Кишкові гранули дульоксетину

1. Кишечная гранула дульоксетина, отличающаяся тем, что она содержит: a) ядро, состоящее из дульоксетина и фармацевтически приемлемого наполнителя; и b) кишечный слой, содержащий ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ) и фармацевтически приемлемый наполнитель. 2. Гранула по п. 1, отличающаяся тем, что АСГПМЦ частично нейтрализован ионами аммония до степени, при которой нейтрализуется до 25% групп янтарной кислоты. C2 (54) КИШКОВІ ГРАНУЛИ ДУЛЬОКСЕТИНУ 41344 даже нерастворимых покрытий. Вследствие такой неожиданной перекрестной реакционоспособности найдено, что препараты в гранулированной форме обеспечивают недостаточный профиль выделения лекарства и его низкую биодоступность. Кроме того, обнаружено, что особенно трудно приготовить тонкокишечные препараты с повышенным содержанием лекарственного средства так, чтобы при этом не происходило некоторое выделение дульоксетина в кислой среде, т.е. возникала возможность или вероятность выделения лекарства в желудке в противоположность намеченному способу введения. Настоящее изобретение возникло в результате попыток решить вышеуказанные и другие проблемы с созданием усовершенствованного препарата дульоксетина. Настоящим изобретением даются кишечные гранулы дульоксетина, состоящие из а) ядра, включающего дульоксетин и фармацевтически приемлемый носитель; b) необязательного разделяющего слоя; с) тонкокишечного слоя, состоящего из ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ) и фармацевтически приемлемого наполнителя; d) необязательного завершающего слоя. Изобретением предлагается также способ получения кишечных гранул дульоксетина. Способ состоит из стадий; а) создание ядра, содержащего дульоксетин и фармацевтически приемлемый носитель; b) необязательного нанесения на ядро разделяющего слоя, состоящего из фармацевтически приемлемого наполнителя; с) нанесения тонкокишечного слоя, состоящего из АСГПМЦ и фармацевтически приемлемого наполнителя, причем АСГПМЦ наносят в виде водного раствора или суспензии в аппарате, работающем по типу псевдоожиженного слоя; d) необязательного нанесения завершающего слоя. В данном описании все цифровые значения процентов, отношений, соотношений и т.п., если нет особых указаний, даны в единицах массы. Значения соотношений в кишечном продукте относятся к продукту в сухом состоянии после удаления воды, в которой растворяют или диспергируют многие компоненты. Разнообразные компоненты и слои, образующие гранулы, рассматриваются по отдельности ниже вместе со способами добавления различных компонентов с целью создания гранул дульоксетина. Предпочтительное для гранул ядро получают нанесением содорежащего дульоксетин слоя на инертный шарик. Применение таких инертных шариков обычно для фармацевтической промышленности, и их получение в промышленно развитых странах не составляет труда. Особенно предпочтительны шарики, приготовленные из крахмала и сахарозы и предназначенные для использования в кондитерской и фармацевтической промышленности. Однако, могут применяться шарики из любого фармацевтически приемлемого наполнителя, в том числе, например, из микрокристаллической целлюлозы. Основным показателем инертых шариков является их инертность как в отношении дульоксе тина и других образующих гранулу наполнителей, так и в отношении больного, который принимает эту гранулу, Размер шариков, разумеется, зависит от требуемого размера изготовляемой гранулы. Как правило, размер гранул может быть меньше 0,1 мм или их размер может достигать 2 мм. Для изготовления гранул в рекомендуемом интервале размера диаметра 0,5-1,5 мм предпочтительны шарики размером 0,3-0,8 мм. Во всех случаях рекомендуется, чтобы шарики отличались узким распределением по размеру, поскольку это важно для достижения однородности различных наносимых покрытий, а также однородности конечного продукта. К примеру, шарика могут быть охарактеризованы как имеющие размер частиц в интервале 18-20 меш (стандарт США), 20-25 меш США или 25-35 меш США, что обеспечивает приемлемое распределение по размеру для различных абсолютных размеров. Применяемое количество шариков, очевидно, зависит от массы и толщины наносимых слоев; как правило, на долю шариков приходится 15-70 процентов от массы продукта. Более предпочтительно, если загрузка шариков составляет 35-65 процентов от массы продукта. Если изготовление гранул начинают с инертных шариков, в этом случае шарики покрывают дульоксетином в таком количестве, что конечная концентрация лекарства, в гранулах, как правило, составляет 1-15 процентов. Разумеется, количество дульоксетина зависит от необходимой дозы лекарственного средства и от количества назначенных для приема гранул. Доза дульоксетина находится в пределах 1-50 мг, более обычно 520 мг, что равно обычному количеству содержащихся в желатиновых капсулах гранул. Сравнение объемов желатиновых капсул и целевых доз подводит фармацевта к интервалу концентраций дульоксетина в пределах 1-15% для продукта настоящего изобретения. Необходимо