Композиція, що містить піперацилін, тазобактам та амінокарбонову кислоту у лактаті натрію як розріджувачі

1. Фармацевтична композиція, яка містить піперацилін, тазобактам, амінокарбонову кислоту та буфер у лактаті натрію як розріджувачі. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що лактат натрію як розріджувач є лактатним розчином Рингера. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що лактат натрію як розріджувач є розчином Хартманна. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 13, яка відрізняється тим, що буфер є лимонною кислотою або її сіллю. 5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що буфер є цитратом натрію. 6. Фармацевтична композиція за п. 4 або п. 5, яка відрізняється тим, що кількість цитрату становить у межах від приблизно 0,25 мг/мл до приблизно 25мг/мл. 7. Фармацевтична композиція за п. 4 або п. 5, яка відрізняється тим, що кількість цитрату становить у межах від приблизно 0,6 мг/мл до приблизно 15мг/мл. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 17, яка відрізняється тим, що рН становить приблизно 6,5. 2 (19) 1 3 89204 4 18. Фармацевтична композиція за будь-яким з 21. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.1-17, яка відрізняється тим, що також включає пп.18-20, яка відрізняється тим, що аміноглікозид аміноглікозид. є присутнім у межах від приблизно 0,1 мг/мл до 19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка відріприблизно 75 мг/мл. зняється тим, що аміноглікозид є амікацином. 22. Спосіб лікування бактеріальної інфекції та LR20. Фармацевтична композиція за п. 18, яка відрістану у людини, який включає введення вищезгазняється тим, що аміноглікозид є тобраміцином. даній людині ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-21. Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає піперацилін, тазобактам, амінокарбонову кислоту та буфер у лактаті натрію як розріджувачі. Винахід також стосується способу лікування бактеріальної інфекції та LR-стану у людини, який включає введення вищезгаданій людині ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка включає піперацилін, тазобактам, амінокарбонову кислоту та буфер у лактаті натрію як розріджувачі. Zosyn є антибіотичним продуктом серійного виробництва, який містить піперацилін натрій та тазобактам натрій. Як вказано на ярлику, Zosyn є несумісним з лактатним розчином Рингера. Існує потреба у фармацевтичній композиції, яка дозволяє подолати несумісність Zosyn з лактатним розчином Рингера. Винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка включає піперацилін, тазобактам, амінокарбонову кислоту та буфер у лактаті натрію як розріджувачі. Винахід також забезпечує спосіб лікування бактеріальної інфекції та LR-стану у людини, включаючи введення вищезгаданій людині ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка включає піперацилін, тазобактам, амінокарбонову кислоту та буфер у лактаті натрію як розріджувачі. У деяких варіантах втілення винаходу амінокарбоновою кислотою в оптимальному варіанті є EDTA. У деяких варіантах втілення винаходу буфером є лимонна кислота, в оптимальному варіанті - цитрат натрію. В інших варіантах втілення винаходу лактат натрію як розріджувач є лактатним розчином Рингера. У деяких варіантах втілення винаходу, лактат натрію як розріджувач є розчином Хартманна. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом мають перевагу над присутніми на ринку фармацевтичними композиціями піперацилінутазобактаму, яка полягає в тому, що розчин для інфузії піперациліну-тазобактаму у розчині лактату натрію, зокрема, лактатному розчині Рингера або розчин Хартманна, демонструє сумісність, маючи кількість частинок не більше, ніж 6000 частинок 10мкм, і не більше, ніж 600 частинок 25мкм, та хімічну активність, більшу за 90% первісної концентрації. Сумісність, наприклад, з лактатним розчином Рингера, досягається шляхом буферування фармацевтичних композицій згідно з винаходом буфером, наприклад, цитратом, для підтримання відповідного діапазону рН від приблизно 6,0 до приблизно 7,5 у присутності амінокарбонової кислоти або її солі. Оптимальний рівень рН становить приблизно 6,5. В одному варіанті втілення винаходу амінокарбоновою кислотою є EDTA у формі едетату натрію дигідрату. Необов'язково амінокарбонову кислоту додають у лікарняних умовах перед введенням пацієнтові або попередньо домішують до готової до застосування фармацевтичної композиції. Зокрема, у лікарняних умовах, композиції піперациліну-тазобактаму згідно з винаходом у присутності буфера та амінокарбонової кислоти в оптимальному варіанті вводять людині через Yз'єднання на внутрішньовенній