзилат. Також амлодипін, що використовується в даному винаході, може являти собою рацемічний амлодипін або S-амлодипін. Лозартан, що використовується в даному винаході, може являти собою одну з різноманітних форм фармацевтично прийнятних солей. Переважною фармацевтично прийнятною сіллю лозартану є лозартанкалій. У композиції за винаходом амлодипін і лозартан можна використовувати в кількостях, відповідних масовому співвідношенню в діапазоні від 1:1 до 1:40, переважно від 1:2 до 1:20. Якщо комбінований препарат амлодипіну і лозартану готують простим змішуванням двох ліків, відбувається небажане гелеутворення лозартану, і амлодипін може бути вміщений всередину гелю, що утруднює вивільнення амлодипіну. Для подолання такої проблеми гелеутворення лозартану в публікації корейської патентної заявки № 2008-0052852 розкритий спосіб, в якому використовується розділювальний шар між амлодипіном і лозартаном. Однак розділювальний шар, що утворюється за цьому способом, не суттєво поліпшує стабільність при зберіганні по тій причині, що відбувається відносно швидке розкладання амлодипіну внаслідок неповного запобігання хімічній взаємодії між амлодипіном або його адитивною сіллю кислоти і лозартаном. Фактично, комбіновані препарати порівняльних прикладів 3 і 4, які отримують, фізично відділяючи амлодипін від лозартану і окремо їх гранулюючи, генерують домішки, пов'язані з розкладанням амлодипіну, в кількостях 10-кратно 2 UA 102720 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перевищуючих кількості, що спостерігаються для препаратів, які містять тільки амлодипін, порівняльних прикладів 1 і 2. З метою підвищення стабільності комбінованого препарату амлодипіну-лозартану запропонований спосіб оптимізації рН композиції із застосуванням підкиснювального або підлуговувального агента. Однак цей спосіб має проблему, яка полягає в тому, що високий рН викликає гідроліз складноефірної частини амлодипіну, тоді як низький рН веде до швидкого розкладання лозартану. Наприклад, в патенті США № 6919087 розкритий той факт, що комбінований препарат амлодипіну-лозартану, рН якого регулюють від 5,5 до 7,0, не демонструє достатню стабільність. Одним з способів підвищення стабільності комбінованого препарату амлодипіну-лозартану є нанесення покриття з покриваючого матеріалу на активний інгредієнт, але цей спосіб вимагає додаткового процесу нанесення покриття і застосування машини для гранулювання в рідкому шарі. Крім того, згідно з цим способом, важко отримувати однорідний комбінований препарат відтворювано. Згідно з одним переважним варіантом, стабілізуючий агент композиції за винаходом взятий в гранули амлодипіну. Стабілізуючий агент, що використовується в даному винаході, функціонує, підвищуючи стабільність амлодипіну відносно небажаної взаємодії з лозартаном або іншими фармацевтично прийнятними наповнювачами в процесі перемішування і відносно деформації амлодипіну з часом під дією світла, тепла і вологи. Очікується також, що використання стабілізуючого агента веде до підвищення стабільності лозартану. Використовуваний в даному винаході стабілізуючий агент переважно може являти собою антиоксидант. Термін "антиоксидант" означає матеріали, які діють, інгібуючи ланцюгову реакцію автоматичного окиснення, розкладаючи пероксиди, або інгібуючи дію металів по прискоренню окиснення. Несподівано було підтверджено, що застосування антиоксиданту дає в результаті суттєве підвищення стабільності при зберіганні комбінованого препарату амлодипіну-лозартану (див. таблицю 2) по тій причині, що антиоксидант надає