Трансдермальна фармацевтична композиція, що містить ацетилсаліцилову кислоту, для лікування кальцифікації

1. Трансдермальна фармацевтична композиція, що включає ацетилсаліцилову кислоту разом з носієм, розчинником і/або іншим допоміжним агентом, яка відрізняється тим, що містить карбонат і/або гідрокарбонат лужного металу і/або амонію в кількості, еквівалентній 0,011 г діоксиду вуглецю на 1 г ацетилсаліцилової кислоти, і буфер з рН 5,5- 7. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить 0,1- 30 ваг.% ацетилсаліцилової кислоти з розрахунку на загальну вагу композиції. 3. Композиція за пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що містить карбонат і/або гідрокарбонат лужного металу і/або амонію в кількості, еквівалентній 0,01- 0,5 г діоксиду вуглецю на 1 г ацетилсаліцилової кислоти. C2 2 82472 1 3 ревматичних артритів, ревматоїдних артритів і артритоподібних станів у формі композицій для перорального застосування або ін'єкцій, але також іноді використовують і у вигляді трансдермальних композицій [Byoin Yakugaku 17 (5), 335-340 (1991) (див. С.А. 116, 158740q); Drugs of Today 33 (5), 299-306 (1997), патенти США №№4275059, 5260066 і 5612382, патент Великобританії №1036314, патент Франції №2295753]. В деяких з перерахованих статей, а також в роботі, опублікованій [в журналі Arch. Int. Pharmacodyn. 177 (1), 211-223 (1969)], також показано, що ацетилсаліцилова кислота має протикальцинозну дію. Проте добре відомо, що при попаданні в організм ацетилсаліцилова кислота протягом короткого часу метаболізується і розкладається на саліцилову кислоту і оцтову кислоту. Результати проведених досліджень повністю підтвердили такий швидкий метаболізм. Не дивлячись на те, що ці два метаболіта також зменшують кальцифікації з утворенням саліцилату кальцію і ацетату кальцію [така дія саліцилової кислоти обговорюється в згадуваній вище статті, опублікованій в журналі Arch. Int. Pharmacodyn. 177 (1), 211-223 (1969)], поява в організмі двох сполук, що утворилися, зокрема, ацетату кальцію, є вкрай небажаною з погляду нефрології через його специфічну кристалічну структуру. Можливо, цим пояснюється, чому ацетилсаліцилову кислоту, не дивлячись на її багатообіцяючу активність, не використовують на практиці для припинення вже існуючої кальцифікації або для її зменшення. Даним винаходом встановлено, що в буферному середовищі з величиною рН5,5 - 7 і в присутності карбонату або гідрокарбонату лужного металу або амонію метаболізм ацетилсаліцилової кислоти може бути сповільнений до такого ступеня, що в області кальцифікації перетворення ацетилсаліцилової кислоти в ацетилсаліцилат кальцію протікатиме багато швидше, ніж її метаболізм до саліцилової і оцтової кислот. Ацетилсаліцилова кислота, зв'язана в ацетилсаліцилат кальцію, не піддається надалі метаболізму, а виводиться з організму в незмінній формі, не викликаючи нефрологічних уражень. Тому можна створити безпечну з погляду нефрології фармацевтичну композицію для цільового лікування кальцифікації. Даний винахід відноситься до трансдермальної фармацевтичної композиції, що включає ацетилсаліцилову кислоту разом з носієм, розчинником і/або іншим допоміжним агентом, прийнятної для трансдермального застосування. Композиція згідно винаходу також містить карбонат лужного металу, карбонат амонію, гідрокарбонат лужного металу і/або гідрокарбонат амонію в кількості, еквівалентній 0,01 - 1г діоксиду вуглецю на 1г ацетилсаліцилової кислоти, і буфер з рН5,5 - 7. Враховуючи іонну рівновагу організму, бажано в якості карбонату або гідрокарбонату лужного металу використовувати карбонат або гідрокарбонат натрію. Трансдермальні композиції згідно винаходу можуть включати ацетилсаліцилову кислоту в 82472 4 кількостях, що звичайно використовуються у відомих композиціях подібного типу. Композиції згідно винаходу, як правило, можуть містити 0,1 30ваг.%, переважно 0,5 - 20ваг.%, переважніше - 2 - 15ваг.% ацетилсаліцилової кислоти з розрахунку на загальну вагу композиції. Проте фахівцям в області фармакотехнології добре відомо, що вміст активного компоненту при цьому може варіюватися залежно від фактичного типу композиції. Композиції згідно винаходу можуть містити карбонат лужного металу, карбонат амонію, гідрокарбонат лужного металу і/або гідрокарбонат амонію в кількості, еквівалентній, переважно, 0,01 - 0,5г, переважніше, 0,02 - 0,3г, найбільш переважно - 0,02 - 0,2г діоксиду вуглецю, з розрахунку на 1г ацетилсаліцилової кислоти. Ще одна особливість композиції згідно винаходу полягає в тому, що величина її рН складає від 5,5 до 7, переважно, близько 6,5. Для водних композицій, таких як емульсії, гелі, креми і т.