лінії. Y-з'єднання зазвичай практикують для введення додаткових медикаментів у процесі терапевтичної інфузії. У всій заявці застосовуються представлені нижче визначення. "LR-стан" означає будь-який стан, який вимагає застосування лактату натрію як розріджувача, який включає лактатний розчин Рингера або розчин Хартманна або інший подібний розчин лактату натрію. Типовими LR-станами, крім інших, є опіки, поповнення дефіциту рідини, травма, введення замінників крові, кровотеча, інфекції і т. ін. Необов'язково розчин Хартманна може замінювати лактат Рингера. "Лікування" означає усунення, послаблення симптомів або інгібування прогресування бактеріальної інфекції. "Розріджувач" - означає рідину для введення пацієнтові, наприклад, через парентеральне (наприклад, підшкірне, внутрішньовенне, болюсну ін'єкцію, внутрішньом'язове або внутрішньоартеріальне) введення. Зокрема, розріджувачами є лактат натрію, у ще кращому варіанті - лактатний розчин Рингера або розчин Хартманна. Як правило, лактат натрію як розріджувач додають шляхом внутрішньовенної інфузії. Зазвичай лактатний розчин Рингера застосовують у Сполучених Штатах, а розчин Хартманна застосовують у Європі. "Введення" означає спосіб лікування, згідно з яким ефективну кількість фармацевтичної композиції згідно з винаходом доставляють в організм пацієнта-людини. "Бактеріальна інфекція" є проліферацією бактеріального патогену, викликаною грампозитивними та/або грам-негативними бактеріями. "Ефективна кількість" є кількістю фармацевтичної композиції згідно з винаходом, яка після введення здатна знижувати або запобігати проліферації бактерій або знижувати симптоми бактеріальної інфекції. "HPLC" означає рідинну хроматографію під високим тиском. 5 89204 6 Термін "амінокарбонова кислота" в оптималь(в оптимальному варіанті - у формі гідрату) та диному варіанті включає: етилендіамінтетраоцтову натрієву сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, кислоту (EDTA) та її солі, наприклад, етилендіаміUSP (в оптимальному варіанті - у формі дигідрантетраоцтову кислоту, кальцієво-динатрієву сіль (в ту). Іншими "амінокарбоновими кислотами" є: наоптимальному варіанті - у формі гідрату), дикальприклад, діетилентриамінпентаоцтова кислота цій EDTA; етилендіамінтетраоцтову кислоту, диа(DTPА), гідроксіетилендіамінтриоцтова кислота монієву сіль (в оптимальному варіанті - у формі (HEDTA), нітрилотриоцтова кислота (NTA), О,О'гідрату); етилендіамінтетраоцтову кислоту, дикалібіс(2-аміноетил)етиленгліколь-Ν,Ν,Ν',Ν'єву сіль (в оптимальному варіанті - у формі дигідтетраоцтова кислота (EGTA), транс-1,2рату); етилендіамінтетраоцтову кислоту, динатрієдіаміноциклогексан-N,N,N',N'-тетраоцтова кислота ву сіль (в оптимальному варіанті - у формі (CyDTA) або їх фармацевтично прийнятні солі (задигідрату та, у разі потреби, у безводній формі); звичай у формі натрієвої солі). етилендіамінтетраоцтову кислоту, тетранатрієву "Аміноглікозидні антибіотики" є вибраними зсіль (в оптимальному варіанті - у формі гідрату); поміж амікацину та тобраміцину. етилендіамінтетраоцтову кислоту, трикалієву сіль Терміни "інфузія сполуки лактату натрію", "єв(в оптимальному варіанті - у формі дигідрату); ропейський лактатний розчин Рингера" та "розчин етилендіамінтетраоцтову кислоту, тринатрієву сіль Хартманна" вживаються поперемінно. Інгредієнт Натрій Калій Хлорид кальцію дигідрат Лактат Загальний хлорид рН Інфузія сполуки лактату натрію ВР (% (маса/маса)) 0,27-0,32 0,019-0,022 0,025-0,029 0,23-0,28 0,37-0,42 5,0-7,0 Піперацилін натрій є оптимальною формою піперациліну в композиціях згідно з даним винаходом. Піперацилін як вільна кислота є можливим джерелом піперациліну для застосування при одержанні композицій згідно з даним винаходом. Вільна кислота може бути перетворена на натрієву сіль у процесі рецептування. Піперацилін натрій одержують з D(-)- -амінобензилпеніциліну. Хімічною назвою піперацилін натрію є натрій (2S, 5R, 6R)-6-[(R)-2-(4-етил-2,3-діоксо-1піперазинкарбоксамідо)-2-фенілацетамідо]-5 3,3диметил-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло(3.2.0) гептан-2карбоксилат з хімічною формулою C23H26N5O7SNa та молекулярною масою 539,6. Тазобактам натрій є оптимальною формою тазобактаму у композиціях згідно з даним винаходом. Тазобактам як вільна кислота є можливим джерелом тазобактаму для застосування в одержанні композицій згідно з даним винаходом. Вільна кислота може бути перетворена на натрієву сіль у процесі утворення фармацевтичних композицій згідно з винаходом. Тазобактам натрій, похідна пеніцилінового ядра, є сульфон пеніциланової кислоти. Його хімічною назвою є натрій (2S, 3S, 5R)-3-метил-7-оксо-3-(1Н-1, 2, 3 -триазол-1ілметил)-4-тіа-1-азабіцикло-(3,2,0)гептан-2карбоксилат-4,4-діоксид. Хімічною формулою тазобактаму натрію є C10H11N4NaO5S, і молекулярна маса становить 322,3. