Пристрій для тривалого визволення лікарської речовини у рубцево-сітковому відділі шлунку жуйних тварин

СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК , 1 * Р ~ (19) (11) A3 ''Пі (51)5 А 61 К q/50 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГКНТ СССР (21) 3853845/30-15 (22) 05.02.85 (31) 577950 (32) 08.02.84 (33) US (46) 23.10.90. Бюп. № 39 х (71) Лфайзєр,Инк (US) (72) Джон Роберт Кардинал (US) (53) 6 1 5 . 0 ) 2 ( 0 8 8 . 8 ) (56) П а т е н т СНА № 3 9 2 6 1 8 3 , кл. 1 2 8 - 2 6 0 , 1 9 7 5 . - > > Патент США № 3 8 5 1 6 4 8 , к л . 1 2 8 - 2 6 0 , 1974. (54) УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЫСВОБОЇОДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА В РУБЦОВО-СЕТЧАТОМ ОТДЕЛЕ ЖЕЛУДКА ЖВАЧНЫХ ЖИВОТНЫХ • г -•- • (57) Изобретение относится к ветеринар рии, а именно к устройствам, содер A ґґ о й Iі Of Фиг.1 'if жащим лекарственные препараты, и может быть использовано в борьбе с п а разитарными заболеваниями путем в в е дения их в желудок животных. Целью изобретения является повышение т о ч ности регулирования высвобождения лекарственного вещества. Устройство включает сердцевинный лист 1 с д и с пергированным в нем лекарственным веществом 2,покрытый с двух сторон непроницаемыми полимерными пленками 3 , На сердцевинном листе 1 и полимерных пленках 3 выполнены сквозные отверстия 4 . Процент диспергированного лекарственного вещества зависит от вида вещества (10 - 70%), количество высвобожденного препарата (морастельцитрата) в организме крупного рогатого скота в день 0,3 - 2,3% в зависимости от" времени исследования. 23 э . п . ф-лы, 2 и л . , 12 табл. Изобретение относится к ветеринарии, а именно к устройствам, содержащим лекарственные препараты, и может быть использовано в борьбе с паразитарными заболеваниями путем введения их в желудок жвачных. Цепью изобретения является повышение точности регулирования высвобождения лекарственного вещества. На фиг. 1 представлено трехслойное (сэндвич) слоистое устройство с незащищенными торцовыми стенками, аксонометрия; на Лиг, 2 - то же, с частичным разрезом. Устройство включает сердцевинный лист 1 с диспергированным в нем л е карственным веществом 2, покрытый с двух сторон непроницаемыми поггнмерными пленками 3. Ча сердцевинном 20 листе 1 и полимерных пленках 3 выполнены сквозные отверстия 4 . Устройства могут иметь различные ••формы. П р и м е р 1. В сердцевинный лист25 устройства диспергируют морантельцитрат в качестве лекарственного средства и полимерные пленки из э т и ленвинилацетатного сополимера (ЭВА). Слой, содержащий 60% морантель30 цитрата и 40% ЭВА (тип МИ-760 с с о держанием винилацетата 19%, производство U . S . I . Кэмикэлс К о . , 99 Парк Авеню, Нью-Йорк, Г У 10016), готовят " путем перемешивания в сухом виде _ 18,001 кг морантельцитрата и 12,000 кг ЗВА во вращающемся барабане из волокна емкостью 55 гал (208 л) в течение 30 мин. Затем его измельчают при высокой скорости для получения 40 смеси, которую пропускают через сито 0,033 дюйма (0,0838 с м ) , и перемешивают во вращающемся барабане еще 30 мин. Полученную смесь пропускают через винтовой экструдер с одним винтом с отношением l..:d = 7k: 1 , диаметром 1 1/4 дюйма ( 3 , 7 5 см) и с тремя обогреваемыми зонами, температура в которых составляет 8 8 , 102 и Ю7°С, а ско50 рость вращения винта 79 