д., що містять, щонайменше, 5ваг.% води, ця цифра є величиною рН, визначеною безпосередньо в композиції. Для безводних композицій, таких як жирні креми або пластири з сухим шаром лікарського засобу, ці цифри означають величину рН композиції під час її контакту з водою (наприклад, при намащуванні на вологу поверхню шкіри або під час занурення у воду). Для доведення величини рН композиції до заданого значення можуть бути використані будьякі стандартні нетоксичні фармацевтично прийнятні буферні розчини. Серед таких буферів переважними є третинні аміни (як, наприклад, триетаноламін), солі третинних амінів і четвертинні амонієві солі.винаходу можуть бути Композиції згідно представлені в будь-якій формі, прийнятній для місцевого застосування, такій як розчини, емульсії, суспензії, мазі, креми, лосьйони, збовтувані мікстури, гелі, пластири і т.д. Дані композиції крім активного агента - ацетилсаліцилової кислоти також включають носії, розчинники і/або інші допоміжні агенти, що звичайно використовуються в подібних композиціях, агенти, що уповільнюють метаболізм (карбонат і/або гідрокарбонат лужного металу або амонію) і буферний розчин. Прикладами таких носіїв, розчинників і інших допоміжних агентів є: мазеві основи, такі як вазелін і ланолін; розчинники і водні розчинники, такі як вода, спирти і гліцерин; загусники і желіруючі агенти, такі як полівіниловий спирт, полівінилацетат і полімерні похідні целюлози; іонні і неіонні тензиди; одоранти; речовини для регулювання осмотичного тиску; пігменти і фарбники. Бажаними є композиції, які містять загусник, необов'язково разом з антикоагулянтом, оскільки вони дозволяють використовувати в області лікування відносно високу місцеву дозу. До допоміжних агентів пред'являється єдина особлива вимога - вони не повинні реагувати з ацетилсаліциловою кислотою. можуть містити інші Композиції необов'язково біологічно активні речовини, такі як додаткові активні агенти, наприклад, протизапальні агенти, знеболюючі агенти, протиревматичні засоби, міорелаксанти, місцеві анестетики, 5 82472 поророзширюючі засоби і/або засоби для зменшення роздратування шкіри. До додаткових активних агентів також відносяться активні агенти, що використовуються в стандартних рецептурах для місцевого лікування болів в суглобах і ревматичних болів, такі як, камфора, ментол, лідокаін, диклофенак, екстракт зміїної отрути і тому подібне. Бажано, щоб в якості додаткових активних речовин композиції також включали засоби для розширення шкірних пір і/або засоби, що підвищують проникність судин, прикладами яких є капсаіцин, гістамін і екстракт шпанської мушки. Якщо який-небудь з компонентів композиції містить іони лужних металів або амонію, необхідну кількість карбонату і/або гідрокарбонату лужного металу або амонію або його частину також можна визначити виходячи з цього компоненту додаванням розрахункової кількості діоксиду вуглецю.лікування кальцифікації композицію згідно Для винаходу наносять на хвору частину тіла. Композиція діє черезшкірно. Якщо композиція є безводною, також повинна бути передбачена присутність води, наприклад, за рахунок зволоження ділянки, що піддається лікуванню, або занурення пластиру у воду перед використовуванням. Додаткові подробиці винаходу проілюстровані наступними прикладами не обмежувального характеру. Приклад 1 Гелі, що містять приведені нижче композиції, готують стандартними фармакотехнологічними методами: (А) Ацетилсаліцилова кислота 5г Диклофенак Na 4г Гідрокарбонат натрію 3г Цетилтриметиламонш бромід 2г Етилметилцелюлоза 5г Етанол 25г Дистильована вода 52г рН гелю рівно 6,1. (В) 6 Ацетилсаліцилова кислота 10г Триетаноламін 3г Лідокаїн 3г Метилцелюлоза 4г Амонію карбонат 5г Етанол 30г Дистильована вода 45г рН гелю рівно 6,7. (С) Ацетилсаліцилова кислота 10г Карбонат натрію 2г Лідокаїн 4г Настоянка капсаіцина 0,5г Триетаноламін 3г Полівіниловий спирт 5г Етанол 22г Дистильована вода 53,5г рН гелю рівно 6,5. Приклад 2 Вивчення біологічної активності і результати (А) Дослідження метаболізму ацетилсаліцилової