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть бути буферовані цитратом або іншими прийнятними буферами для підтримання рівня рН в оптимальному діапазоні від приблизно 6,0 до приблизно 7,5. Цитрат є оптимальним буфером, оскільки він може підтримувати рН розчину без значного розпаду медикаменту. Додавання буфера є бажаним для контролювання рівня рН з метою підвищення стійкості. В оптимальному варіанті Ін'єкційний лактатний розчин Рингера USP (% (маса/маса)) 0,285-0,315 0,0142-0,0173 0,018-0,022 0,231-0,261 0,368-0,408 6,0-7,5 прийнятна кількість цитрату натрію, який застосовують для буферування композиції, контролює рівень рН для забезпечення максимальної стійкості без значної каталізації або розпаду медикаменту або викликання болю у пацієнта після інфузії. Цитрат натрію. дигідрат є оптимальною формою для буфера, який застосовують у даному винаході. Цитрат у даному тазі є лимонною кислотою або її сіллю, в оптимальному варіанті - цитратом натрію. Цитрат натрію є доступним як тринатрій цитрат безводний, тринатрій цитрат дигідрат та тринатрій цитрат пентагідрат. Цитрат натрію дигідрат є також відомим як тринатрій цитрат дигідрат, і йому віддають перевагу. Оптимальною формою є тринатрій цитрат дегідрат. Існує також кілька форм гідратації одноосновного та двоосновного цитрату натрію, які повністю або частково можуть замінити тринатрій цитрат. Типові фармацевтичні композиції згідно з винаходом включають компоненти в таких межах: Піперацилін у межах від приблизно 8мг/мл до приблизно 500мг/мл; у ще кращому варіанті - від приблизно 12мг/мл до приблизно 300мг/мл; Тазобактам у межах від приблизно 0,1мг/мл до приблизно 125мг/мл; у ще кращому варіанті - від приблизно 1,5мг/мл до приблизно 75мг/мл; Цитрат у межах від приблизно 0,25мг/мл до приблизно 25мг/мл; у ще кращому варіанті - від приблизно 0,6мг/мл до приблизно 15мг/мл; Амінокарбонову кислоту у межах від приблизно 0,002мг/мл до приблизно 10мг/мл; у ще кращому варіанті - від приблизно 0,003 до приблизно 1мг/мл; Необов'язково до фармацевтичних композицій згідно з винаходом додають декстрозу у межах від приблизно 5мг/мл до приблизно 100мг/мл. 7 89204 8 Необов'язково до фармацевтичних композицій 1) Беруть аліквотну кількість 4мл розчину мезгідно з винаходом додають аміноглікозиди у медикаменту і переносять до 250мл мірної колби. жах від приблизно 0,1мг/мл до приблизно 75мг/мл. 2) Колбу наповнюють до 250мл розріджувальВизначення піперациліну та тазобактаму в тиним розчинником (25% ацетонітрилу/75% води, пових фармацевтичних композиціях згідно з вина(об'єм/об'єм)) ходом 3) Здійснюють змішування шляхом обережноТипову фармацевтичну композицію згідно з го перевертання колби. винаходом, яка містить 3000мг/флакон піпераци4) Після цього аліквоти беруть для аналізу ліну, 375мг тазобактаму, 150мг цитрату та 0,75мг шляхом HPLC. EDTA, піддавали відновленню вологовмісту з за5) Спосіб також передбачає застосування ізостосуванням 15мл стерильної води для ін'єкцій. кратичного потоку мобільної фази, яка містить Одержаний в результаті розчин переносили до 25% ацетонітрилу/75% води (об'єм/об'єм). гнучкого вмістища, яке містило 250мл лактатного 6) Рекомендованою колонкою є Phenomenex, розчину Рингера, USP (United States Luna 3мкм Pheny-Hexyl 130X4,6мм. Pharmacopeia). Вміст перемішували шляхом обе7) Детектор ультрафіолетового поглинання режного перевертання, утворюючи розчин медивстановлюють на 210нМ. каменту і відразу брали зразки для хімічного ана8) Розрахунки піддавали коректуванню для лізу. Потім вмістище зберігали при навколишній компенсації надлишку об'єму у вмістищі з лактаттемпературі протягом 24 годин і знову брали зразним розчином Рингера (було виявлено 268мл). ки. Це випробування здійснювали двічі. Зведені дані HPLC аналізу представлено у ТаблиХімічний аналіз виконували згідно з представці І. леним нижче аналітичним способом. Аналітична процедура є такою: Таблиця І Типова фармацевтична Час, год композиція а Зразок 1 0 Зразок 1 24 Зразок 2 0 Зразок 2 24 Піперацилін (% LC) Тазобактам (% LC) 119,1 100,8 100,2 101,3 115,0 95,2 96,8 95,7 Загальна кількість нерозпізнаних деградантів 0,1% 0,1% 0,1% 0,1% а) Дослідження показало, що вищий за очікуваний результат для піперациліну та тазобактаму був спричинений помилковим піпетуванням. Дані HPLC аналізу, який здійснювали з формулою піперациліну/тазобактаму без буфера або амінокарбонової кислоти з- застосуванням аналі тичної процедури для Зразків 