вплив по несподіваному інгібуванню промотування розкладання амлодипіну лозартаном і зниженню утворення невідомих домішок, що мають відношення до амлодипіну. Типові приклади антиоксидантів, що використовуються в даному винаході, включають бутильований гідрокситолуол (ВНТ), бутильований гідроксіанізол (ВНА), токоферол, аскорбінову кислоту, ериторбову кислоту, лимонну кислоту, аскорбілпальмітинову кислоту, етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТА), піросульфіт натрію і їх суміш. Серед вказаних вище антиоксидантів в даному винаході переважні нейтральні антиоксиданти, такі як бутильований гідрокситолуол, бутильований гідроксіанізол і токоферол. Кислотні і основні антиоксиданти можуть в меншій або більшій мірі погіршувати стабільність лозартану і амлодипіну, відповідно. Стабілізуючий агент можна використовувати в кількості переважно від 0,005 до 5 мас. %, більш переважно від 0,01 до 1 мас. %, найбільш переважно від 0,02 до 0,5 мас. % від загальної маси композиції. Композиція за винаходом може містити фармацевтично прийнятні носії або наповнювачі в кожній з гранул амлодипіну і лозартану. Фармацевтично прийнятні носії або наповнювачі можуть включати мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт, цитрат натрію, фосфат кальцію, гліцин, крохмаль, розпушувачі (наприклад, натрійкрохмальгліколят, натрійкроскармелозу, композитний силікат і кросповідон) і гранулюючі зв'язуючі (наприклад, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), гідроксипропілцелюлозу (НРС), сахарозу, желатин і аравійську камедь). Також композиція за винаходом може додатково містити лубриканти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота, гліцерилбіхенат і тальк. Композиція за винаходом, яка містить амлодипін і лозартан, може забезпечити покращені превентивні або терапевтичні ефекти при серцево-судинних розладах, таких як стенокардія, гіпертензія, артеріальний вазоспазм, глибока вена, гіпертрофія серця, церебральний інфаркт, застійна серцева недостатність і інфаркт міокарда. Згідно з одним переважним варіантом, щоб включити стабілізуючий агент в гранули амлодипіну, при виробництві гранул амлодипіну за допомогою гранулювання і сушки суміші амлодипіну і фармацевтично прийнятного наповнювача можна додавати до суміші стабілізуючий агент у вигляді порошку або розчину в розчиннику. Альтернативно, перед процесом гранулювання можна приготувати змішаний порошок амлодипіну і стабілізуючого агента, спільно розчиняючи їх в розчиннику і потім проводячи сушіння розпиленням результуючого розчину. У процесі гранулювання кожного виду гранул амлодипіну і лозартану можна застосовувати звичайні методики екструзії-гранулювання, подрібнення-гранулювання, сухого гранулювання, гранулювання в псевдозрідженому шарі, електроруху-гранулювання, гранулювання в 3 UA 102720 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 електрорухомому псевдозрідженому шарі або високошвидкісного перемішуваннягранулювання. Серед них переважні методики сухого гранулювання, гранулювання в псевдозрідженому шарі і високошвидкісного перемішування-гранулювання. Композицію за даним винаходом можна вводити у вигляді таблетки, капсули або множин частинок різними способами перорального введення, в тому числі, в ротову порожнину, в рот і під'язично. Однак зрозуміло, що спосіб введення композиції за винаходом повинен визначити лікуючий лікар на основі симптомів і вимог пацієнта. Композицію за винаходом можна переважно приготувати у вигляді таблетки. Переважно, якщо така таблетка, отримана з композиції за винаходом, може