обратить внимание на размер частиц дульоксетина. Соединение может быть осаждено в виде иглоподобных кристаллов, размер которых может быть довольно значительным. Нанесение на шарики покрытия из дульоксетина в виде больших иглоподобных кристаллов может оказаться затруднительным, в связи с чем рекомендуется молоть или каким-то иным образом уменьшать размер частиц дульоксетина до менее, чем 50 мкм перед его использованием в продукте и способе настоящего изобретения. Обычный путь нанесения на шарики покрытия дульоксетина - это способ "порошкового нанесения покрытия", в котором шарики увлажняют липкой жидкостью или связующим средством, затем добавляют порошок дульоксетина и смесь сушат. Такой способ постоянно используется в практике промышленной фармации, и имеется оборудование для его реализации. Такое оборудование используют на практике на некоторых стадиях способа настоящего изобретения, в связи с чем оно более подробно обсуждается ниже. Исторически такой способ проводят в обычных противнях для нанесения покрытия, аналогичных тем, которые применяют для нанесения покрытия на сахара. Данный способ 2 41344 может быть использован и для получения гранул, но применяемое в нем оборудование малоэффективно с точки зрения протекания воздушного потока и осушающей способности, что ограничивает скорость нанесения покрытия и может привести к увеличению времени обработки с целью свести к минимуму агломерацию. Или же продукт настоящего изобретения может быть получен в оборудовании с псевдоожиженным слоем (применением роторного реактора) или в оборудовании с вращающейся пластиной, например, CF-грануляторе Фрейнда (Вектор Корпорейшн, Марион) Айова). Оборудование с вращающейся пластичной обычно представляет собой цилиндр, дно которого образовано вращающейся пластиной. Массу частиц, на которые наносят покрытие, приводят в движение за счет трения частиц между неподвижными стенками цилиндра и его вращающимся дном. Для сушки массы могут быть предусмотрены средства подачи теплого воздуха, и масса может опрыскиваться жидкостью и в случае применение псевдоожиженного слоя масса может быть сбалансирована относительно скорости сушки. В случае применения способа порошкового нанесения покрытия, как в данном случае, массу гранул поддерживают в липком состоянии, и налипающей на гранулы порошок (в данном случае порошок дульоксетина) добавляют непрерывно или периодически. После добавления всего количества дульоксетина опрыскивание прекращают, и массу оставляют сушиться в потоке воздуха. Может оказаться удобным или выгодным добавление к дульоксетину инертного порошка. В слой дульоксетина могут быть добавлены и дополнительные твердые вещества. Такие твердые вещества могут быть добавлены с целью облегчения нанесения покрытия с улучшением текучести, уменьшением статического заряда, увеличением объема и образованием гладкой поверхности. Могут быть использованы такие инертные вещества, как тальк, каолин и диоксид титана, смазки, например, стеарат магния, мелко помолотый диоксид кремния, кросповидон и b-лактоза. Количество таких веществ находятся в интервале от нескольких десятых до 1% на весь продукт и вплоть до 20% на весь продукт. Для создания гладкой поверхности размер частиц подобных веществ должен быть небольшим, менее 50 мкм. Налипание дульоксетина на шарики осуществляют опрыскиванием фармацевтического наполнителя: липкого адгезива во влажном состоянии, но превращающегося при высыхании в прочно связанную пленку. Фармацевты знают и обычно применяют многие такие вещества, большинство из которых являются полимерами. Рекомендуемые полимеры включают: гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Кроме того, подобные вещества включают, например; метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, камедь акации и желатин. Количество адгезивного наполнителя находится в интервале от нескольких десятых процента до 5% на продукт, и по большей части зависит от количества наносимого на шарики дульоксетина. Дульоксетин может быть также нанесен на шарики путем опрыскивания взвесью, содержа щей дульоксетин в растворе наполнителей для слоя дульоксетина, растворенного иди суспендированного в достаточном для разбрызгивания взвеси количестве воды. Такая взвесь может быть помолота в мельнице, приспособленной для размола суспензий, с целью уменьшения размера частиц дульоксетина. Размол в виде суспензий предпочтителен, поскольку при этом избегают образования пыли и проблем загрязнения, возникающих при помоле сухих порошков лекарственных средств. Рекомендуемым способом нанесения такой суспензии является классический фармацевтический способ нанесения покрытия в устройстве с псевдоожиженным слоем, например, колонне Вюрстера, представляющей собой простой вертикальный цилиндр с проницаемым для воздуха дном, снабженный разбрызгивающей в восходящем направлении форсункой, расположенной непосредственно выше дна, или форсункой для опрыскивания в нисходящем направлении, смонтированной над массой продукта. В цилиндр загружают частицы, на