1 та 2, зведено у Таблиці II. Таблиця II Типова фармацевтична Час, год композиція Зразок 3 0 Зразок 3 24 Зразок 4 0 Зразок 4 24 Піперацилін (%LC) Тазобактам (%LC) 101,9 94,7 98,9 96,4 100,3 97,6 100,4 98,5 Сумісність розфасованих продуктів піперациліну-тазобактаму, які містять амінокарбонову кислоту та буфер, оцінювали у присутності сполуки лактату натрію для визначення сумісності при зберіганні до 24год при кімнатній температурі. Зразки сумішей також випробували на сумісність після зберігання протягом 1 тижня в умовах заморожування (2-8°С). Для цих сумішей випробували концентрацію з врахуванням комерційних об'ємів (250мл) лактатного розчину Рингера. Виконували додаткові випробування, які підтверджували, що розчини сумішей, приготовлені з застосуванням розфасованих продуктів піперациліну-тазобактаму з відновленим вологовмістом, що містять амінокарбонову кислоту та буфер, які зберігалися протягом не менше 48 годин в умовах Загальна кількість нерозпізнаних деградантів 1,8% 6,4% 2,0% 6,1% заморожування (2-8°С) у флаконі перед домішуванням, демонстрували рівноцінну сумісність у розріджувачі. Застосовуючи вищевказані процедури випробування, зразки кожного з розфасованих продуктів піперациліну-тазобактаму, які містять амінокарбонову кислоту та концентрацію буфера, випробували безпосередньо (Т=0год) після домішування до розріджувача. Решту зразків зберігають у навколишніх лабораторних умовах (приблизно 20°С) і знову випробували через 24 години (Т=24год). Групу зразків випробували через 1 тиждень в умовах заморожування (2-8°С). В усі моменти часу випробування включали візуальний огляд та опис з застосуванням процедур, описаних у публікації USP / Ph. Eur. Chapter 2.9.19 Particulate 9 89204 10 Matter (Light Obscuration Particle Counts), і шляхом Усі розфасовані продукти піперацилінуHPLC випробування хімічної активності для піпетазобактаму, які містять амінокарбонову кислоту рациліну та тазобактаму. та буфер, піддавали відновленню вологовмісту з Усі випробувані зразки шляхом візуального застосуванням 5мл розріджувача на грам піпераогляду визначали як прозорі й вільні від частинок. циліну. В усіх випадках кількість частинок була меншою за Лактат натрію застосовували для відновлення критерії прийнятності USP/Ph. Eur., які передбавологовмісту у флаконах та наступного приготування розчинів сумішей. чають не більше, ніж 6000 частинок 10мкм і не Приготовляли суміші, які представляють розбільше, ніж 600 частинок 25мкм. Як визначали фасовані у флакони продукти піперацилінушляхом HPLC, хімічна активність була більшою за тазобактаму, які містять амінокарбонову кислоту 90% первісної концентрації. та буфер, найнижчої та найвищої міцності (2,25г та Дані цих досліджень продемонстрували, що 4,5г, відповідно). Концентрацію одержаних в рерозфасовані продукти піперациліну-тазобактаму, зультаті сумішей визначали і заносили у Таблицю які містять амінокарбонову кислоту та буфер, є III. сумісними зі сполукою лактату натрію протягом Для лактату натрію як розріджувача брали періоду до 24 годин у разі зберігання при кімнатній об'єм 250мл для приготування як найнижчої, так і температурі, протягом періоду до 1 тижня у разі найвищої концентрації суміші. зберігання в умовах заморожування (2-8°С), і що Процедура випробування суміші розведення сумішей можуть бути приготовлені з У цьому дослідженні зразки кожного з розфавідновленим продуктом, який зберігали в умовах сованих продуктів піперациліну-тазобактаму, які заморожування (2-8°С) у флаконі протягом періоду містять амінокарбонову кислоту та концентрацію до 48 годин. буфера, випробували безпосередньо (Т=0год) Здійснювали кілька стандартних випробувань після домішування до розріджувача лактатного для оцінки хімічної та фізичної сумісності сумісрозчину Рингера. Решту зразків зберігали у навконість розфасованих продуктів піперацилінулишніх лабораторних умовах (приблизно 20°С) і тазобактаму, які містять амінокарбонову кислоту випробували через 24 години (Т=24год). Групу та буфер, з лактатом натрію як розріджувачем. зразків сумішей також випробували після зберіПерше випробування здійснювали для того, щоб гання в умовах заморожування (2-8°С) протягом 1 визначити, чи є розфасовані продукти піперацилітижня. ну-тазобактаму, які містять амінокарбонову кислоСпособи аналітичних випробувань ту та буфер, сумісними у суміші з лактатом натрію Для аналізу зразків застосовували такі спосояк розріджувачем протягом періоду до 24 годин би випробувань: при зберіганні при кімнатній температурі. Суміші Аналіз HPLC для піперациліну та тазобактаму також випробували після тримання протягом 1 Візуальний огляд зовнішнього