мати зовнішній покриваючий шар, і покриваючий шар може складатися з будь-якої зі звичайних високомолекулярних сполук, яка здатна утворювати покриваючу плівку. Кількість покриття потрібно знизити до мінімуму для простоти введення і ефективності виробництва, і воно може складати приблизно від 1 до 10 мас. %, переважно приблизно від 3 до 5 мас. % від загальної маси препарату. Нанести це покриття можна будь-яким із звичайних способів нанесення покриттів на таблетки. Таблетка, що має вказаний вище склад, отримана вказаним вище способом, дуже стабільна в звичайних умовах зберігання і відносно світла і вологи. Передбачається, що наступні приклади додатково ілюструють даний винахід, не обмежуючи його об'єм. Приклад 1: отримання комбінованої таблетки - (І) Гранула амлодипіну 7,84 мг (5 мг Амлодипінкамзилат амлодипіну) Бутильований гідрокситолуол 0,2 мг Мікрокристалічна целюлоза 90,0 мг Маніт 40,0 мг Натрійкрохмальгліколят 17,0 мг Полівінілпіролідон 5,0 мг Гранула лозартану Лозартанкалій 100,0 мг Мікрокристалічна целюлоза 150,0 мг Кроссповідон 12,0 мг Лубрикант Стеарат магнію 4,0 мг Амлодипінкамзилат, мікрокристалічну целюлозу, маніт і натрійкрохмальгліколят, кожний компонент пропускають через сито 16 меш і перемішують у високошвидкісному змішувачі протягом 3 хвилин, додають туди розчин, що містить бутильований гідрокситолуол і полівінілпіролідон в суміші очищеної води і етанолу, і перемішують протягом 5 хвилин. Матеріал, осаджений на внутрішній стінці високошвидкісного змішувача, відкидають і результуючу суміш додатково перемішують протягом 2 хвилин, сушить при 60 °C і гранулюють, отримуючи гранули амлодипіну, що мають певні кількості інгредієнтів. З іншого боку, лозартанкалій, мікрокристалічну целюлозу і кросповідон змішують і гранулюють в сухому вигляді, застосовуючи валковий прес для отримання гранул лозартану, що мають певні кількості інгредієнтів. Гранули амлодипіну змішують з гранулами лозартану, застосовуючи міксер протягом 30 хвилин. Після цього додають туди відповідну кількість стеарату магнію (лубриканту), перемішують протягом 5 хвилин і результуючу суміш готують у вигляді комбінованої таблетки. Приклад 2: отримання комбінованої таблетки - (II) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику прикладу 1, за винятком використання бутильованого гідрокситолуолу в кількості 1,0 мг. Приклад 3: отримання комбінованої таблетки - (III) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику прикладу 1, за винятком використання 6,94 мг амлодипінбезилату (5 мг амлодипіну) замість 7,84 мг амлодипінкамзилату. Приклад 4: отримання комбінованої таблетки - (IV) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику прикладу 3, за винятком використання бутильованого гідрокситолуолу в кількості 1,0 мг. Приклад 5: отримання комбінованої таблетки - (V) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику прикладу 1, за винятком використання 0,5 мг бутильованого гідроксіанізолу замість 0,2 мг бутильованого гідрокситолуолу. 4 UA 102720 C2 5 10 15 20 25 Приклад 6: отримання комбінованої таблетки - (VI) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику прикладу 1, за винятком використання 2,0 мг токоферолу замість 0,2 мг бутильованого гідрокситолуолу. Приклад 7: отримання комбінованої таблетки - (VII) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику прикладу 1, за винятком використання 2,0 мг ериторбової кислоти замість 0,2 мг бутильованого гідрокситолуолу. Приклад 8: отримання комбінованої таблетки - (VIII) Комбіновану таблетку з покриттям отримують, наносячи