Фармацевтична композиція

Реферат: Фармацевтична композиція містить активнодіючі речовини антибактеріальної дії, такі як фторхінолон або його фармацевтично прийнятні солі, триметоприм або його фармацевтично прийнятні солі та антибіотик. Антибіотик вибирають з однієї із груп, яку становлять поліміксини, їх фармацевтично прийнятні солі, або гентаміцин, його фармацевтично прийнятні солі. Також композиція містить комплекс фармацевтично прийнятних допоміжних речовин та також воду. UA 94988 U (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ UA 94988 U UA 94988 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі ветеринарної медицини і стосується створення антибактеріального засобу широкого спектра дії для перорального застосування, призначеного для лікування сільськогосподарських тварин, в тому числі птиці, при інфекціях бактеріального походження. Застосування антибактеріальних препаратів у тваринництві та птахівництві є невід'ємною частиною технології вирощування і забезпечення отримання здорового поголів'я. У ветеринарії для лікування захворювань бактеріального походження застосовують широкий спектр антибактеріальних речовин та їх комбінацій. Комбіновані препарати характеризують: максимально широкий спектр дії, взаємопосилення антибактеріального ефекту, що особливо важливо при генералізованих інфекціях, які протікають у гострій формі і вимагають максимально швидкого початку ефективного лікування, або при змішаній інфекції, коли збудники мікробної асоціації мають різну чутливість до антибактеріальних препаратів; зведення до мінімуму побічних ефектів за рахунок досягнення швидкого і більш повного клінічного ефекту при одночасному введенні двох або декількох синергетично діючих компонентів, попередження чи уповільнення розвитку резистентності у мікроорганізмів. Відомо, що широкий спектр антимікробної активності препаратів, як правило, досягається шляхом комбінування декількох лікарських компонентів. При цьому поєднання хімічних структур у композиції дозволяє досягти їх синергетичного ефекту, що дозволяє знизити дозу препарату і тим самим зменшити ризик виникнення побічних ефектів або створити препарат з новими корисними властивостями. Відома фармацевтична композиція (UA, патент № 46335 на корисну модель "Антибактеріальна композиція", А61К 31/00, опубл. 10.12.2009; патент України № 92423 на винахід "Антибактеріальна композиція" А61К 31/505, А61К 31/505, А61К47/12, А61Р 31/04, опубл. 25.10.2010), яка містить, активнодіючі речовини антибактеріальної дії - щонайменше один фторхінолон або щонайменше одну фармацевтично прийнятну сіль фторхінолону, триметоприм, а також допоміжні речовини (консерванти, стабілізатори) і воду. До недоліків вищеописаної фармацевтичної композиції можна віднести те, що синергізм триметоприму із фторхінолонами в польових умовах не завжди забезпечує максимальний терапевтичний ефект при асоційованих інфекціях, що спричинені бактеріальною мікрофлорою. Дана комбінація малоефективна при інфекціях, викликаних резистентними до фторхінолонів та триметоприму мікроорганізмами. Композиція передбачає концентрацію активнодіючих речовин в діапазоні вищому, ніж достатньо для отримання розчину, що забезпечує терапевтичний ефект, і не враховує можливість застосування нерозведених розчинів. Використання активнодіючих компонентів відомої композиції в максимальних концентраціях є нетехнологічним при виготовленні, а також незручним у використанні. Крім того, застосування виключно органічних кислот як розчинників звужує спектр фармацевтично прийнятних носіїв. Найбільш близькою за технічною суттю та сукупністю суттєвих ознак є фармацевтична композиція [UA, патент № 83604 на корисну модель "Фармацевтична композиція", А61К 9/08, А61К 31/505, А61К 31/495, А61Р 31/00, А61Р 31/04, опубл. 