вигляду та опис тижня в умовах заморожування (2-8°С). Висока USP /Ph. Eur. Chapter 2.9.19 Particulate (16мг/мл, піперацилін; 2мг/мл, тазобактам) та ниMatter (Light Obscuration Method для підрахунку зька (8мг/мл, піперацилін; 1мг/мл, тазобактам) кількості невидимих частинок) концентрації розфасованих продуктів піперациліКритерії прийнятності ну-тазобактаму, які містять амінокарбонову кислоУсі зразки були на вигляд прозорими і відповіту та буфер, приготовляли як суміші з цим розрідали діючим умовам USP/Ph. Eur. для невидимих джувачем. За основу брали тару 250мл. частинок при Т=0год, Т=24год та Т=1 тиждень в В іншому стандартному випробуванні лактат умовах заморожування (2-8°С) (у відповідному натрію як розріджувач оцінювали на сумісність з разі). Для аналізу HPLC всі зразки через Т=24год розфасованими продуктами піперациліну(або Т=1 тиждень в умовах заморожування (2тазобактаму, які містять амінокарбонову кислоту 8°С)) мали не менше 90% первісної (Т=0год) конта буфер, як суміші, які одержували, застосовуючи центрації як для піперациліну, так і для тазобактавідновлений лікарський продукт, який зберігали му. протягом не менше 48 годин в умовах заморожуКількість частинок не змінювалася залежно від вання (2-8°С) перед домішуванням. Ці суміші вичасу. Ефективність не зазнавала суттєвих змін. пробували, застосовуючи високу та низьку конценПротягом 24-годинного періоду змін у характеристрації, як описано вище. тиках продукту не спостерігали. Нижчезазначені партії розфасованих продуктів Зовнішній вигляд та опис піперациліну-тазобактаму, які містять амінокарбоУ дослідженнях випробувані зразки шляхом вінову кислоту та буфер, застосовували у процедузуального огляду визначали як прозорі і вільні від рах випробування сумісності: частинок. Не спостерігали відмінностей у розведеa. 4,5г/флакон, Batch A9MY/1, виробництва них розфасованих у флакони продуктах піперациWyeth. ліну-тазобактаму, які містять амінокарбонову кисb. 2.25г/флакон, Batch A9N3/1, виробництва лоту та буфер, за 24-годинний період випробувань Wyeth. сумішей. Лактат натрію, який застосовували як розріРечовина невидимих частинок джувач, являв собою інфузійний розчин Compound Кількість усіх невидимих частинок була прийнSodium Lactate у вмістищах по 500мл, Lot 05E10D, ятною, що вказувало на відсутність значного утвовиробництва MacoPharma, Термін зберігання до рення частинок. Усі підрахунки кількості частинок, 05/2007р. як при Т=0год, так і при Т=24год, були нижчими за Відновлення вологовмісту у флаконі та пригокритерії прийнятності USP/Ph. Eur., які є меншими тування суміші Compound Sodium Lactate 11 89204 12 Прийнятна фізична стійкість (тобто, зовнішній за 6000 частинок 10мкм і меншими за 600 частивигляд та опис і невидимі частинки) і стійкість нок 25мкм. Не спостерігали відмінностей у різних. ефективності для сумішей, приготовлених у розрірозведених розфасованих у флакони продуктах джувачах, у разі зберігання у навколишніх умовах піперациліну-тазобактаму, які містили амінокарбо(приблизно 20°С) протягом періоду до 24 годин нову кислоту та буфер, за 24-годинний період випісля приготування суміші: пробувань сумішей. Результати представлено у Внутрішньовенна інфузія лактату натрію Таблиці IV. Прийнятна фізична стійкість (тобто, зовнішній Ефективність вигляд та опис і невидимі частинки) і стійкість У випробуваннях усі отримані за допомогою ефективності для сумішей, приготовлених в одноHPLC дані хімічної активності для піперациліну та му розріджувачі, але зі зберіганням відновленого тазобактаму відповідали критеріям прийнятності продукту в умовах заморожування (2-8°С) протяне менше, ніж 90% первісної концентрації, і залигом періоду до 48 годин. Крім того, ці суміші дешалися незмінними за 24-годинний період випромонстрували сумісність у разі зберігання у навкобувань сумішей. лишніх умовах (приблизно 20°С) протягом періоду до 24 годин після приготування суміші. Таблиця III Концентрація сумішей, яку застосовували для визначення сумісності розфасованих у флакони продуктів піперациліну-тазобактаму, які містять амінокарбонову кислоту та буфер, з лактатними розчинами Рингера як розріджувачами для внутрішньовенного введення Дослідження суміс- Розріджувач для відності новлення вологовміНазва сту Концентрація суміші розфасованих продуктів піперациліну-тазобактаму, які містять амінокарбонову кислоту та буфер 8мг/мл піперациліну; Попереднє дослі- Ін'єкційний лактат- Ін'єкційний лактат- НИЗЬКА 1мг/мл тазобактаму дження лактатного ний розчин Рингера- ний розчин Ринге16мг/мл піперациліну; розчину Рингера USP ра-USP ВИСОКА 2мг/мл тазобактаму Розріджувач для домішування Таблиця IV розфасовані у флакони продукти піперациліну-тазобактаму, які містили аміно карбонову кислоту та буфер Концентрація суміші НИЗЬКА 8мг/мл піперациліну; 1мг/мл тазобактаму ВИСОКА 16мг/мл піперациліну; 2мг/мл тазобактаму USP/Ph. Eur Кількість частинок 10мкм1 25мкм2 t=0 t=24 t=0 Т=24 1947 1057 37 3 970 1407 40 23 1243 873 17 20 1107 2083 17 87 3217 2550 153 97 3260 1770 70 47 HPLC аналіз ефективності Піперацилін3 Тазобактам3 t=24 t=24 100,1 99,8 100,4 100,1 1 Не більше, ніж 6000 Не більше, ніж 600 3 Не менше, ніж 90% первісн. 