об/мин. Пресс-форма размером 6 дюймов О 5 , 2 4 см) представляет собой съемную пластину с отверстиями 0,110 дюйма ^0,279 с м ) , температура пресс-формы составляет 88 С. Прошел і їйи экстру- 55 дер слой пропускают через треуропиковое натяжное приспособление с охлаждаемыми роликами и собирают. Из полученного таким образом листа нарезают куски прямоугольной формы размером 4x7 дюймов (10,16x17,78 с м ) , которые подвергают прессованию Ё т е чение 15 с под давлением 1500 фунтов (680 кг) при 110 С между двумя плитами до толщины 0,065 дюйма (1,651 мм), а затем повторно обрезают до размера 4x7 дюймов (10,16-17,78 с м ) . Три таких листа сердцевинного слоя погружают в раствор 1ВА (тип МИ-760), 100 г толуола, для покрытия примерно 60^ поверхности, и вешают в темном шкафу для высыхания. Через 2 ч а н а л о гичным образом обрабатывают о с т а л ь ную поверхность. Устройства дополнительно сушат в течение ночи в печи при 60 С, затем взвешивают и измеряют их толщину. Устройства еще два іа раза покрывают раствором ЭЧА-толуол для получения тройного покрытия 3RA всех поверхностей. В каждом из полученных устройств выштамповывают сорок отверстий диаметром 4 мм, расположенных симметрично в пять рядов по восемь отверстий в каждом. Характерные данные этих устройств приведены в табл. 1. П р и м е р 2. Проводят высвобождение in v i t r o морантельцитрата с помощью трижды покрытых концентрических многослойных устройств примера 1. Тля этого устройство, содержащее морантельїрітрат помещают в двухлитровую коническую склянку, которая защищена от попадания света и з - з а светочувствительности морантельцитрат а ,добавляют 1700 мл 0 , Ш буферного раствора фосіЬата (рН 6 , 5 - 6 , 6 ) и температуру склянки и содержимого поддерживают равной 22°С. Колбу, содержащею устройство, встряхивают с ч а с тотой 85 отклонений на 3 дюйма (7,62 см) и периодически отбирают образцы (пробы) по 5 мл. Об-ьем отобранной пробЕ.1 замещают эквивалентным объемом буферного Фосфатного р а с т в о ра и встряхивание колбы продолжают. Концентраір-ію морантеля в пробах определяют спектроЛотометрически путем измерения меры поглощения света образцом при 318 нм по сравнению со с в е жим буферным фосфатным раствором (рН 6 , 5 - 6 , 6 ) . Концентрация лекарственного вещества при спектрофотометрическом измерении приведена в табл. 2, 6 1602389 сициклингиклат (30%), эритромицинїї р и м є р 3. Проводят высвобожХ Л П Г И Д Р Й " (20%), тиаминхлоргидрат ' д е н и е лекарственного средства из о р (10%), окентетрациклинхлоргидрат ганизма крупного рогатого с к о т а . (50%), соль ампициллина натрия (45%), Устройства приготовлены по приме5 комплекс неомицина (55%), олеандомиру 1 , но с использованием четырех ципхлоргидрат (30%), линкомицинхлорпрямоугольных кусков 1/4x7 дюймов гидрат (60%), тилозинхлоргйдрат (60%) ( 0 , 8 0 х 17, 78 см) сердцевинного материампролнумхлоргидрат (70%), N-тритилала для превр хтпения в сердцевинный *п морфолин (507.), салиномицин (50%). слой под давлением 1100-1300 фунтов (499 - 590 кг) между пластинами, усKaj^oe из приготовленных таким обтановленными одна от другой на р а с разом устройств выделяет с о о т в е т с т стоянии 0,053 дюйма (1,346 мм), при вующий лекарственный препарат в in 1Ю°С и при времени выдержки 15-17 с , v i t r o среду примера 2 в течение длиПолучешгый сердцевинный