которые наносится покрытие, для суспендирования массы частиц через дно цилиндра в достаточном объеме продувается воздух и масса опрыскивается наносимой жидкостью. Температура псевдоожижающего воздуха сбалансирована относительно скорости опрыскивания таким образом, что в момент создания на гранулах или таблетках покрытия в их массе поддерживается необходимый уровень влажности и липкости. А с другой стороны, ядро может представлять монолитную частицу, в которую введен дульоксетин. Подобные ядра могут быть приготовлены методами гранулирования, широко распространенными в фармацевтике, в частности, для получения гранулированного продукта для прессованных таблеток. Размер ядер слишком мал, чтобы их можно было получить методами прессования, но ядра могут быть приготовлены смешиванием дульоксетина с массой фармацевтических наполнителей, увлажнением массы водой или растворителем, сушкой и размельчением массы в частицы размером в интервале, указанном выше для инертных шариков. Все это может быть осуществлено методами экструзии и марумеризации. Ядра для гранул, кроме того, могут быть получены смешиванием дульоксетина в необходимой концентрации с обычными фармацевтическими компонентами и образованием из смеси ядер требуемого размера стандартными методами или способом R.Е. Sparks и др., патенты США 5,019,302 и 5,100,592. Разделяющий слой между содержащим дульоксетин ядром и тонкокишечным слоем является необязательным, но рекомендуемым признаком препарата. Назначение разделяющего слоя при его наличии заключается в создании гладкой основы для нанесения кишечного слоя, в продлении сопротивляемости гранул кислотному воздействию, в улучшении стабильности ингибированием какого-либо взаимодействия между лекарственным средством и кишечным полимером в кишечном слое и в повышении стабильности путем защиты лекарственного средства от воздействия света.Сглаживающая функция разделяющего слоя - чисто механическая, и назначение слоя 3 41344 заключается в улучшении нанесения кишечного слоя и в исключении тонких участков, вызванных имеющимися на ядрах выступами и неоднородностями. Соответственно, чем более гладким и лишенным неоднородностей изготовлено ядро, тем меньше материала требуется для создания разделяющего слоя, и требования к сглаживающим характеристикам разделяющего слоя могут быть вовсе исключены из рассмотрения, если размер частиц дульоксетина чрезвычайно мал, а форма ядра как можно ближе приближается к истинно сферической. Обнаружено, что при добавлении в разделяющий слой фармацевтически приемлемого сахара устойчивость гранулы к воздействию кислот неожиданно заметно возрастает. Такой сахар соответственно может быть включен в наносимый на шарики разделяющий слой, как в виде порошковой смеси, так и в растворе в виде части наносимой опрыскиванием жидкости. Содержащий сахар разделяющий слой позволяет снизить количество тонкокишечного полимера, необходимого для создания определенного уровня устойчивости к кислотам. Тем самым значительно снижается стоимость конечного препарата настоящего изобретения. Применение кишечного полимера в меньших количествах не только снижает стоимость материала и время обработки, но, кроме того, уменьшает количество полимера, способного вступить в реакцию с дульоксетином. Подавление какого-либо взаимодействия типа ядро - кишечный слой - явление чисто механическое. Разделяющий слой физически не допускает прямого контакта компонентов ядра и слое в друг с другом. В отдельных случаях разделяющий слой может также служить диффузионным барьерам, препятствующим миграции компонентов ядра и кишечного слоя, растворенных в содержащейся в продукте влаге. Кроме того, разделяющий слой может быть использован в качестве светого барьера приданием ему непрозрачности введением таких агентов, как диоксид титана, оксиды железа и т.п. В целом, разделяющий слой состоит из связующих или полимерных материалов и тонко измельченных порошковых наполнителей, выполняющих роль присадок. При использовании в разделяющем слое сахара его наносят в виде водного раствора, являющегося частью или всем связующим материалом, скрепляющим разделяющий слой. Кроме сахара или вместо него в разделяющем слое может быть использован полимерный материал. К примеру, для повышения липкости и связующей способности разделяющего слоя в нем могут применяться небольшие количества таких веществ, как гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и т.п. Кроме того, рекомендуется для повышения гладкости и твердости связующего слоя добавлять в него наполняющие присадки. В качестве фармацевтических наполнителей в широком смысле приемлимы такие вещества, как тонко измельченный тальк, диоксид кремния и т.