2 Інші дослідження Здійснювали додаткові дослідження для оцінки хімічної та фізичної сумісності сумішей розфасованих продуктів піперациліну-тазобактаму, які містять амінокарбонову кислоту та буфер, з ін'єкційною рідиною лактатного розчину Рингера-USP для внутрішньовенного введення. Сумісність розфасованих продуктів піперациліну-тазобактаму, які містять амінокарбонову кислоту та буфер, оцінювали з ін'єкційним лактатним розчином Рингера-USP для того, щоб визначити, чи є такі розчини сумішей сумісними протягом періоду до 24 годин при зберіганні при кімнатній температурі. Для ін'єкційного лактатного розчину Рингера, випробувану концентрацію визначали на основі наявного об'єму (250мл) цього розчину, що найближче відповідає місткостям для сучасних комерційних продуктів (50-150мл). Здійснювали додаткове дослідження, яка підтверджувало, що розчини сумішей, приготовлені з застосуванням відновленого лікарського продукту, який зберігався не менше, ніж 48 годин в умовах заморожування (2-8°С) у флаконі перед домішуванням, демонструють рівноцінну сумісність з розріджувачем. Зразки кожного з розфасованих продуктів піперациліну-тазобактаму, які містять амінокарбонову кислоту та буфер, випробували безпосередньо (Т=0год) після домішування до розріджувача. Решту зразків зберігають у навколишніх лабораторних умовах (приблизно 20°С) і знову випробують через 24 години (Т=24год). У попередньому дослідженні зразки також випробували після 4 годин 13 89204 14 (Т=4год) зберігання у навколишніх лабораторних b. 2,25г/флакон, Batch A87605, виробництва умовах (приблизно 20°С). В усі моменти часу виWyeth, 6 липня 2004р. пробування включали візуальний огляд та опис, с. 40,5г/флакон, Batch A98715, виробництва USP / Ph. Eur. Chapter 2.9.19 Paniculate Wyeth, 17 вересня 2004p. Matter (Light Obscuration Particle Counts), та аналіз В одному або кількох з описаних досліджень HPLC на хімічну активність для піперациліну та сумісності застосовували такі партії внутрішньотазобактаму. венних розріджувачів. У дослідженнях усі випробувані зразки шляхом Ін'єкційний лактатний розчин Рингера, USP, візуального огляду визначали як прозорі і вільні флакони по 250мл, Lot J4J577, виробництва В. від частинок. Усі підрахунки кількості частинок, Вгаші, термін зберігання до 01/06. були нижчими за критерії прийнятності USP/Ph. Способи Eur., які передбачають не більше, ніж 6000 частиВідновлення вологовмісту у флаконі та приготування суміші нок 10мкм і не більше, ніж 600 частинок 25мкм. Кожен з розфасованих продуктів піперацилінуТак само всі отримані за допомогою HPLC дані тазобактаму, які містять амінокарбонову кислоту хімічної активності відповідали критеріям прийнятта буфер, піддавали відновленню вологовмісту з ності не менше, ніж 90% первісної концентрації. застосуванням 5мл розріджувача на грам піпераДані цих досліджень продемонстрували, що циліну. розфасовані продукти піперациліну-тазобактаму, Суміші для досліджень приготовляли з розріякі містять амінокарбонову кислоту та буфер, є джувачем для одержання найнижчої та найвищої сумісною домішкою до лактатного розчину Рингеміцності розфасованих у флакони продуктів піпера, який випробували протягом періоду до 24 горациліну-тазобактаму, які містять амінокарбонову дин у разі зберігання при кімнатній температурі, кислоту та буфер (2,25г та 4,5г, відповідно). Одерщо розведення сумішей можуть бути приготовлені жані в результаті концентрації сумішей, які оцінюз відновленим продуктом, який зберігали в умовах вали в кожному з досліджень, представлено у заморожування (2-8°С) у флаконі протягом періоду Таблицях V-X. до 48 годин, і що відновлення вологовмісту розДля ін'єкційного лактатного розчину Рингера фасованих у флакони ліофілізованих дозованих застосовували об'єм 250мл для приготування як продуктів піперациліну-тазобактаму, які містять найнижчої, так і найвищої концентрації суміші, амінокарбонову кислоту та буфер, кількома збеоскільки таке вмістище є найменшим із наявних. реженими розріджувачами не має впливу на суміДля ін'єкційного лактатного розчину Рингерасність та стійкість наступної суміші, приготовленої