25.09.2013], яка містить активнодіючі речовини антибактеріальної дії: фторхінолон або його фармацевтично прийнятні солі; триметоприм; антибіотик з групи поліміксинів або його фармацевтично прийнятні солі; допоміжні речовини (консерванти, стабілізатори, воду). До недоліків вищеописаної фармацевтичної композиції можна віднести те, що вона не завжди забезпечує максимальну біодоступність активнодіючих речовин та потребує особливих умов зберігання для забезпечення стабільності. Концентрати розчинів при дії прямого сонячного світла швидко втрачають активність активнодіючих компонентів або змінюють свої фізико-хімічні властивості. Крім того, мінімальний вміст активнодіючих компонентів в композиції, що відповідають нижній границі вмісту інгредієнтів, не враховує наявності лікувальних властивостей композиції на стадії споживання. В основу корисної моделі поставлена задача вдосконалення фармацевтичної композиції шляхом підвищення її ефективності при бактеріальних інфекціях, викликаних резистентними до її окремих активних компонентів, підвищення біодоступності, розширення спектру антимікробної дії, подовження терміну зберігання стабільності, оптимізації зберігання якості, зниження рівня токсичності та забезпечення зручності у застосуванні, в тому числі максимальним збереженням лікувальної дії в робочих розведеннях. Технічний результат полягає в створенні оптимального групового складу антибактеріального засобу з вираженим синергетичним ефектом компонентів композиційної сполуки, як комплексу активнодіючих речовин, так і допоміжних інгредієнтів, що призводить до підвищення ефективності та біодоступності, збільшення терміну зберігання в стабільному стані, 1 UA 94988 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 оптимізації умов зберігання, розширення спектру антимікробної дії, попередження розвитку резистентності, зниження рівня токсичності та забезпечення зручності у застосуванні, дозволяє композиції бути легкорозчинною в питній воді і при цьому зберігати лікувальні властивості у воді з підвищеним градусом жорсткості та мати високу ефективність по відношенню до широкого спектра збудників бактеріальних інфекцій, з підвищеним терапевтичним ефектом на клітинному рівні, та уповільнюють розвиток резистентності. Поставлена задача вирішується тим, що у фармацевтичну композицію, що містить активнодіючі речовини: фторхінолон, триметоприм або їх фармацевтично прийнятні солі, предикативно введена активнодіюча речовина (антибіотик), при цьому враховане застосування триметоприму у вигляді фармацевтично прийнятної солі, а також вдосконалено комплекс допоміжних речовин та розширено діапазон концентрацій інгредієнтів. Суть корисної моделі полягає в тому, що фармацевтична композиція містить активнодіючі речовини антибактеріальної дії, такі як фторхінолон або його фармацевтично прийнятні солі, триметоприм або його фармацевтично прийнятні солі та антибіотик, вибраний з однієї із груп, яку становлять поліміксини, їх фармацевтично прийнятні солі, або гентаміцин, його фармацевтично прийнятні солі, а також містить комплекс фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, а також воду при наступному співвідношенні компонентів мас., %: фторхінолон або його фармацевтично прийнятна сіль 0,01-30,0 триметоприм або його фармацевтично прийнятна сіль 0,01-20,0 поліміксин або гентаміцин або їх фармацевтично прийнятні солі 0,01-20,0 допоміжні речовини 0,01-80,0 вода решта. Поліміксин або його фармацевтично прийнятні солі, які вибрані з групи, що містить: поліміксин В, поліміксин Е (колістин), поліміксин М. Фторхінолон або його фармацевтично прийнятна сіль вибрані з групи, що містить: норфлоксацин, офлоксацин, енрофлоксацин, ципрофлоксацин, данофлоксацин, марбофлоксацин. Комплекс фармацевтично прийнятних допоміжних речовин включає консерванти або стабілізатори або солюбілізатори, або їх комбінації. Як консерванти містить: фенол або банзалконію хлорид, або хлоркрезол, або метакрезол, або n-бутанол, або бензиловий спирт, або ніпагін, або ніпазол, або їх комбінації. Як стабілізатори містить: полівініпіролідон або натрію едетат, або динатрію едетат, або тіогліцерин, або тіосульфат натрію, або натрію метабісульфіт, або циклодектрини, або їх комбінації. Як солюбілізатори містить: складні поліоксиетиленсорбітанові ефіри жирних кислот або ефіри поліетиленгліколю, або модифікований ліпідами етиленоксид, або складні поліетиленові ефіри жирних кислот, або співполімери етиленоксиду і пропіленоксиду, або прості етилові ефіри кислот жирного ряду і октилфеноксиполіетоксиетанолові сполуки, або сорбітанололеат (спан80), або полісорбат 80 (твін 80). Комплекс фармацевтично прийнятних допоміжних речовин додатково включає співрозчинники, які вибирають з групи: метилпіролідон, поліпропіленгліколь, поліетиленгліколь, диметилсульфоксид, гліцерин, спирт етиловий або їх комбінації, а також додатково включає комплекс регуляторів рН у вигляді комбінації принаймні