п.; которые могут быть добавлены с учетом обстоятельств с наполнением и сглаживанием разделяющего слоя. Как правило, количество сахара в разделяющем слое находится в интервале 2-10% на продукт, если вообще применяют сахар, количество полимерного или иного липкого материала может находиться в интервале 0,1-5%. Количество наполнителя, например, талька должно быть в интервале 5-15% в пересчете на массу конечного продукта. Разделяющий слой может быть нанесен разбрызгиванием водного раствора сахара и полимерного материала и распылением наполнителя способом, приведенным для получения слоя дульоксетина. Однако, гладкость и однородность разделяющего слоя могут быть улучшены тщательным диспергированном наполнителя в виде суспензии в растворе сахара и/или полимерного материала с последующим нанесением суспензии опрыскиванием на ядро и сушкой в оборудовании, описанным выше в связи с получением ядер со слоями дульоксетина. Кишечный слой состоит из тонкокишечного полимера, выбор которого определяется его совместимостью с дульоксетином, обсуждаемой выше. Полимер должен содержать очень небольшое количество групп карбоновой кислоты на единицу массы или на повторяющееся звено полимера. Рекомендуемым полимером является ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ), определяемый, как содержащий не менее 4% и не более 28% групп янтарной кислоты, являющимися единственными свободными карбоксильными группами в соединении. См. Стандарты на фармацевтические компоненты Японии, 1991, стр. 1216-1221, Стандарт № 19026. АСГПМЦ производится фирмой Шин-Этцу Кемикл Ко.,Лтд, под фирменным наименованием АКВОАТ. Продукт производится двух типов по размеру частиц и в трех интервалах молекулярной массы. В примерах настоящего описания применяется АСГПМЦ типа L со среднечисленной молекулярной массой 93000, но, как ожидается, применимы и АСГПМЦ других типов. Кишечные полимеры могут быть нанесены в виде покрытия из водных суспензий иди из растворов в водных и органических растворителях. Нанесение из органических растворителей в настоящее время в фармацевтической промышленности не рекомендуется, вследствие стоимости растворителя и проблемами, связанными как с отводом паров растворителя, так и с выделением испаренного растворителя. Соответственно, никакого подробного обсуждения нанесения кишечного слоя из органического растворителя в данном описании не приводится, хотя фармацевты знают, что такое нанесение в принципе возможно, если тому благоприятствуют обстоятельства. При нанесении кишечного покрытия в виде водной суспензии часто возникает проблема получения однородной связующей пленки. В связи с этим очень рекомендуется применять полимер с чрезвычайно небольшим размером частиц или размалывать частицы полимера до тонкого размера. Полимер может быть размолот либо в сухом состоянии, например, в пневмомельнице или для приготовления суспензии полимер измельчают в виде взвеси. Измельчение взвеси в целом предпочтительнее, поскольку позволяет, в частно 4 41344 при степени нейтрализации в интервале 25-100%. Другим рекомендуемым для нейтрализации интервалом является интервал 45-100%, и еще одним рекомендуемым интервалом является интервал 65–100%. Рекомендуется также для нейтрализации интервал 25-65%. Найдено, однако, что кишечный полимер в полученном продукте после сушки нейтрализован в меньшей степени, чем при нанесении. При нанесении нейтрализованного или частично нейтрализованного АСГПМЦ его степень нейтрализации в конечном продукте составляет 025%, более предпочтительно 0-15%. Для получения лучших результатов применение большинства кишечных полимеров требует добавления пластификаторов. В случае АСГПМЦ рекомендуемым пластификатором является триэтил-цитрат, применяемый в количестве 15-30% на количество кишечного полимера при его нанесении в виде водной суспензии. Если применяют нейтрализованный АСГПМЦ, пластификатор требуется в меньшем количестве или вовсе не требуется. Кроме того, обычно применяются в меньших количествах такие компоненты, как противопенная добавка, суспендирующие средства, если полимер применяют в суспендированном виде, и поверхностно-активные вещества, способствующие получению гладкой пленки. К примеру, обычно применяются силиконовые противопенные добавки, поверхностно-активные вещества, например: полисорбат 80, лаурилсульфат и т.п. и суспендирующие средства, например: карбоксиметилцеллюлоза, растительные камеди т.п. в общих для них количествах вплоть до 1% на продукт. Кишечный слой обычно наполняют порошком наполнителя, например, тальком или гидратированным гидроксидом кремния с целью увеличения толщины слоя, придания ему прочности, уменьшения статического заряда и уменьшения слипания частиц. Такие твердые добавки могут быть внесены в смесь тонкокишечного полимера в количестве 5-30% на конечный продукт, в то время как количество самого тонкокишечного полимера обычно находится в интервале 10-30%, более предпочтительно 15-25%. Нанесение кишечного слоя на гранулы осуществляют по той жe вышеприведенной методике с применением оборудования для процессов в псевдоожиженном слое с одновременным разбрызгиванием раствора или суспензии тонкокишечного полимера и сушкой теплым воздухом. Температура осушающего воздуха и температура циркулирующей массы гранул должны находиться в интервале, рекомендованном изготовителем кишечного полимера. Возможно