Півсфера для розширення сечового міхура у пацієнтів з низьким рівнем розтягування

Реферат: Винахід стосується пристрою для розширення атрофованого сечового міхура, який формується із застосуванням півсфери (100, 200) як цілісного біологічно сумісного матеріалу. Зазначеним матеріалом є силікон, покритий піролітичним турбостратним вуглецем або аморфним алмазоподібним вуглецем. UA 113166 C2 (12) UA 113166 C2 UA 113166 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОПИС Представлений винахід стосується напівсфери для розширення сечового міхура у пацієнтів з низьким рівнем розтягування (малим об'ємом наповнення) при лікуванні та терапії атрофованих сечових міхурів. Пацієнти з низьким рівнем розтягування, як правило, мають атрофований сечовий міхур, об'єм якого становить приблизно 150-200 куб. см, тобто набагато менше, ніж об'єм здорового сечового міхура, який зазвичай становить приблизно 400 куб. см. Це тягне за собою, що й саме по собі очевидно, серйозні проблеми для пацієнта. З тих пір, як тканина атрофованого сечового міхура не вважається ушкодженою тканиною, заміна атрофованого сечового міхура на штучний сечовий міхур, наприклад, як описано в WO 2009/077047, при розширенні сечового міхура хірургічними способами, не є способом, який зазвичай практикується. В дійсності, для того, щоб збільшити доступний об'єм атрофованого сечового міхура, застосовують, як правило протез у формі напівсфери для накладання швів на надрізаному атрофованому сечовому міхурі. Дану напівсферу виготовляють з тканини кишечника фактичного пацієнта для того, щоб мати високий ступінь сумісності зі зниженим відторгненням та зі зниженим утворенням фіброзної капсули. Однак, тканина кишечнику не завжди має механічні властивості сечового міхура, такі як еластичність, або здатність набувати стабільну, в значній мірі, форму напівсфери, необхідну для розширення сечового міхура. Заявка на патент WO 2007/095193 описує імплантат, що складається з напівсфери, яка вкрита популяцією культивованих аутологічних або аллогенних клітин, прийнятних для відновлення в генетичній лабораторії в тривимірну структуру тканини або органу, який потім імплантують пацієнту. Напівсфера, таким чином, використовується як носій для депонування на її поверхні популяції клітин, культивованих in vitro. Даний імплантат, який імплантують тільки після покриття клітинами, є в деякій мірі складним, високо витратним та громіздким для одержання, приймаючи до уваги, що до фази покриття клітинами необхідно провести серії довготривалих та складних підготовчих етапів: початкову фазу виділення клітин для культивування шляхом біопсії, фазу росту виділеної кількості клітин однієї з популяцій, а також фазу попередньої обробки поверхні напівсфери, після чого вона може заселена клітинами. Крім того, згадана вище напівсфера повинна мати ребра, кільця та наконечники необхідні для маніпулювання хірургом без ушкодження тканини, яка розташована над ним, таким чином, виготовлення конструкції даної напівсфери є більш складним. Імплантати, крім того, є відомими з пласкою або дещо зігнутою формою, прийнятною для заміни частини стінки сечового міхура, такою як, наприклад, ділянка, описана в WO 2007/039160 та клітинний каркас, описаний в WO 2011/018300, однак, задана їх форма не може бути застосована для розширення сечового міхура, так як вони не можуть бути перетворенні в пристрої, наділені об'ємом. Задачею представленого винаходу є усунення, щонайменше частково, недоліків з попереднього рівня техніки, забезпечуючи пристрій (імплантат) для розширення сечового міхура у пацієнтів з низьким рівнем розтягування, який є еластичним, але, крім того, має таку жорсткість, щоб бути здатним зберігати округлу форму сечового міхура, після імплантації, який є надійним, не демонструючи можливих протікань рідини, та який є стійким до сечі. Іншою задачею представленого винаходу є створення такого пристрою, який, крім того, демонструє нульове відторгнення, відсутність прилипання фіброзної капсули та надає високу сумісність, що дозволяє відновлення тканини, такої ж якості, як і у вихідної тканини. Іншою задачею представленого винаходу є створення такого пристрою, який є простим та легким у виготовленні та може бути імплантований в організм пацієнта без додаткових підготовчих етапів. Дані задачі успішно виконуються за рахунок біологічно сумісного напівсферного пристрою, у відповідності до винаходу, що