многослойный тельного времени при нулевом порядке 15 скорости. лист обрезают до размера 4x7 дюймов (10,16x17,78 см) перед погружением П р и м е р 5. Аналогично примеру в описанный в примере 1 раствор с ТРМ 3 исследуют количество отверстий и исключением, что весь лист погружают их диаметр в устройствах, причем в раствор ЭВА и при этом всю поверхмакролерфорации получают также анало20 ность покрывают за одно погружение. гично примеру 3 . Данные о количестве Этот процесс погружения проводят отверстий и их диаметре в устройстве дважды. приведены в табл. 4. Каждое иэ укачанных в т а б л . 4 устВысвобождение морантельцитрата ройств обеспечивает длительное выдевнутри организма с помощью устройств 25 ление морантельцитрата i n v i t r o и путем введения двух упоt определяют i n vivo с почти постоянной скоростью. мянутых устройств каждой из 12 Дополнительные устройства делают > особей крупного рогатого скота ( г о аналогично примеру 1 ,но с предваридовалого возраста и весом 700 фунтов тельным смешением 17,000 кг морантель(318 к г ) с канюл'-трованным рубцом 30 дчтрата и 11,325 кг ЭВА.Температуры в (Холыптейн и Гюрнси).Ског кормят | тепловых зонах экструдера 88 ,102 и , "лишь зерновым силосом, дополненным одним фунтом (0,45 кг) на голову в 102 С соответственно.Скорость вращения 1 сут цобавки, содержащей 32% протеивинта 60 об/мин, размер отверстии в на, и увлажненным ad l i b i t u m . матрице 0,106 дюйм (0,269 с м ) . ! 35 Смесь подают в экструдер с помощью Рогатый скот разделяют на четыре кормового питателя. группы по три особи в каждой и и з в лекают устройства у орределеннай Иэ прямоугольного листа нарезают группы соответственно через 3, 14, куекч размером 7,4x3,5 дюйма (18,80х 28 и 45 д н . для анализа на содержахЗ,89 с м ) , дважды окунают в раствор 40 ЭВА-толуол по примеру 3, Покрытые кусние морантельциграта. ки гупат в течение ночи в вытяжном Тем группам особей, устройства из шкафу, а затем через каждое устройкоторых удаляют через 3, 14 и 28 д н , ство пробивают отверстия диаметром сразу же вводят два новых устрой2,7 мм с использованием одного проства и удаляют их соответственно ч е 45 бивочного in v i t r o устройствз с пневрез 9 1 , 60 и 7 дн. спустя. Данные матическим приводом. Соответствующие выделения лакарственного вещества характеристики полученных устройств приведены в т а б л . 3 . приведены в т а б л . 5. П р и м е р 4 . Устройства с р а з Высвобождение in v i t r o морантельцитличными лекарственными веществами 50 рата с помощью предлагаемых устройств готовят аналогично примеру 3 примеопределяют следующим образом. няя следующие леках>ст венные препаУстройство помещают в 750-миллираты: мораительтартрат (60%), пирантельцитрат (75%), пирантельметровый бутыль из темного стекла с хлоргидраї (65%), тетрамисолхлор- 550 мл 0,1М сЬос&атного буферного раст55 гидрат (50%), левамисолхлоргидрат вора (рН 6,5 - 6 , 6 ) , Бутьши помеща(50%), ивермектик (30% і, диэтилкарют в термостатированную встряхиваво бамазинцитрат (о0%), морантельцитрат мую валну, поддерживаемую при 37 С, (10%, 30%), гидромицин В (307), и встряхивают с частотой 60 отклоне 7 16О23Я9 готи на 3 дюйма ( 7 , 6 см) в 1 мин. Периодически отбирают пробы и объем отводимой пробы за і ^іцают равным объемом ЛосЛатного буферного раствора и встряхивание продолжают „Концентрацию