также включение в кишечный слой придающего непрозрачность средства, в данном случае для защиты дульоксетина от света. Наиболее эффективными и обычно применяемыми в фармацевтике придающих непрозрачность средствами являются оксида титана и железа. Количество такого средства находится в интервале до 15% на массу продукта, предпочтительно в интервале 2-10%, и его применение определенно повышает фармацевтическую привлекательность гранул и еще более улучшает стабильность продукта. сти, на этом же этапе измельчать и наполнитель, составляющий часть кишечного слоя. Размер частиц кишечного полимера рекомендуется уменьшать в среднем до 1-5 мкм, предпочтительно не более 3 мкм. При нанесении кишечного полимера в виде суспензии важно, чтобы суспензия оставалась гомогенной и не возникало условий, способствующих агломерации полимера. Меры предосторожности при этом включают постоянное осторожное перемешивание суспензии без интенсивного перемешивания, ведущего к образованию пены, и создание условий, при которых исключается застаивание суспензии, например, в местах возникновения завихрений в корпусе распылителя или в подающих трубах большого размера. Часто агломерация полимера в виде суспензии наступает при перегреве суспензии, и в отдельных случаях решающая температура не превышает и 30°С. Поскольку форсунки распылителя и трубопроводы обычного оборудования для процессов в псевдоожиженном слое подвергаются воздействию горячего воздуха, необходимо принять меры для быстрого продвижения суспензии через оборудование с охлаждением труб и форсунок. При использовании, в частности, АСГПМЦ суспензию перед нанесением рекомендуется охладить ниже 20°С, а также охладить трубы и форсунки прокачиванием через них небольшого количества холодной воды перед накачиванием суспензии и, кроме того, применять подающие трубы настолько небольшого диаметра, насколько это допускает скорость опрыскивания, с обеспечением тем самым быстрого продвижения суспензии в трубах. Однако, предпочтительно там, где это возможно, наносить тонкокишечный полимер в виде водного раствора. В случае АСГПМЦ растворению полимера способствует его нейтрализация, предпочтительно аммиаком. Нейтрализация полимера может быть достигнута простым добавлением аммиака, предпочтительно добавлением водного гидроксида аммония к суспензии полимера; полная нейтрализация, приводящая к полному растворению полимера, происходит при рН 5,7-5,9. Хорошие результаты получают и при частичной нейтрализации полимера, т.е. при добавлении менее, чем эквивалентного количества аммиака. В этом случае полимер, оставшийся не нейтрализованным, находится в суспендированном виде в растворе нейтрализованного полимера. Как отмечалось ранее, при использовании последнего способа важно, очевидно, регулировать размер частиц полимера. Применением нейтрализованного полимера более легко получают гладкий связующий кишечный слой, чем в случае применения суспендированного полимера, а применение частично нейтрализованного полимера обеспечивает промежуточную степень гладкости и связующей способности. В частности, при нанесении кишечного слоя на очень гладкий разделяющий слой прекрасные результаты могут быть получены применением частично нейтрализованного кишечного полимера. Степень нейтрализация может меняться в широком интервале без нежелательного влияния на результаты и легкость операции. К примеру, в настоящем изобретении рекомендуется работать 5 41344 Завершающий слой поверх кишечного слоя не всегда обязателен, но часто улучшает внешний вид продукта, облегчает его обработку, в том числе и машинную, и хранение, а также может придать продукту дополнительные преимущества. Простейший завершающий слой представляет собой небольшое количество, менее 1% антистатика, например, талька или диоксида силикона, просто напыленного на поверхность гранул. Другой простой завершающий слой представляет собой небольшое количество (около 1%) воска, например, пчелиного воска, наплавленного на циркулирущую массу гранул с еще большим сглаживанием гранул, снижением статического заряда, предотвращением какой-либо тенденции к слипанию гранул друг с другом и повышением гидрофобности поверхности. Более сложный завершающий слой может состоять из наносимых опрыскиванием ряда компонентов. К примеру, может быть нанесен тонкий слой полимерного материала, например: гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и т.