має характеристики, вказані в незалежному пункті 1 формули винаходу, що додається. Переважні втілення винаходу розкриті в залежних пунктах формули винаходу. Пристрій, у відповідності до винаходу, для розширення атрофованого сечового міхура складається з куполоподібної напівсфери еластичної та пружної, та порожньої в середині, що має певний об'єм, виконаний у вигляді цільного біологічно сумісного матеріалу. Біологічно сумісний матеріал вибирають з PLA та силікону, покритого піролітичним турбостратним вуглецем або аморфним алмазоподібним вуглецем. Дана напівсфера має 1 UA 113166 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гладеньку внутрішню та зовнішню поверхні, навіть коли вона покрита турбостратним піролітичним вуглецем або аморфним алмазоподібним вуглецем. Крім того, в даної напівсфери відсутнє будь-яке покриття культивованими клітинами тканини та будь-яка обробка поверхні для сприяння прищеплення тканин, що ростуть. На практиці, згадана вище напівсфера, є прийнятною для виконання ролі клітинного каркасу тільки після введення всередину пацієнта, та для викликання росту на ньому тільки аутологічних клітин з фіброзної капсули, що утворюється за рахунок процесу реконструкції тканини пацієнта, який відбувається тільки після його введення. Згадана напівсфера може мати безліч отворів, рівновіддалених та розташованих по периметру її ободу, що виступає назовні (у вигляді фланцю), для того щоб крізь них проходили швові нитки, які повинні зафіксувати вказану напівсферу до не видаленої частини сечового міхура. Напівсферична форма даного пристрою надається в процесі виробництва, рівним чином, шляхом лиття, під час виготовлення, а не на стадії експлуатації. Додаткові характеристики винаходу будуть більш зрозумілими з наступного детального опису, спрямованого на одне з його втілень, виключно як не обмежуючого прикладу, проілюстрованого на кресленнях, що додаються, на яких: Фіг. 1 представляє собою перспективне зображення сечового міхура з низьким рівнем розтягування відносно сечоводу та уретри; Фіг. 2 представляє собою перспективне зображення з Фіг. 1, на якому верхня частина була зрізана для того, щоб показати напівсферу винаходу; Фіг. 3 а) представляє собою вид в розрізі знизу напівсфери у відповідності до першого втілення винаходу; Фіг. 3 b) представляє собою розріз напівсфери з Фіг. 1) за лінією I-I; Фіг. 4 а) представляє собою вид знизу напівсфери у відповідності до другого втілення винаходу; Фіг. 4 b) представляє собою вид в розрізі напівсфери з Фіг. 2 а) за лінією II-II; Фіг. 5 a)-b)) представляє собою перспективне зображення атрофованого сечового міхура на етапах розширення шляхом введення напівсфери. У відповідності до фігур 3-4 (а, b), наведених вище, напівсферу у відповідності до винаходу описують, позначеним загальним для посилання номером 100. Напівсфера 100 є порожньою всередині, має круглий профіль у вигляді зверху з діаметром приблизно 80 мм та має обід 1, що виступає назовні та загнутий доверху. В даному першому втіленні, вказана напівсфера 100 виконана з біологічно сумісного полімеру, який також є здатним до розсмоктування, що складається з гомополімеру або співполімерів на основі молочної кислоти (L-, D-, рацемічна суміш або димер, складні ефіри, тощо, або їх комбінації). Особливо переважним є полікислота (D-лактид) або поліестер співполімеру полі(L-лактидспів-D, L-лактиду) (PLDLA, або позначений іншим чином також як PLDL або PLLA/PDLLA). Даний поліестер представляє собою співполімер, який має мономерний склад L-лактид:D, L-лактид приблизно 70:30. Крім того, існує можливість застосування співполімеру PLDLA, як визначено вище, що має різний мономерний склад, наприклад, з мономером, який складається з Lлактидного співмономеру, що міститься в кількості від 70 % до 30 % (D, L-лактидний співмономер є частиною, що доповнює до 100). Іншим прикладом полімеру, який може бути застосований, є полі-LD-лактидна кислота, яка переважно має мономерний склад L-лактид:D-лактид 70/30 або 50/50. Виявлено, що зазначені вище полімери з молочною кислотою є нейтральними при контакті з некультивованими клітинами: це тягне за собою швидке заселення імплантованого пристрою клітинами, що ростуть в навколишній тканині. В той же час, виявлено, що адгезія зменшується за рахунок зниження взаємодії між даними полімерами та біологічними молекулами. Товщина 3 зазначеної напівсфери 100 не пов'язується з