морчнтеля в пробах'определяют спектрофотометрически путем измерения меры поглощения света при 318 нм по с р а в н е нию со свежим Фосфатным буферным р а с т вором (рИ 6,5 - 6 , 6 ) , Данные высво• бождения морантельцитрата приведены в ^абл. 6. П р и м е р 6. Изготавливают устройство и исследуют скорость высво._ бождения препарата. Морантельтартрат н ЭВА аналогично примеру 1 смеічивают методом смесь/размол/смесь с использованием вращающегося барабана и мельницы при средней скорости для получения смеси, содержащей 50/50 ( м а с . / м а с . ) смеси этих материалов. Из этой смеси образовывают слой с использованием смесителя Banbury, а затем высушивают в виде маленьких 25 частиц для экструзии. Этот материал подвергают экструзии при температуре в зонах 88„ 96, 99°С соответственно и при температуре пресс-формы 105 С. Скорость вращения винта составляет ^ 40 об/мин. Полученный лист имеет толщину 0,060 дюйма (0,152 см) и ширину 6 дюймов (15,24 с м ) . Материал п о с ле экструдера нарезают в писты длиной 8,15 дюйма (20,70 см) и шириной 3,72 дюйма (9,45 см) и покрывают пу- 35 тем окунания трижды в 10%-нын р а с т вор ЭВА в толуоле, а затем высушивают при 50°Г.. Среднее значение первоначальной загрузки лекарством для этого устройства составляет 11,27 г . 40 Через каждый лист симметрично продавливают девяносто отверстии диаметром 2,7 мм. 8 смесь пропускают через экструдер, описанные в примере 1, с тремя зонами нагрева до температур 9 3 , 99, 1Ю°С и с температурой пресс-формы 99°С. Винт вращается со скоростью 40 об/мин, а натяжной ролик - со скоростью 0,93 об/мин. Полученный в экструдере пист имеет толг[ину 0,075 дюймов (0,191 см) и ширину приблизительно 6 дюймов (15,24 с м ) . От этого листа отрезают куски прямоугольной формы 5x10 дюймов (17,70x25,40 см) и обе поверхности покрывают пленкой из ЭВА - полиэтилена толщиной 0,0025 дюймов (0,00635 см) с использованием обогревательного пресса Карвера. В каждом листе пробивают двести отверстий диаметром 2,5 мм. Скорость высвобождения определяют путем высокоточной жидкостной хроматографии с использованием колонны с С 1 3 в качестве обратимой фазы и смеси метанола и воды (80 : 70) в качестве мобильной фазы. Устройства (перфорированные листы) помещают в водний раствор, содержащий 0,5% натрийлаурилс ульфата, к о т о рый непрерывно встряхивают в ванне, поддерживаемой при 38°С. Концентрация лекарства всегда менее 10% от равновесной растворимости лекарства в растворе. Данные эксперимента по высвобождению зкетрадиола приведены в табл. 9. П р и м е р 8 . Устройство для быстрого высвобождения амипицитлина. Смесь 30,34 г ЭВА (аналогичного примеру 1) и 45,08 г натрийампициллина перемешивают в склянке в течение 30 мин. Смесь помещают в форму, и з готовленную из алюминиевой гильзы и двух листов тейшона, которую затем Скорость высвобождения m v i t r o 45 нагревают в прессе Карвера до 95°С, и прикладывают к ней усилие в 3000 из упомянутых листов определяют в с о фунтов в течение 2 мин. ответствии с методикой примера 2. Данные приведет,] в табл. 7. 