на комбіновану таблетку, отриману в прикладі 1, покриття з водного розчину Opadry Y-1-7000 (торгова марка). Порівняльний приклад 1: отримання окремої таблетки амлодипіну - (І) Гранула амлодипіну 7,84 мг (5 мг Амлодипінкамзилат амлодипіну) Мікрокристалічна целюлоза 90,0 мг Маніт 40,0 мг Натрійкрохмальгліколят 17,0 мг Полівінілпіролідон 5,0 мг Лубрикант Стеарат магнію 3,0 мг Амлодипінкамзилат, мікрокристалічну целюлозу, маніт і натрійкрохмальгліколят, кожний компонент, пропускають через сито 16 меш і перемішують у високошвидкісному змішувачі протягом 3 хвилин, додають туди розчин, що містить полівінілпіролідон в суміші очищеної води і етанолу, і перемішують протягом 5 хвилин. Матеріал, осаджений на внутрішній стінці високошвидкісного змішувача, відкидають і результуючу суміш додатково перемішують протягом 2 хвилин, сушать при 60°С і гранулюють, отримуючи гранули амлодипіну, що мають певні кількості інгредієнтів. Потім відповідну кількість стеарату магнію (лубриканту) змішують з гранулами амлодипіну протягом 5 хвилин і результуючу суміш готують у вигляді таблетки. Порівняльний приклад 2: отримання окремої таблетки амлодипіну - (ІІ) Таблетку отримують, повторюючи методику порівняльного прикладу 1, за винятком використання 6,94 мг амлодипінбезилату (5 мг амлодипіну) замість 7,84 мг амлодипінкамзилату. Порівняльний приклад 3: отримання комбінованої таблетки - (IX) Гранула амлодипіну 7,84 мг (5 мг Амлодипінкамзилат амлодипіну) Мікрокристалічна целюлоза 90,0 мг Маніт 40,0 мг Натрійкрохмальгліколят 17,0 мг Полівінілпіролідон 5,0 мг Гранула лозартану Лозартанкалій 100,0 мг Мікрокристалічна целюлоза 150,0 мг Кроссповідон 12,0 мг Лубрикант Стеарат магнію 4,0 мг Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику прикладу 1, за винятком того, що не використовують бутильований гідрокситолуол. Порівняльний приклад 4: отримання комбінованої таблетки - (X) Комбіновану таблетку отримують, повторюючи методику порівняльного прикладу 3, за винятком використання 6,94 мг амлодипінбезилату (5 мг амлодипіну) замість 7,84 мг амлодипінкамзилату. Порівняльний приклад 5: отримання комбінованої таблетки - (XI) Гранула 7,84 мг (5 мг Амлодипінкамзилат амлодипіну) Лозартанкалій 100,0 мг Бутильований гідрокситолуол 0,2 мг Мікрокристалічна целюлоза 90,0 мг Маніт 40,0 мг Натрійкрохмальгліколят 17,0 мг 5 UA 102720 C2 5 10 Полівінілпіролідон 5,0 мг Лубрикант Стеарат магнію 4,0 мг Амлодипінкамзилат, лозартанкалій, бутильований гідрокситолуол, мікрокристалічну целюлозу, маніт і натрійкрохмальгліколят, кожний компонент, пропускають через сито 16 меш і перемішують у високошвидкісному міксері протягом 3 хвилин, додають туди розчин, що містить полівінілпіролідон в суміші очищеної води і етанолу, і перемішують протягом 5 хвилин. Матеріал, осаджений на внутрішній стінці високошвидкісного змішувача, відкидають і результуючу суміш додатково перемішують протягом 2 хвилин, сушать при 60°С і гранулюють, отримуючи гранули, що мають певні кількості інгредієнтів. Потім змішують відповідну кількість стеарату магнію (лубриканту) з гранулами протягом 5 хвилин і готують результуючу суміш у вигляді комбінованої таблетки. Тут далі в таблиці 1 показані склади препаратів, отриманих в прикладах 1-8 і порівняльних прикладах 1-5. Таблиця 1 Тип (а) (b) (с) (d) (e) (f) (g) (h) (і) (j) (k) (l) (m) (n) (o) 15 20 25 При- При- При- При- При- При- При- При- Порів Порів клад клад клад клад клад клад клад клад -няль1 2 3 4 5 6 7 8 ний няльпри- ний клад при1 клад 2 Розділені комбіновані гранули Єдиний препарат 7,84 90 0,2 40 