метою представленого винаходу: вона достатньо зменшена, але є такою, що забезпечує достатню жорсткість, таким чином, щоб в результаті призвести до напівсфери, яка утримується самостійно, забезпечуючи, в той самий час, еластичність та гнучкість, необхідну для руху (розтягнення) при розширенні та колапсу сечового міхура через його наповнення та спорожнення. Зазначена товщина 3 може варіювати від 0,1 мм до 2 см. В переважному втіленні зазначена товщина 3 становить приблизно 0,5-0,6 мм, коли напівсфера знаходиться в силіконі, в той час як вона становить приблизно 1 мм, якщо вона виготовлена з PLA. На ободі 1 зазначеної напівсфери 100 з полімолочної кислоти існує безліч отворів 2, відстань між якими не пов'язується з метою представленого винаходу та залежить від діаметру 2 UA 113166 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 отвору 2. Діаметр отвору 2 може варіювати від мінімуму до максимуму, що охоплює від 0,1 до 3,0 мм. В переважному втіленні, отвори 2 мають діаметр приблизно 1 мм та рознесені на відстані 2,5 мм. Зазначену напівсферу 100 з PLA одержують шляхом лиття, навіть якщо існує можливість одержати її іншими відомими способами, як правило, такими, що застосовують для формування ввігнутих та порожніх об'єктів, сформованих однією частиною полімерного матеріалу. На фігурах 4а, 4b проілюстровано друге втілення напівсфери у відповідності до винаходу, позначеної загальним номером 200. Зазначена напівсфера 200 має, в значній мірі, такий же діаметр (або радіус сфери) як і напівсфера 100, такий же обід 1 загнутий нагору, при цьому вона виконана з силікону, покритого зсередини та зовні турбостратним піролітичним вуглецем або аморфним алмазоподібним вуглецем (DLC). Аморфний алмазоподібний вуглець представляє собою вуглецеве покриття, біле або прозоре, з шаруватою структурою подібною до алмазу (визначений, в дійсності, як "алмазоподібний вуглець") з основними характеристиками стійкості поверхні, такими як твердість та стійкість до стирання, а також, що добре переноситься шкірою та є стійким до корозії, та при цьому еластичним. Крім того, він є нейтральним, коли контактує з клітинами та мікроорганізмами: що тягне за собою швидке заселення імплантованого пристрою клітинами, оточуючої тканини, що росте. В той же час, адгезія зменшується через зниження взаємодії між покритою поверхнею та біологічними молекулами. Дане покриття з аморфного алмазоподібного вуглецю також може бути "легованим" різними сполуками для досягнення здатності відштовхування для олії або гідрофобності. Покриття з піролітичного турбостратного вуглецю також має характерні особливості щодо стійкості поверхні, стійкості до стирання та стійкості до корозії. Крім того, встановлено, що зазначений піролітичний турбостратний вуглець також є нейтральним при контакті з клітинами, що в результаті призводить до швидкого заселення імплантованого пристрою клітинами оточуючої тканини, що ростуть. В той же час, адгезія турбостратного піролітичного вуглецю до тканини майже повністю відсутня через знижену взаємодію між покритою поверхнею та біологічними молекулами. Таким чином, при значній відсутності одержують феномен злиття оточуючих тканин, яке відбувається, коли замість нього застосовуються інші матеріали, наприклад, мембрана, тільки зі силікону. Силікон, в дійсності, має тенденцію до спів-проникнення всередину з ростом фіброзних поліпротеїнів (червоні кров'яні тільця) та злиття з новими тканинами. Тканини, які відновлюються навколо представленого пристрою, будь то з PLA або з покритих силіконів, є, крім того, аналогічної якості, як і первісна тканина, зокрема, вони демонструють, в значній мірі, таку саму початкову еластичність. Силікон, що застосовують, може складатися, наприклад, з співполімерів диметил- та метавінилсилоксана, підсилений кремнієм. Переважно використовується силікон для медичного застосування, такий як, наприклад, що відомий за кодом MED 4735™ та продається компанією Nusil Technology. Переважно, зазначена напівсфера 200 з силікону з покриттям не має отворів 2 вздовж ободу 1, так як вони можуть бути зроблені під час накладання шву на напівсферу 200, яка є дуже еластичною. На практиці шар силікону, який представляє собою напівсферу 200, утворюється за допомогою мембрани, яка забезпечена достатньою гнучкістю, таким чином, щоб забезпечити належне функціонування сечового міхура. Товщина 4 зазначеної напівсфери 200 з силікону