п. в количестве, например, от нескольких десятых процента до 3%. Полимерный материал может также включать суспензию создающего непрозрачность средства, наполнителя, например, талька или красителя, в частности, непрозрачного тонкопомолотого красящего средства, например, красного или желтого оксида железа. Такой слой быстро растворяется в желудке, но при этом кишечный слой продолжает защищать дульоксетин. Завершающий слой служит дополнительной мерой придания гранулам фармацевтической привлекательности и их защиты от механических повреждений. Завершающей слой, наносимый на продукт настоящего изобретения, по существу принадлежит к типу покрытий, обычно применяемых в фармацевтике для сглаживания, герметизации и окрашивания тонкокишечных продуктов, и такие слои могут быть приготовлены и нанесены обычным путем. Нижеследующие Примеры иллюстрируют получение ряда различных кишечных гранул, охватываемых объемом настоящего изобретения. Цель примеров дать читателю дополнительную информацию о кишечных гранулах настоящего изобретения и способах их получения; дополнительные варианты в объеме изобретения очевидны для специалиста, также как и способы по лучения. В каждом примере вначале приводится перечень материалов, в котором указывается количество каждого компонента, используемого для получения одной единичной дозы гранул. После перечня материалов следует описание способа получения с указанием оборудования и размера загрузки, применяемой на каждом этапе. Пример 1. 10 мг дульоксетина (основание)/капсулу. Перечень материалов. Шарики: Микрокристаллическая целлюлоза, 32-42 меш 30,00 мг Слой дульоксетина: Дульоксетин 11,23 b-Лактоза Сшитый поливинилпирролидон (кросповидон) Гидроксипропилцеллюлоза Тальк Разделяющий слой: Гидроксипропилметилцеллюлоза Полиэтиленгликоль 6000 Тальк Диоксид титана Кишечный слой: АСГПМЦ-ІГ, Шин-Этцу, средний размер частиц 5 мкм Триэтилцитрат Тальк Завершающий слой: Белый пчелиный воск Гидратированный диоксид кремния 48,77 6,00 0,72 8,00 1,20 4,60 13,90 1,20 44,70 10,70 13,40 1,90 0,40 196,72 мг Слой дульоксетина наносят на шарики в CF грануляторе при загрузке в 3,6 кг. В минимальном количестве воды растворяют гидроксипропилцеллюлозу и раствором медленно опрыскивают перемешиваемую загрузку шариков с импульсным добавлением в виде смеси дульоксетина, лактозы и кресповидона со скоростью, при которой происходит налипание смеси на шарики без потерь на образование пыли. После окончательного образования слоя дульоксетина таким же путем добавляют тальк и шарики сушат 1,5 часа в печи при 55°С, после чего просеивают через сита с отверстиями между 20 и 42 меш. Затем в колонне Бюрстера (Юни-Глэтт, Гэтт Эир Текникс, Инк., Рамзей, Н.Дж.) наносят разделяющий слой. Гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль растворяют в воде и в растворе диспергируют с помощью гомогенизатора тальк и диоксид титана. Полученной суспензией в колонне Вюрстера опрыскивают просеянные шарики. Суспензию кишечного покрытия готовят первоначальным растворением триэтилцитрата в воде, охлаждением раствора до 15°С и получением 7% (мас./об.) суспензии АСГПМЦ-LF в охлажденном растворе. Медленно добавляют АСГПМЦLF и тальк, приняв меры, чтобы избежать вспенивания для образования агрегатов полимера. Затем частично образованные гранулы загружают в устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, снабженном колонной Вюрстера. Загрузку псевдоожижают воздухом при 70-80°С и опрыскивают кишечной суспензией, приняв меры, чтобы температура жидкости не превышала 25°С, и установив также скорость опрыскивания и воздушного потока, при которых обеспечивается необходимое перемешивание и не происходит агломерации. По окончании прибавления воздух продолжают пропускать еще 30 минут для сушки загрузки. И наконец, добавлением к продукту в псевдоожиженном слое при 60°С пчелиного воска создают завершающий слой. После охлаждения к гранулам добавляют гидратированный диоксид крем 6 41344 ния и перемешивают в колонне Вюрстера. Загрузку охлаждают и продуктом заполняют желатиновые капсулы номер 3. Пример 2. 10 мг дульоксетина (основание) /капсула. Перечень материалов. Шарики: Микрокристаллическая целлюло за, 32-42 меш 30,00 мг Слой дульоксетина: Дульоксетин 11,23 41,27 b-Лактоза, размер частиц 5 мкм Сшитый поливинилпирролидон 6,00 Стеарат магния 1,2 Коллоидный диоксид кремния 0,30 Тальк 1,50 Гидроксипропилцеллюлоза 0,62 Разделяющей слой: Тальк 18,50 Гидроксипропилцеллюлоза 0,16 Тонкокишечный слой: АСГПМЦ-IГ, размер частиц 3 мкм 34,30 Полуторный олеат сорбита 0,0002 Триэтилцитрат 6,90 Тальк 10,30 Завершающий слой: Диоксид титана 8,66 Тальк 4,33 Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,25 179,42 мг Продукт изготовлен по обществу по той жe методике, что и продукт Примера 1. Слой дульоксетина наносят в CF грануляторе при загрузке массой в 5,5 кг. Все компоненты слоя дульоксетина за исключением дульоксетина, лактозы и талька растворяют или суспендируют в воде и жидкостью медленно опрыскивают циркулирующие шарики и используют для налипания дульоксетина, лактозы и талька в создании слоя дульоксетина. Аналогичным образом в CF грануляторе создают разделяющий слой. Гидроксипропилцеллюлозу растворяют в воде и раствор применяют для налипания талька поверх слоя дульоксетина. Кишечный слой создают в грануляторе с псевдоожиженным слоем, снабженной верхней системой опрыскивания, при величине загрузки 1,3 кг. По методике Примера І в воде растворяют полуторный олеат сорбита вместе с триэтилцитратом и измельченный АСГМЦ-LF осторожно диспергируют и суспендируют в охлажденном растворе для опрыскивания в псевдоожиженном слое, поддерживая температуру жидкости ниже 15%. Температура псевдоожижающего воздуха 70-80°С. После добавления АСГПМЦ-LF и талька полностью загрузку сушат и также в грануляторе с псевдоожиженным слое наносят завершающий слой. Все компоненты завершающего слоя растворяют или суспендируют в воде и суспензией опрыскивают загрузку при температуре псевдоожижающего воздуха 70-80°С И наконец, полученным продуктом заполняют желатиновые капсулы № 3. Пример 3. 