17 5 100 150 15 4 7,84 90 1,0 40 17 5 100 150 15 4 6,94 90 0,2 40 17 5 100 150 15 4 6,94 90 1,0 40 17 5 100 150 15 4 7,84 90 0,5 40 17 5 100 150 15 4 7,84 90 2,0 40 17 5 100 150 15 4 7,84 90 2,0 40 17 5 100 150 15 4 (a) амлодипінкамзилат, (b) амлодипінбезилат, (c) мікрокристалічна целюлоза, (d) бутильований гідрокситолуол, (e) бутильований гідроксіанізол, (f) токоферол, (g) ериторбова кислота, (h) маніт, (і) натрійкрохмальгліколят, (j) полівінілпіролідон, (k) лозартанкалій, (l) мікрокристалічна целюлоза, (m) кроссповідон, (n) стеарат магнію, 6 7,84 90 0,2 40 17 5 100 150 15 4 10 7,84 90 40 17 5 3 6,94 90 40 17 5 3 Порів -няльний приклад 3 Порів няльний приклад 4 Розділені комбіновані гранули 7,84 90 40 17 5 100 150 15 4 Порівняльний приклад 5 Не розділе ні комбіновані гранули 7,84 6,94 90 90 0,2 40 40 17 17 5 5 100 100 150 15 4 4 UA 102720 C2 5 10 15 20 25 (о) OpadryY-1-7000 Приклад дослідження 1: дослідження стабільності відносно світла Дослідження стабільності відносно світла проводять для таблеток, отриманих в прикладах 1-8 і порівняльних прикладах 1-5, визначаючи кількості домішок, генерованих в наступних умовах. Результати показані в таблиці 2. Умови в камері Установка: Хе-3-НС від Q-Lab Company. Температура і вологість: 25°С±2°С/60%±5% RH. 2 Освітленість: 0,80 Вт/м /нм (1200000 люкс-ІСН інструкції), 18,44 години. Зберігання зразків: чашка Петрі. Контрольна точка До дослідження і після впливу світла 1200000 люкс. Аналітичні умови (домішки, що мають відношення до амлодипіну) Колонка: колонка з нержавіючої сталі (внутрішній діаметр: 4,6 мм, довжина: 15 см), заповнена октадецилсиланізованим силікагелем для 5 мкм рідинної хроматографії. Рухома фаза: фосфатний буфер:ацетонітрил (58:42, об./об.). Детектор: ультрафіолетовий спектрофотометр (237 нм). Швидкість потоку: 1,2 мл/хв. Температура: 40°С. Впорскуваний об'єм: 10 мкл. Екстракційний розчин: рухома фаза. Аналітичні умови (домішки, що мають відношення до лозартану) Колонка: колонка з нержавіючої сталі (внутрішній діаметр: 4,6 мм, довжина: 15 см), заповнена октадецилсиланізованим силікагелем для 5 мкм рідинної хроматографії. Рухома фаза А: фосфатний буфер:ацетонітрил (850:150, об./об.). Рухома фаза В: ацетонітрил. Система з градієнтом концентрації Час (хвилини) 0 10 11 15 30 35 40 Рухома фаза А, % 80 40 80 80 Рухома фаза В, % 20 60 20 20 Детектор: ультрафіолетовий спектрофотометр (250 нм). Швидкість потоку: 1,5 мл/хв. Впорскуваний об'єм: 10 мкл. Екстракційний розчин: рухома фаза. Приклад дослідження 2: прискорений тест на стабільність Прискорений тест на стабільність проводять для таблеток, отриманих в прикладах 1-8 і порівняльних прикладах 1-5, за допомогою визначення кількості домішок, генерованих в наступних умовах. Результати показані в таблиці 2. Умови в камері Температура: 50 °C±2 °C. Зберігання зразків: ПЕВП бутель. Контрольна точка До дослідження і після зберігання протягом 28 днів. Аналітичні умови Ідентичні умовам прикладу дослідження 1. 45 7 UA 102720 C2 Таблиця 2 До тесту (мас. %) Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3 Приклад 4 Приклад 5 Приклад 6 Приклад 7 Приклад 8 Порівняльний приклад 1 Порівняльний приклад 2 Порівняльний приклад 3 Порівняльний приклад 4 Порівняльний приклад 5 5 10 15 20 (а) не визначено не визначено 0,01 не визначено не визначено не визначено не визначено не визначено не визначено (b) (с) 0,02 0,04 Після впливу світла (приклад дослідження 1) (мас. %) (а) (b) (с) 0,11 0,20 0,08 Після зберігання протягом 28 днів (приклад дослідження 2) (мас. %) (а) (b) (с) 0,03 0,12 