двох фармацевтично прийнятних хімічних субстанцій, з яких щонайменше одна - з лужними властивостями і щонайменше одна з кислотними, в кількості, достатній для отримання показника рН, необхідного для отримання стабільного розчину діючих речовин. Фармацевтична композиція виконана стабільною у воді з високим градусом жорсткості. Існує тісний причинно-наслідковий зв'язок між усією сукупністю суттєвих ознак та технічним результатом, який досягається сукупною дією всіх суттєвих ознак корисної моделі, а саме шляхом інтегрованої взаємодією активнодіючих речовин через вплив на клітину мікроорганізму на різних рівнях її життєдіяльності, при цьому комплекс допоміжних речовин і розчинників забезпечує оптимальні фармакокінетичні властивості композиції. Аналіз сукупності суттєвих ознак показав, що активні компоненти мають синергетичну дію, виявляють виражений антибактеріальний ефект. Даний склад композиції забезпечує широкий 2 UA 94988 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спектр антибактеріальної дії, підвищення лікувальної ефективності фармацевтичної композиції, є достатнім для отримання високого терапевтичного ефекту при лікуванні сільськогосподарських тварин, в тому числі птиці. Зазначений кількісний вміст компонентів є оптимальним з погляду безпеки прийому фармацевтичної композиції, що дозволяє уникнути можливих побічних ефектів при лікуванні, та дозволяє отримати зручну розчинну лікарську форму для орального введення, з стабільними властивостями в воді з підвищеним градусом жорсткості. Введення фторхінолону або його фармацевтично прийнятної солі в композицію в кількості 0,01-30,0 мас. % забезпечує оптимальний і збалансований вплив, оскільки дозволяє дозувати фармацевтичну композицію в терапевтичній дозі в залежності від кількості води, яку отримує тварина при лікуванні. Доцільним є використання як діючої речовини триметоприму, що є конкурентним інгібітором дигідрофолатредуктази і порушує у мікроорганізмів один з етапів синтезу нуклеїнових кислот утворення тетрагідрофолієвої кислоти з дигідрофолієвої. Введення триметоприму або його фармацевтично прийнятних солей в композицію в кількості 0,01-20,0 мас. % забезпечує найбільш оптимальний і збалансований вплив на лікувально-профілактичний процес. Використання антибіотика з групи поліміксинів або гентаміцину, або їх фармацевтично прийнятних солей в композицію в кількості 0,01-20,0 мас. % забезпечує максимально широкий спектр дії, та оптимальну синергетичну комбінацію компонентів, можливість введення композиції в терапевтичній дозі в залежності від кількості води при застосуванні 1 раз на добу, що значно спрощує обробку тварин, яких піддають лікуванню, дозволяє забезпечити високу економічну доцільність застосування композиції у ветеринарній медицині. Механізм синергетичної дії активнодіючих компонентів (триметоприм, фторхінолон, поліміксин або гентаміцин та їх солі) полягає в тому, що всі компоненти фармацевтичної композиції в мікробній клітині діють на різних рівнях її життєдіяльності, що забезпечує потенціювання їх дії, а саме: фторхінолони спричиняють бактерицидний ефект, інгібуючи два життєво важливих ферменти мікробної клітини - ДНК-гіразу та топоізомеразу IV, чим порушують синтез ДНК мікробної клітини; триметоприм - інгібітор бактеріальної редуктази дигідрофолієвої кислоти; поліміксини - зв'язуються з фосфоліпідами цитоплазматичної мембрани, чим підсилюють її проникливість як для внутрішньо - так і для зовнішньоклітинних структур, що веде до деструкції клітини бактерії; гентаміцин - затримує синтез мукопептиду - одного з компонентів стінки бактеріальної клітини, яка надає бактерії механічної стабільності і таким чином згубно діє на бактерію у фазі її росту. Синергетична дія цієї комбінації компонентів дозволяє використовувати для отримання оптимального терапевтичного ефекту менші концентрації речовин, що знижує токсичність і витрати при лікуванні, та робить препарат більш якісним, а також економічно ефективним для споживача. Синергетична дія композиції розширює спектр чутливих мікроорганізмів та попереджує розвиток їх резистентності до кожного з компонентів окремо. Подібність фармакокінетичних параметрів фторхінолону, триметоприму, поліміксину або їх фармацевтично прийнятних солей (біодоступність, період напіввиведення) дозволяє комбінувати їх в одному препараті. Хімічна та фармакологічна