переважно становить приблизно 600 мікрон. Товщина шару покриття 5 з турбостратного піролітичного вуглецю або з аморфного алмазоподібного вуглецю не пов'язується з метою представленого винаходу та може бути, наприклад, мікроплівкою приблизно 0,2-0,3 мкм. Застосування зазначеного шару 5 з піролітичного турбостратного вуглецю або з аморфного алмазоподібного вуглецю (DLC) виконують у відповідності до відомого способу, такого як, наприклад PVD у випадку DLC. Напівсфери 100, 200 виготовляють в контрольованому навколишньому середовищі, іншими словами, з контрольованим забрудненням, в білій кімнаті. Після завершення обробки, напівсфера 100, 200 огортається листом Tyvek, щоб уникнути забруднення, та відправляється на цикл стерилізації з основою ETO (окис етилену) або відправляється на цикл стерилізації 3 UA 113166 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гамма-проміннями (у випадку PLA). На даній стадії напівсфера готова для застосування. Напівсфера 100, 200, без будь-якого покриття, яке культивується клітинами, наноситься на сечовий міхур замість видаленої частини у відповідності до відомих хірургічних методик, після проведення секціонування сечового міхура та видалення верхньої частини, залишаючи з'єднання уретри та сечоводів з даним сечовим міхуром незачепленим. В дійсності, атрофований сечовий міхур 300 (фіг. 1) може бути спочатку розрізаним на дві частини, верхню частину 21, з яких (фіг. 2) видаляють, в той час як, по всьому периметру нижньої частини 22, невидаленої напівсфери 100 або 200 накладають шви. Альтернативно, як показано на фігурі 5а) та 5b) атрофований сечовий міхур 300, що включає сечоводи та уретру, тільки надрізають з поперечним розрізом, відкривають та потім пришивають до напівсфери 100, 200 по колу ободу, створеного розрізом отвору. Потім формують надлишок даної напівсфери нової тканини, яка походить від природного росту поліпротеїнової капсули, навколо даної імплантованої напівсфери, та відповідно, не відбувається від культивованих клітин. Для кожного з втілень напівсфери 100, 200, описані вище, швові нитки з матеріалу, що розсмоктується або з матеріалу, що не розсмоктується можуть бути застосовані для наскрізного шва. У випадку напівсфери з силікону з покриттям з піролітичного турбостратного вуглецю або аморфного алмазоподобного вуглецю, переважним є застосовувати нитки, що розсмоктуються, для того щоб мати можливість легко видаляти напівсферу 200 після певного періоду часу, як правило, через 30 днів, шляхом простого зняття її з боку, шляхом видалення лапароскопічним способом, або шляхом ендоскопічного видалення, яке виконують в денному стаціонарі, або денному хірургічному стаціонарі, або денному стаціонарі з операцією, також без анестезії, тривалістю в декілька хвилин. Фактично через 30 днів напівсфера з покритого силікону повинна бути видалена по тій причині, що по завершенню процесу реконструкції сечового міхура вона попадає всередину нього після фіксації швів, які зроблені нитками, що розсмоктуються, які були абсорбовані. Швові нитки для напівсфери 100 з PLA також, преважно, є з матеріалу, що розсмоктується, наприклад, аналогічно до полімерів, згаданих вище для напівсфери 100 представленого винаходу, переважно PLA, PLLA. Причини даного вибору полягають в необхідності того, що напівсфера та шви повинні бути абсорбованими за один й той самий проміжок часу. Швову нитку потім вставляють в круглу 3/4 зігнуту циліндричну голку, включаючи голки "Bassini". В будь-якому випадку існують інші швові нитки з полімерів, які біологічно розсмоктуються, які можуть бути безперешкодно адаптовані до випадку, що розглядається, а також до потреб на розсуд хірурга. Однак, у випадку напівсфери 100 з PLA менш важливим є вибір матеріалу швової нитки стосовно розсмоктуванності PLA через 30 днів. Отвір 2 для проходження швових стібків не становить ризику протікання рідини, по тій причині, що тканина відновлюється протягом декількох годин. Щоб уникнути протікання сечі (рідини), отвори швових стібків можуть бути запечатані та закриті одним куб. см (краплею) хірургічного клею, такого як, наприклад, Glubran 2™, який, як правило, є комерційно доступним. Однією з переваг напівсфери 100, 200 представленого винаходу є те, що вона не показує будь-якого ризику прикріплення фіброзної капсули, як завдяки покриттю турбостратним піролітичним вуглецем або аморфним алмазоподібним вуглецем, які не