0,10 0,01 0,05 0,07 0,15 0,06 0,02 0,08 0,09 0,03 0,04 0,04 0,05 0,33 0,28 0,40 0,30 0,07 0,07 0,10 0,08 0,14 0,10 0,12 0,15 0,03 0,06 0,10 0,15 0,08 0,04 0,07 0,09 0,03 0,05 0,17 0,23 0,05 0,07 0,11 0,11 0,02 0,05 0,14 0,19 0,19 0,04 0,08 0,52 0,04 0,07 0,02 0,09 0,08 0,03 0,10 0,18 0,02 0,21 0,38 не визначено 0,03 не визначено 0,02 1,28 1,45 не визначено 0,09 не визначено 0,04 0,06 0,86 1,01 0,16 0,15 0,68 0,22 не визначено 0,03 0,05 3,89 4,13 0,17 0,57 0,65 0,39 0,04 0,18 0,20 1,09 1,17 0,31 0,59 1,27 0,82 (a) амлопіридин, (b) домішки, які мають відношення до амлодипіну, (c) домішки, які мають відношення до лозартану. Як можна бачити з таблиці 2, комбіновані таблетки, отримані з використанням стабілізуючого агента, а також розділених гранул амлодипіну і лозартану згідно з прикладами 18, генерують навіть менші кількості амлопіридину і домішок, що мають відношення до амлодипіну і лозартану, при впливі світла або в суворих умовах зберігання, демонструючи тим самим більш високу стабільність при зберіганні в порівнянні з комбінованими таблетками, отриманими в порівняльних прикладах 3-5. Крім того, деякі комбіновані таблетки, отримані в прикладах, генерують менші кількості домішок, демонструючи тим самим більш високу стабільність при зберіганні, навіть в порівнянні з препаратами, що містять тільки амлодипін, отриманими в порівняльних прикладах 1 і 2. Зокрема, підтверджується, що таблетки, отримані в порівняльних прикладах 3-5, не задовольняють критеріям стабільності, вказаним в ІСН інструкціях, тобто утворенні 0,5 мас. % або менше домішок, що мають відношення до амлодипіну, в умовах зберігання, навіть якщо структури домішок добре відомі. При тому, що винахід описаний з посиланням на приведені вище конкретні варіанти, потрібно визнати, що фахівець в даній галузі може вносити у винахід різні модифікації і зміни, які також потрапляють в об'єм винаходу, який визначений прикладеною формулою винаходу. 8 UA 102720 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 1. Тверда фармацевтична композиція для попередження або лікування серцево-судинних розладів, що містить гранульовані форми амлодипіну і лозартану, які відділені один від одного, і стабілізуючий агент, який являє собою антиоксидант, який вибраний з групи, яка включає бутильований гідрокситолуол, бутильований гідроксіанізол, токоферол, аскорбінову кислоту, ериторбову кислоту, лимонну кислоту, аскорбілпальмітинову кислоту, етилендіамінтетраоцтову кислоту, піросульфіт натрію і їх суміш, де стабілізуючий агент використовують в кількості від 0,005 до 5 мас.% від загальної маси композиції. 2. Композиція за п. 1, де антиоксидант є нейтральним антиоксидантом. 3. Композиція за п. 2, де нейтральний антиоксидант являє собою бутильований гідрокситолуол, бутильований гідроксіанізол або токоферол. 4. Композиція за п. 1, де стабілізуючий агент взятий в гранули амлодипіну. 5. Композиція за п. 1, де стабілізуючий агент використовують в кількості від 0,01 до 1 мас.% від загальної маси композиції. 6. Композиція за п. 5, де стабілізуючий агент використовують в кількості від 0,02 до 0,5 мас.% від загальної маси композиції. 7. Композиція за п. 1, де серцево-судинні розлади вибрані з групи, яка включає стенокардію, гіпертензію, артеріальний (судинний) вазоспазм, глибоку вену, гіпертрофію серця, церебральний інфаркт (мозку), застійну серцеву недостатність і інфаркт міокарда. 8. Композиція за п. 1, де амлодипін і лозартан використовують при масовому співвідношенні від 1:1 до 1:40. Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9