USP низькі та високі концентрації приготовляли на з розсолом. основі найнижчої та найвищої міцності піперациліДослідження лактатного розчину Рингера ну-тазобактаму (відповідно), розведеного у 250мл Високі та низькі концентрації розфасованих цього розріджувача. продуктів піперациліну-тазобактаму, які містять Процедура випробування суміші амінокарбонову кислоту та буфер, приготовляли У попередньому дослідженні лактатного розяк суміші у лактатному розріджувачі Рингера. чину Рингера зразки кожного з розфасованих проВизначали сумісність розфасованих продуктів дуктів піперациліну-тазобактаму, які містять амінопіперациліну-тазобактаму, які містять амінокарбокарбонову кислоту та концентрацію буфера, нову кислоту та буфер, в ін'єкційному лактатному випробували безпосередньо (Т=0год) після домірозчині Рингера-USP протягом періоду до 24 гошування до розріджувача. Решту зразків зберігали дин при зберіганні при кімнатній температурі. Виу навколишніх лабораторних умовах (приблизно сокі та низькі концентрації розфасовані продукти 20°С) і випробували через 4 години (Т=4год) та 24 піперациліну-тазобактаму, які містять амінокарбогодини (Т=24год). нову кислоту та буфер, приготовляли як суміші у Способи аналітичних випробувань розріджувачі та ін'єкційному лактатному розчині У цих дослідженнях сумісності для аналізу Рингера на основі міри 250мл. зразків застосовували нижчезазначені способи Час витримування відновленого продукту певипробувань: ред дослідженням суміші Аналіз HPLC для піперациліну та тазобактаму У цьому дослідженні розріджувачі оцінювали Візуальний огляд зовнішнього вигляду та опис на сумісність з розфасованими продуктами піпеUSP /Ph. Eur. Chapter 2.9.19 Particulate рациліну-тазобактаму, які містять амінокарбонову Matter (Light Obscuration Method для підрахунку кислоту та буфер, а також були приготовлені у кількості невидимих частинок) найвищій та найнижчій концентраціях. Однак у Критерії прийнятності цьому дослідженні суміші одержували, застосовуУсі зразки мають бути прозорими на вигляд і ючи відновлений лікарський продукт, який перед відповідати діючим умовам USP/Ph. Eur. для недомішуванням зберігався протягом не менше 48 видимих частинок при Т=0год, Т=4год (у відповідгодин в умовах заморожування (2-8°С). ному разі) та Т=24год. Для аналізу HPLC всі зразки Матеріали та способи після Т=24год мають складати не менше, ніж 90% Матеріали первісної (Т=0год) концентрації як для піперациліНижчезазначені партії розфасованих продуктів ну, так і для тазобактаму. піперациліну-тазобактаму, які містять амінокарбоРезультати нову кислоту та буфер, застосовували у досліДані USP /Ph. Eur. Chapter 2.9.19 та дженнях сумісності: аналізу HPLC, отримані для кожного розріджувача a. 4,5г/флакон, Batch A93374, виробництва в кожному з досліджень, представлено у Таблицях Wyeth, 8 вересня 2004р. 15 89204 16 з V по X. Критерії прийнятності виконувалися в усіх тазобактаму відповідали критеріям прийнятності дослідженнях. Кількість частинок не змінювалася не менше, ніж 90% первісної концентрації, і зализалежно від часу в жодному розчині. Ефективність шалися незмінними за 24-годинний період випроне зазнавала суттєвих змін. бувань сумішей. Обговорення Прийнятна фізична стійкість (тобто, зовнішній Протягом 24-годинного періоду змін у жодній з вигляд та опис і невидимі частинки) і стійкість характеристик продукту не спостерігалося. Реефективності для сумішей, приготовлених у розрізультати цих досліджень вказують на прийнятну джувачі - ін'єкційному лактатному розчині Рингера, стійкість. USP, у разі зберігання у навколишніх умовах (приЗовнішній вигляд та опис близно 20°С) протягом періоду до 24 годин після В усіх чотирьох дослідженнях випробувані приготування суміші. зразки визначали як прозорі і вільні від частинок Прийнятна фізична стійкість (тобто, зовнішній шляхом візуального огляду. Не спостерігали відвигляд та опис і невидимі частинки) і стійкість мінностей у розведених розфасованих у флакони ефективності для сумішей, приготовлених в однопродуктах піперациліну-тазобактаму, які містять му розріджувачі, але зі зберіганням відновленого амінокарбонову кислоту та буфер, за 24-годинний продукту в умовах заморожування (2-8°С) протяперіод випробувань сумішей. гом періоду до 48 годин. Крім того, ці суміші деРечовина невидимих частинок монстрували сумісність у разі зберігання у навкоВ усіх чотирьох дослідженнях кількість усіх нелишніх умовах (приблизно 20°С) протягом періоду видимих частинок була прийнятною, що вказувало до 24 годин після приготування суміші. на відсутність значного утворення частинок. Усі Прийнятна фізична стійкість (тобто, зовнішній