10 мг дульоксетина (основание)/капсулу. Перечень материалов. Шарики: Сахароза-крахмальные нонпарели, 24-32 меш 50,00 мг Слой дульоксетина: Дульоксетин 11,23 47,77 b-Лактоза Сшитый поливинилпирролидон 7,00 Поливинилпирролидон 0,53 Разделяющий слой: Гидроксипропилцеллюлоза 7,00 Тальк 14,00 Кишечный слой: АСГПМЦ-LF, Шин-Этцу, сред3,70 ний размер частиц 3мкм Триэтилцитрат 6,60 Тальк 4,70 Диоксид титана 4,70 Додецилбензолсульфонат натрия 0,30 Завершающий слой: Диоксид титана 4,20 4,20 b-Лактоза Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,40 Порошковый слой: Тальк 0,50 196,83 мг Продукт получен в GF грануляторе по существу по методике, приведенной в Примере 1. Порошковый слой наносят после сушки продукта в простом вращающемся лотке без подачи воздуха. Каждой дозой конечных гранул заполняют желатиновые капсулы № 3. Пример 4. 10 мг дульоксетина (основание)/гранулу. Перечень материалов. Шарики: Сахароза-крахмальные нонпарели, 24-32 меш 50,00 мг Слой дульоксетина: Дульоксетин 11,23 "44,77 b-Лактоза Сшитый поливинилпирролидон 7,00 Поливинилпирролидон 0,56 Тальк 3,00 Разделяющий слой: Поливинилпирролидон 2,44 Тальк 18,00 Кишечный слой: АСГПМЦ-LF, размер частиц 3 мкм 30,70 Триэтилцитрат 6,40 Додецилбензолсульфонат натрия 0,30 Тальк 4,60 Диоксид титана 4,60 Завершающий слой: Диоксид титана 1,00 3,80 b-Лактоза 7 41344 Кишечный слой: АСГПМЦ-LF Триэтилцитрат Тальк, 500 меш Завершающий слой: Тальк Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,80 Порошковый слой: Тальк 0,50 192,80 мг Продукт получен по существу по методике Примера 3. Пример 5. 10 мг дульоксетина (основа)/капсулу. Перечень материалов. Шарики: Сахароза-крахмальные нонпарели, 107,66 мг 20-25 меш Слой дульоксетина: Дульоксетин 11,23 Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,74 Разделяющей слой; Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,37 16,11 3,22 12,26 Следы 157,98 мг Продукт получен по методике, приведенной в Примере 5, за исключением того, что суспензия дульоксетина пропущена через диспергирующуюгомогенизирующую мельницу фирмы Три-Гомо (Три-Гомо Корпорейшн, Салем, Массачуссетт, США). С целью снятия статического заряда и улучшения текучести к гранулам перед заполнением капсул добавлено небольшое количество талька. Пример 7. 10 мг дульоксетина (основа) /капсулу. Перечень материалов. Шарики: Сахароза-крахмальные нонпаре ли, 20-25 меш 109,86 мг Слой дульоксетина: Дульоксетин 11,23 Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,48 Разделяющий слой: Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,51 Кишечный слой: АСГПМЦ-LS 24,34 Тальк, 500 меш 2,44 Триэтилцитрат 7,31 Полисорбат 80 0,25 Эмульсия твердых силиконов 0,10 Карбоксиметилцеллюлоза 0,18 Завершающий слой: Гидроксипропилметилцеллюлоза 8,34 Диоксид титана 2,78 Пропиленгликоль 3,70 179,50 мг Слой дульоксетина создают суспедированием дульоксетина в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы (4% мас./мас.) и измельчением суспензии с помощью мельницы КоБолл (Фрима Машинен АГ, Райнфельден, Щвецария), модель МS-12. Для получения данного продукта применяют сушилку с псевдоожиженным слоем с колонной Вюрстера при величине загрузки в 1 кг. Разделяющий слой наносят 4% (мас./мас.) раствором гидроксипропилметилцеллюлозы в воде. Для получения суспензии кишечного покрытия очищенную воду охлаждают до 10°С, после чего добавляют полисорбат, триэтилцитрат и эмульсию силиконов, диспергируют или растворяют. Затем добавляют АСГПМЦ и тальк и перемешивают до получения гомогенного состояния. К полученной суспензии добавляют водный раствор (0,5% мас./мас.) карбоксиметилцеллюлозы и тщательно смешивают. При нанесении покрытия температуру тонкокишечной суспензии поддерживают при 20°С. Кишечную суспензию добавляют к частично завершенным гранулам в колонне Вюрстера при скорости опрыскивания около 15 мл/мин и Кишечный слой: АСПМЦ-LF 23,60 Триэтилцитрат 4,72 Тальк, 500 меш Продукт получают в CF грануляторе с загрузкой в размере 1 кг. Слой дульоксетина создают впрыскиванием в гранулятор при температуре воздуха на входе 80°С суспензии дульоксетина в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы концентрацией 120 мг/г. Суспензию наносят медленно, поддерживая температуру псевдоожиженного воздуха на входе около 80°С. По окончании добавления суспензии дульоксетина гранулы оставляют сушиться на воздухе. Затем впрыскиванием в гранулятор водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы создают разделяющий слой. Кишечный полимер нейтрализуют водным раствором гидроксида аммония. Воду применяют в количестве, достаточном для приготовления 5% (мас./мас.) раствора, и гидроксид аммония (28%ый раствор аммиака) применяют в количестве, достаточном для достижения рН 6,9. По окончании нейтрализации полимера к раствору добавляют триэтилцитрат и тальк и для суспендирования талька осторожно перемешивают. Затем суспензию наносят в грануляторе на частично покрытые гранулы при температуре воздуха на входе около 70°С. После окончания нанесения тонкокишечного покрытия гранулу помещают в облицованный бумагой и сушат 3 часа при 110°F (43°С) в сушилке. После сушилки гранулами заполняют желатиновые капсулы размера № 3. Пример 6. 