'Затем форму охлаждают, из спрессоДанные определения скорости высванного материала нарезают листы прявобождения i n v i v o в соответствии с моугольной Формы размером 2,5хЗ,5х 50 методикой примера 3, приведены в хО,98 дюйма (6,35x8,89x0,25 см) и табл, 8, покрывают их путем погружения в 10%-ный раствор ЭВА - толуол. После П р и м е р 7. Устройство с содержанием порояигена. сушки листы с помощью обогреваемого Устройство, содержащее 50% ЭВА, пресса Карвера с обрих сторон покры49,9% лактозы и 0,1% ( м а с . / м а с . ) э к - 55 вают пленкой ЭВА - полиэтичен толщи.страдиола, получают путем смешения ной 0,0025 дюйма (0,00635 с м ) . В кажингредиентов в полиэтиленовом мешдом листе пробивают четыре отверстия ке в течение 30 мин. Полученную диаметром 2,5 мм. е 160238 * Отдельные лист,.,! помещают в воду при 4 С с постоянным перемешиванием и определяют высвобождение в течение 7 сут путем спектрофотометрического анализа растроров при 260 нм. Данные, полученные при использовании устройства для быстрого высвобождения ампициллина приведены в табл. 10. П р і и е р 9, їїдя типичного уст- 10 ройства 64,63 г Силастика 382 эластомера медицинского качества (Доу Корнинг) и 0,64 г /3 -эстрадиола перемешивают во взвешенной чашке. Смесь перемешивают шпателем в течение 10 мин. « К смеси по каплям добавляют вулканизирующее вещество, октоат олова (Доу Корнинг, катализатор М), до тех пор, пока общее количество вугсканизирующего вещества не достигает 0,142 г.20 Смесь перемешивают еще 10 чин, а яатем вьіливают в пластиковую форму с размерами 0,1x4x6 дюймов (,0,254х хЮ, 16x1 5,24 см). Форму, содержащую смесь, помещают в вакуумироваиную 25 печь для удаления пузырей воздуха из смеси, а затем герметизируют пластиной из пластика. Пластику и форму удерживают вместе с помощью двух металлических готлетин, скрепленных 30 рядом винтов. Смесь в Форме выдерживают при І8°С в течение 24 ч. Устройство извлекают из формы и гтокрывают пленкой смеси из ЭВА - полиэтилен с помощью медицинского клея 35 типа А (^оу Корнинг). Второй аист смесью ЭВА ™ полиэтилен крепят к этому устройству, используя методику примера 9. Устройства пробивают с получением в них 96 отверстий диа- 40 метром 0,038 дюйма (2,24 мм). Данные скорости высвобождения лекарственного вещества из слоистого изделия силастика приведены в табтт. 11. Устройсі во Толщина сердечника, мм 1,65 1,57 U45 0 П р и м е р Ю . Исследуют скорость высвобождения in v i t r o из устройства, полученного по примеру 6, но материал после зкструдера покрывают путем окунания в 10%-ный раствор Э А В в толуоле, а затем разрезают на листы длиной 8,15 дюйма (20,17 см) и шириной 3,72 дюйма (9,45 см). Попученные таким образом листы имеют открытые торцовые грани, В каждом листе пробивают тридцать девять отверстий диаметром 2,7 мм. Данные скорости высвобождения in v i t r o определенные по методике^ ' примера 2 приведены в табл. 12. Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я 1. Устройство для длительного высвобождения лекарственного вещества в рубцово-сетчатом отделе желудка жвачных животных, включающее сердцевинный лист с диспергированным в нем лекарственным веществом, покрытый в обеих сторон попимерными пленками, не проницаемыми для лекарственного вещества и жидкости рубцовосетчатого отдела желудка жвачных, о т л и ч а ю щ е е с я : тем, что, с целью повышения точности регулирования высвобождения лекарственного вещества, в полимерных пленках и сердевинном листе выполнены сквозные отверстия. 2. Устройство по п. 1, о т л ич а ю щ е е с я тем, что сквозные отверстия выполнены круглыми. 