підрахунки кількості частинок, як при Т=0год, вигляд та опис і невидимі частинки) і стійкість Т=4год (у відповідному разі) та Т=24год були нижефективності для піперациліну-тазобактаму, відчими за критерії прийнятності USP/Ph. Eur., які новленого кожним з вищевказаних збережених передбачають не більше, ніж 6000 частинок розріджувачів, а потім підданого подальшому розведенню у 0,9% хлориду натрію для ін'єкцій, USP. 10мкм і не більше, ніж 600 частинок 25мкм. Не Крім того, ці суміші демонстрували сумісність у спостерігали відмінностей у розведених розфасоразі зберігання у навколишніх умовах (приблизно ваних у флакони продуктах піперациліну20°С) протягом періоду до 24 годин після приготутазобактаму, які містять амінокарбонову кислоту вання суміші. та буфер, за 24-годинний період випробувань суДані також демонструють, що продукт є сумісмішей. ним з ін'єкційним лактатним розчином Рингера, Ефективність USP. У дослідженнях, усі отримані за допомогою HPLC дані хімічної активності для піперациліну та Таблиця V Концентрація сумішей, яку застосовували для визначення сумісності піперациліну тазобактаму з різним відновлювачами вологовмісту та внутрішньовенними розріджувачами Дослідження сумісності Назва Розріджувач для відновлення вологовмісту Розріджувач для домішування Піперацилін-тазобактам Концентрація суміші 8мг/мл піперациліну; Попереднє дослідження Ін'єкційний лакта- НИЗЬКА 1мг/мл тазобактаму Ін'єкційний лактатний розлактатного розчину Ринтний розчин Ринчин Рингера-USP 16мг/мл піперациліну; гера гера-USP ВИСОКА 2мг/мл тазобактаму Таблиця VI Результати попереднього дослідження лактатного розчину Рингера USP/Ph. Eur Розріджувач для Кількість частинок відновлення воло- Піперацилін-тазобактам говмісту та доміКонцентрація суміші 10мкм1 25мкм2 шування t=0 t=4 t=24 t=0 t=4 t=24 НИЗЬКА 8мг/мл піперациліну; 2320 NT 560 50 NT 0 Ін'єкційний лакта1мг/мл тазобактаму тний розчин РинВИСОКА гера-USP 16мг/мл піперациліну; 2830 2440 2100 80 110 80 2мг/мл тазобактаму 1 He більше, ніж 6000 He більше, ніж 600 3 Не менше, ніж 90% первісн. 2 HPLC аналіз ефективності Піперацилін3 t=0 t=24 Тазобактам3 t=0 t=24 100% 101,3% 100% 99,6% 100% 98,6% 100% a a a 97,9 100% 101,5% 100% 100% a 17 89204 18 Таблиця VII Результати дослідження розріджувачів без зберігання Розріджувач для відновлення воло- Піперацилін-Тазобактам говмісту та доміКонцентрація суміші шування НИЗЬКА 8мг/мл піперациліну; Ін'єкційний лакта1мг/мл тазобактаму тний розчин РинВИСОКА гера-USP 16мг/мл піперациліну; 2мг/мл тазобактаму USP/Ph. Eur Кількість частинок 1 2 10мкм 25мкм t=0 t=24 t=0 t=24 325 260 10 0 480 175 0 5 475 310 25 0 625 670 25 10 1290 985 50 10 560 535 10 5 HPLC аналіз ефективності Піперацилін t=24 3 Тазобактам t=24 100% 99,4% 99,7% 3 100% 1 Не більше, ніж 6000 Не більше, ніж 600 3 Не менше, ніж 90% первісн. 2 Таблиця VIII Результати для часу витримування відновленого продукту перед дослідженням суміші Розріджувач для відновлення воло- Піперацилін-Тазобактам говмісту та доміКонцентрація суміші шування НИЗЬКА 8мг/мл піперациліну; Ін'єкційний лакта1мг/мл тазобактаму тний розчин РинВИСОКА гера-USP 16мг/мл піперациліну; 2мг/мл тазобактаму USP/Ph. Eur Кількість частинок 10мкм1 25мкм2 t=0 t=24 t=0 t=24 950 975 20 40 990 1595 15 140 1645 865 35 55 1245 350 15 5 1600 370 35 35 360 345 15 20 HPLC аналіз ефективності Піперацилін3 t=24 Тазобактам3 t=24 100,66 101,34 98,79 100,11 1 Не більше, ніж 6000 Не більше, ніж 600 3 Не менше, ніж 90% первісн. 2 Таблиця IX Результати дослідження європейського лактатного розчину Рингера з замороженого концентрату Піперацилін-Тазобактам Концентрація суміші НИЗЬКА 8мг/мл піперациліну; 1мг/мл тазобактаму ВИСОКА 16мг/мл піперациліну; 2мг/мл тазобактаму 1 Не більше, ніж 6000 Не більше, ніж 600 3 Не менше, ніж 90% первісн. 2 USP/Ph. Eur Кількість частинок 1 2 10мкм 25мкм t=0 t=24 t=0 t=24 547 1340 0 27 520 377 3 17 447 910 23 70 687 893 47 20 1580 970 60 83 1810 773 47 37 HPLC аналіз ефективності Піперацилін t=24 3 Тазобактам t=24 96,4 96,5 100,2 100,1 3 19 89204 20 Таблиця X Результати дослідження європейського лактатного розчину Рингера з заморожуванням протягом 1 тижня Піперацилін-Тазобактам Концентрація суміші НИЗЬКА 8мг/мл піперациліну; 1мг/мл тазобактаму ВИСОКА 16мг/мл піперациліну; 2мг/мл тазобактаму USP/Ph. Eur Кількість частинок 1 2 10мкм 25мкм t=1 тиждень t=1 тиждень 677 47 367 13 667 3 1270 157 1433 37 1013 20 HPLC аналіз ефективності 3 3 Піперацилін t=1 тиждень Тазобактам T=1 тиждень 95,1 95,7 98,6 99,1 1 Не більше, ніж 6000 Не більше, ніж 600 3 Не менше, ніж 90% первісн. 2 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601