показують прикріплення до тканин, що ростуть, так і розсмоктуванності PLA. Крім того, напівсфери 100, 200 є стійкими до сечі та, у випадку з силіконом, крім того, в значній мірі, пружнім. Іншою перевагою є той факт, що представлена напівсфера може бути застосована як імплантат в організмі пацієнта навіть без попереднього покриття її поверхні клітинами, що культивують in vitro, в протилежність до того, про що говориться в WO2007/095193, з точки зору того факту, що представлена Напівсфера здатна діяти як клітинний каркас тільки після того, як була імплантована пацієнту, викликаючи ріст тільки аутологічних клітин з фіброзної капсули, що утворюється в процесі реакції тканини та реконструкції організму. Це тягне за собою відповідну економію в часі та коштах за рахунок відмови від застосування машин, апаратів та співробітників високої кваліфікації в галузі генетики, тканинної інженерії та біології, приймаючи до уваги, що клітини, які культивують можуть надходити або від пацієнта, або від донора, та бути ксеногенними клітинами, або змішаними та, відповідно, дані клітини повинні бути обов'язково піддані імуно-депресивній терапії, щоб зробити їх сумісними з отримувачем. Варто відзначити, що в даній галузі з рівня техніки, наприклад, в WO2007/095193, нові 4 UA 113166 C2 5 10 тканини або новий сечовий міхур виготовляють в лабораторії, у витяжній шафі, використовуючи культури, розташовані на ньому або на двох напівсферах, включаючи уретру та сечоводи, та що дана нова тканина або новий сечовий міхур імплантують пацієнту, видаляючи повністю сечовий міхур, вшиваючи уретру та сечоводи, та внаслідок цього новий сечовий міхур або його частина не повинні формуватися всередині пацієнта по тій причині, що він вже виготовлений в лабораторії, з культивованими клітинами. На практиці, приймаючи до уваги, що сечовий міхур вже виготовлений, коли його імплантують, не існує росту тканини над даними каркасами з попереднього рівня техніки, а є тільки їх абсорбція та інтеграція нового сечового міхура всередині пацієнта. Чисельні детальні модифікації та зміни, в межах досяжності кваліфікованого фахівця в даній галузі техніки, можуть бути виконані в представлених втіленнях, в будь-якому випадку, входять в об'єм розкритого винаходу через формулу, що додається. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 1. Імплантат для збільшення об'єму атрофованого сечового міхура, де зазначений імплантат являє собою куполоподібний пристрій у вигляді півсфери (100, 200), порожньої всередині з попередньо визначеним об'ємом, виготовлений з цільного біологічно сумісного матеріалу, внутрішня та зовнішня поверхні зазначеної півсфери не мають покриття із засівання клітин, що культивуються, який відрізняється тим, що зазначений матеріал є силіконом, покритим піролітичним турбостратним вуглецем або аморфним алмазоподібним вуглецем, зазначена півсфера є прийнятною для виконання функції каркаса та для росту на ній аутологічних клітин з фіброзної капсули, що утворюється в процесі відновлення тканини пацієнта, після його введення всередину пацієнта, де внутрішня та зовнішня поверхні півсфери обидві покриті піролітичним турбостратним вуглецем або аморфним алмазоподібним вуглецем та товщина вказаної півсфери (100) змінюється в діапазоні від 0,1 мм до 2 см таким чином, що вона самостійно підтримує імплантат. 2. Імплантат (100, 200) за пунктом 1, в якому діаметр півсфери становить приблизно 80 мм. 3. Імплантат (100, 200) за пунктом 1 або 2, в якому півсфера має обід (1), загнутий догори. 4. Імплантат (100, 200) за будь-яким з попередніх пунктів, в якому півсфера має товщину (3; 4) в діапазоні від 0,1 мм до 2 см, переважно приблизно 0,5-0,6 мм. 5. Імплантат (100) за пунктом 4, в якому півсфера має на ободі (1) чисельні отвори (2), в яких діаметр отворів, переважно, становить від 0,1 до 3,0 мм. 6. Імплантат (200) за будь-яким з попередніх пунктів, в якому покриття (5) з піролітичного турбостратного вуглецю або з аморфного алмазоподібного вуглецю являє собою мікроплівку, товщиною приблизно 0,2-0,3 мікрон. 7. Імплантат (100, 200) за будь-яким з попередніх пунктів, де його зшивання із сечовим міхуром виконують із застосуванням швових ниток, зроблених з матеріалу, що розсмоктується або не розсмоктується, переважно нитками, що розсмоктуються. 5 UA 113166 C2 6 UA 113166 C2 7 UA 113166 C2 8 UA 113166 C2 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9