3. Устройство по п. 1, о т л ич а ю щ е е с я тем, что торцовые стенки сердцевинного листа покрыты полимерными пленками, не проницаемыми для лекарственного вещества и жидкостей рубцово-сетчатого отдела желудка жвачных. Вес сердечника, Морантельцитрат, г г 32,075 29,347 27,248 12,245 17,603 16,349 12 1602339 Т а б л н ц а 2 Время, дн, г Накопление морантельцитрата, мг, в устройстяе 1 0,03 0,13 0,25 0,Q2 1,25 2,08 6,08 8,12 12,0 19,0 25,0 32,0 39,0 45,9 52,9 1 23,02 72,44 145,4 326,5 407,0 560,7 5659 106 124 145 165 207 239 277 314 3 25,03 60,04 122,9 21,96 54,36 109,6 260,8 253,4 291,5 434,1 829,0 1013 1232 1160 1512 2063 1742 2329 2864 3292 3704 4160 4448 4687 5083 91,9 Г 314,6 447,3 905,3 1114 1346 61,1 76,1 2 зізГ 1694 2083 2455 2762 3759 4135 3128 3475 2496 2831 3793 4403 4953 5266 6047 6607 7242 8590 Конечный отбор 4495 5145 5787 6064 6695 7302 7838 9194 6188 6856 7491 8867 10301 10064 11038 11914 11247 12015 11202 Т а б л и ц а 3 Высвобожденный морантельцитрат Обгний, % В день,% Общий, г В день, г Время 3 7 2 »з 1 ,34 0 ,45 7 12 1, 3 2, 29 о,24 in I 14 I 16 о, 6 з, 06 о, 11 vivo, 28 32 1 ,1 6 ,11 0 ,22 ДН I 45 45 0, 8 8, 60 о, 15 | 60 52 о, 5 9 , 93 0 , 09 | 91 60 0,3 11,46 0,05 П р и м е ч а н и е . Среднее количество морантєльцитрата в устройстве 19,10 г , а средняя толщина сердцевинного слоя 0,041 дюйм (1,6 мм). із 14 1602389 Т а 5л и ц а 4 Макроперфорации Устройство Количество 1 2 3 4 5 6 7 8 Диаметр , мм 2 10 1 4 0,5 5 50 7,5 3 5. 10 100 20 100 40 50 25 60 40 9 Ю Вес сердечника, г Устройство I Т а б ли ц а 5 Мора нтельцитрат,г 23,84 24,11 24.46 П р и м е ч а н и е . Средняя толщина сердечника составляет0,093. дюйма (0 ,236 с м ) . Т а б л и ц а 6 3 9 , 73 4 0 , 18 4 0 , 76 Время, сут. Содержание накопление! о морантельцитрата » мг » в устройстве 1 728,3 271,0 372,9 627,3 1,3 5,1 8,1 16,0 22,1 40,0 70.0 і ..і 730,0 275,9 371,6 635,8 773,0 1145,0 790,4 1186,0 1810,0 •• '• ,. • •• ' 3 102,8 242,4 354,1 586,3 705,5 1094,0 1627,0 1752,0 Т а б л и ц а ? Время, сут, I Среднее количество высвобожденного I морантеля (как основа), г 7 14 21 27 1,12 1,88 2,72 3,40 + 5,6% £ 5,1% + 5,0% + 4,6% 15 16 1602389 _Т а_б_л_и и. а 8 Время, сут 15 30 45 60 75 90 Время, сут, 2. 4 б 8 10 12 14 1$ 18 20 22 24 26 30 Среднее количество высвобожденного морантеля (как основа), г ?,89 5,46 7,38 9,02 10,80 10,90 _ Т а б л и ц а 9 Количество высвобожденного экстрадиола, мг 0,60 1,16 2,07 3,13 3,87 4,41 4,90 5,39 5,77 6,11 6,45 6,77 7,12 7,47 8,46 _Т а б л_и ц а_Н) Время, ч Количество высвобожденного ампициллина, мг і _^__і—•—. і —.— 2 20 24 27 44 48 52 68 70 72 76 92 96 120 144 169 36,4 51,5 87,4 142 157 173 243 253 261 319 320 329 339 389 400 464 527 589 17 1602389 18 Т а б л и ц а 1 1 Время, Количество высвобожденного экстрадиола, сут мг 0,94 1,50 2,35 2,96 3,47 3,97 4,50 4,93 5,38 5,84 6,59 7,27 1 2 А Ь В 10 12 14 16 18 22 26 Т а б л и ц а Время, 12 Среднее количество высвобожденного морантеля, г сут, 0,94 І 13% 1,43 ~ 11% 1,88 + 13% 14 20 О о о о о о ФиеЛ Редактор И.Дербак Составитель К).Миронов Техред Л.Сердюкова Корректор Л.Бескид Заказ 3280 Тираж S30 Подписное ВНИШМ Государственного -омитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, ::псква, Ж-3 5, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательікии комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101