кислоти Тести проводили на новозеландських великих білих кроликах-самцях віком 6 тижнів. Перед тестуванням тварин піддавали рентгенографії, щоб переконатися, що вони не страждають кальцифікацією. На спинках тварин голили волосяний покрив, після чого на шкіру наносили 0,6 г гелю, що містить наступну композицію: ацетилсаліцилова кислота 0,05г етанол 0,05г метилцелюлоза 0,02г дистильована вода 0,48г. Проби крові відбирали періодично, як представлено в Таблиці 1, з шийних вен тварин, проби центрифугували для відділення плазми і методом ВЕРХ визначали зміст ацетилсаліцилової кислоти (АСК) і саліцилової кислоти (СК). Центрифуговану плазму перед аналізами зберігали при -22°С для того, щоб виключити виникнення якого-небудь протікаючого ex vivo метаболізму під дією естераз, присутніх в плазмі. Результати представлені в Таблиці 1. Таблиця 1 Вміст саліцилової кислоти і ацетилсаліцилової кислоти в пробах крові, мкг/мл плазми Час, година 0 0,25 0,5 0,75 1 1,25 1,5 1,75 2 Кролик 1 АСК СК 0 НМВ 0,088 18,74 0,094 29,02 0,115 40,81 0,098 29,07 0,084 41,7 0,081 28,59 0,076 35,15 HMB 37 Кролик 2 АСК СК 0 НМВ НМВ 17,07 0,105 28,48 HMB 44,02 0,108 51,85 0,094 47,98 0,096 50,87 HMB 77,06 HMB 60,84 Кролик 3 АСК СК 0 НМВ 0,086 25,78 0,091 28,767 0,108 39,969 0,134 60,132 0,128 48,574 HMB 56,27 HMB 52,076 HMB 69,485 Кролик 4 АСК СК 0 НМВ 0,312 45,29 0,192 67,74 0,19 57,49 0,132 109,11 1,238 98,04 0,201 94,31 0,136 98,4 0,163 119,52 HMB - нижче за межу визначення Дані Таблиці 1 показують, що вміст саліцилової кислоти в пробах крові був у всіх випадках, щонайменше, в сто разів вище за вміст ацетилсаліцилової кислоти. Результати 7 82472 вимірювань, що проводяться через кожні 15 хвилин, підтверджують, що ацетилсаліцилова кислота в живому організмі метаболізується протягом 15 хвилин з утворенням саліцилової і оцтової кислот. 8 Описане вище дослідження повторювали з тими ж тваринами, але в гель додавали 0,01г карбонату натрію і рН гелю доводили до 6,5 за допомогою буферного розчину. Результати представлені в Таблиці 2. Таблиця 2 Вміст саліцилової кислоти і ацетилсаліцилової кислоти в пробах крові, мкг/мл плазми Час, година 0 0,25 0,5 0,75 1 1,5 2 3 4 Кролик 1 АСК СК 0 0 0,57 0,9 5,24 0,98 7,9 2,1 7,7 3,02 7,12 2,69 6,98 3,11 5,65 7,98 4,55 12,24 Кролик 2 АСК СК 0 0 0,67 0,95 5,91 0,99 8,84 1,97 8,84 2,25 8,84 2,59 8,14 2,87 6,47 6,57 5,14 15,4 З даних Таблиці 2 видно, що кількість ацетилсаліцилової кислоти, присутньої в крові тварин, стабілізувалася протягом короткого індукційного періоду. Можна помітити крайнє уповільнення метаболізму. Початок метаболізму траплявся в основному на третю-четверту годину, , проте навіть через 4 години 25% ацетилсаліцилової кислоти залишалося неметаболізованою. Тут необхідно підкреслити, що даний тест виконувався на здорових тваринах, у яких не відбувалося ні розчинення відкладень кальцію, ні утворення ацетилсаліцилату кальцію за рахунок цього розчинення. Враховуючи, що ацетилсаліцилова кислота, прореагувавши з кальцифікованою областю і, таким чином, перетворившись в ацетилсаліцилат кальцію, більше не може піддаватися метаболізму, а виводиться з організму в незміненій формі (що було перевірено аналізом сечі, зробленим для кроликів, які утримувалися на особливому, Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Кролик 3 АСК СК 0 0 0,6 0,86 6,14 0,96 9,44 2,81 9,21 2,94 8,94 2,86 8,56 3,12 7,03 7,88 5,71 13,57 Кролик 4 АСК 0 0,81 6,45 9,68 8,89 8,98 8,58 7,14 5,47 СК 0 0,8 0,97 2,54 2,89 3,08 2,98 7,43 12,21 збагаченому кальцієм раціоні), небажаного утворення ацетату кальцію можна успішно уникнути, обробляючи кальцифікований орган композицією згідно винаходу. (В) Вивчення ефектів кальцифікаціярозчинення в умовах ex vivo Для дослідів використовували суглоби інтактних свиней. Кристал мармуру близько 5мм в діаметрі і вагою близько 1 - 1,5г розміщували на кожному суглобі, після чого кристал змащували гелем, що містить композицію складу (А) Прикладу 1. Через 8 годин обробку повторювали і суглоби залишали на ніч. Наступного дня результати оцінювали візуально. На жодному з суглобів не було знайдено залишків мармуру. Після хірургічного і рентгенографічного дослідження суглобів також не було знайдено ніякого пошкодження кістки, синовіальної мембрани або мозкової речовини. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601