10 мг дульоксетина (основание)/капсулу. Перечень материалов. Шарики: Сахароза-крахмальные нонпа рели, 20-25 меш 99,76 мг Слой дульоксетина: Дульоксетин 11,23 Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,50 Разделяющий слой: Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,30 Тальк, 500 меш 7,60 8 41344 температуре воздуха на входе около 50°С. После полного добавления тонкокишечной суспензии продукт сушат в колонне Вюрстера при 50°С и еще 3 часа на подносах при 60°С в сушилке. Затем наносят завершающий слой, состоящий из 4,5% (мас./мас.) раствора гидроксипропилметилцеллюлозы с добавками диоксида титана и пропиленгликоля к качестве пластификатора. Гранулы окончательно сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем, после чего ими заполняют желатиновые капсулы размера № 3. Пример 8. 10 мг дульоксетина (основа) /капсулу. Перечень материалов. Шарики: Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш 59,43 мг Слой дульоксетина: Дульоксетин 11,23 Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,50 Эмульсия твердых силиконов 0,04 Разделяющий слой: Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,26 Тальк, 500 меш 4,53 Кишечный слой: АСГПМЦ-LS 18,49 Тальк, 500 меш 1,85 Триэтилцитрат 5,55 Полисорбат 80 0,19 Эмульсия твердых силиконов 0,07 Завершающий слой: Гидроксипропилиетилцеллюлоза 5,47 Диоксид титана 1,82 Пропиленгликоль 2,43 Тальк Следы 117,86 мг Продукт получен по существу по методике Примера 7 за исключением того, что примерно 25% кишечного полимера нейтрализуют гидроксидом аммония перед добавлением остальных компонентов суспензии для кишечного покрытия. Пример 9. 10 мг дульоксетина (основа)/капсулу. Перечень материалов. Шарики: Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш 60,33 мг Слой дульоксетина: Дульоксетин Гидроксипропилметилцеллюлоза Разделяющий слой: Гидроксипропилметилцеллюлоза Тальк, 500 меш Кишечный слой: АСГПМЦ-LF Триэтилцитрат Тальк, 500 меш Завершающий слой: Гидроксипропилметилцеллюлоза Диоксид титана Тальк 2,79 Следы 140,28 мг Продукт получен по существу так же, как и продукт Примера 7, за тем исключением, что в данном случае АСГПМЦ-LF полностью нейтрализуют до рН 5,7 и полной растворимости в воде. Пример 10. 10 мг дульоксетина (основа) /капсулу. Перечень материалов. Шарики: Сахароза-крахмальные нонпарели, 20-25 меш 60,28 мг Слой дульоксетина: Дульоксетин 11,21 Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,74 Разделяющий слой: Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,51 Сахароза 5,00 Тальк, 500 меш 10,03 Тонкокишечный слой: АСГПМЦ-LF 25,05 Триэтилцитрат 5,00 Тальк, 500 меш 7,52 Завершающий слой: Гидроксипропилметилцеллюлоза 8,44 Диоксид титана 2,81 Тальк Следы 141,60 мг Продукт получен по существу способом, приведенным в Примере 7. В данном случае для образования разделяющего слоя сахарозу растворяют в воде и АСГПМЦ-LF полностью нейтрализуют. Пример 11. 10 мг дульоксетина (основа)/капсулу. Перечень материалов. Шарики: Сахарозо-крахмальные нонпарели, 20-25 меш 84,92 мг Слой дульоксетина: Дульоксетин 10,70 Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,27 Разделяющий слой: Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,22 Сахароза 6,68 Тальк, 500 меш 11,87 Кишечный слой: АСГПМЦ-LF 27,36 Триэтилцитрат 5,47 Тальк, 500 меш 8,22 Завершающий слой: Гидроксипропилметилцеллюлоза 9,82 Диоксид титана 2,55 Желтый оксид железа 0,72 Тальк Следы 172,80 11,22 3,75 4,15 12,46 24,82 4,95 7,45 8,36 9 41344 Продукт получен по существу способом, приведенным в Примере 10. Гранулы, изготовленные согласно вышеприведенным примерам, и желатиновые капсулы, заполненные этими гранулами из различных партий, подвергнуты всесторонним испытаниям так, как это обычно принято в фармацевтике. Результаты испытаний на стабильность показывают, что гранулы и капсулы обладают стабильностью при хранении, достаточной для их распределения, продажи и применения обычным фармацевтическим путем. Испытания показали также, что гранулы и капсулы выдерживают обычные испытания на кишечную защиту в условиях, превалирующих в желудке. Кроме того показано, что гранулы достаточно быстро выделяют содержащийся в них дульоксетин в условиях, преобладающих в тонком кишечнике. Соответственно, настоящим изобретением, как показано, решены проблемы, ранее характерные для иных гранулированных препаратов дульоксетина. __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 10