сумісність фторхінолону, триметоприму, поліміксину або їх фармацевтично прийнятних солей, комплексу допоміжних речовин та розчинників дозволяє виготовити хімічно стабільну, зручну в практичному застосуванні лікарську форму, яка забезпечить оптимальну ефективність і високу біодоступність активних компонентів. Обрана комбінація активних компонентів виявляє синергетичний ефект, який полягає у тому, що поліміксин і триметоприм руйнують оболонку мікробних клітин, даючи можливість енрофлоксацину проникати всередину бактерії та діяти на рівні ДНК, в тому числі тих, що мають підвищену резистентність до фторхінолону. Синергетичний ефект фармацевтичної композиції доведено експериментальним шляхом. Проведений підбір оптимального співвідношення компонентів здійснено з врахуванням антимікробної дії обраної комбінації компонентів фармацевтичної композиції. Для перевірки бактерицидної дії як тест-культури використовували мікроорганізми різних таксономічних груп широко розповсюджених в природі: Staf. aureus АТСС-25923; Staf. aureus (Spp.); E. Coli ATCC-25922; E. Coli (Spp.); List, monocytogenes; Sal. gallinarum; Sal. enteritsdis; Proteus vulgaris; Bacillus antracoides. 3 UA 94988 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовували 18-24-годинні популяції на щільних поживних середовищах. Стандартні суспензії (10 ОД каламутності) розбавляли до величини посівної дози. Випробування проводили на 2 -х концентраціях клітин: 104 і 106 кл/мл. Підрахунок вели в камері Горяєва. Кожен зразок розбавляли рідким живильним середовищем, послідовно зменшуючи його концентрацію в 2 рази. Для оцінки бактерицидної дії зразки розбавляли м'ясо-пептоним бульйоном (МПБ). Мікробні навантаження вносили в обсязі 0,1 мл в усі пробірки, включаючи контрольні. Інкубували в термостаті 48 годин. Контрольними служили пробірки, що не містять випробовуваних зразків. Облік результатів проводили візуально, по каламутності. Остання прозора пробірка ряду відповідала мінімальної переважної концентрації (МПК). З усіх прозорих пробірок робили посіви на щільні живильні середовища для визначення життєздатності клітин. При виявленні живих клітин концентрацію речовини вважали бактеріостатичною, за відсутності - бактерицидної. Протимікробну активність in vitro вивчали диско-дифузним методом. Диски з діючими речовинами та їх комбінаціями виготовляли в асептичних умовах шляхом приготування навісок субстанцій, їх розчинення в дистильованій воді, з подальшим нанесенням на стандартні стерильні диски і їх ліофільним висушуванням. Аналіз сукупності суттєвих ознак показав, що активні компоненти виявляють найбільш виражений антибактеріальний ефект в обраному співвідношенні. Допоміжні речовини значною мірою впливають на фармакологічну активність та біодоступність активнодіючих компонентів препарату. Впливаючи на фармакологічну активність лікарського препарату, допоміжні речовини здатні посилювати чи послаблювати (знижувати активність) лікарського засобу, забезпечувати вплив на організм, вимірювати швидкість настання ефекту (прискорювати або пролонгувати дію), забезпечувати спрямований транспорт або регульоване вивільнення лікарських речовин. Допоміжні речовини впливають не тільки на терапевтичну ефективність лікарської речовини, але і на стабільність лікарських форм у процесі їх виготовлення та зберігання, що має не тільки медичне, але й економічне значення, оскільки дозволяє збільшити термін придатності лікарських препаратів. Вибраний комплекс допоміжних речовин забезпечує створення стабільного розчину фторхінолонів, триметоприму, поліміксинів або гентаміцину та їх солей, що дозволяє виготовити лікарську форму препарату, яка, завдяки своїм фармакокінетичним і фармакодинамічним властивостям, забезпечує високий терапевтичний ефект при лікуванні тварин, завдяки високій біодоступності діючих речовин, швидкому всмоктуванню та розподілу по тканинам і органам тварини. Обумовлені оптимальним співвідношенням допоміжних речовин фармакокінетичні властивості фармацевтичної композиції забезпечують максимальний фармакодинамічний ефект активних компонентів. Допоміжні речовини впливають на всмоктування та розподіл лікарських речовин з лікарських форм, підсилюючи чи сповільнюючи, тобто при використанні допоміжних речовин регулюють фармакокінетику та фармакодинаміку лікарських речовин. До вибраних нами допоміжних речовин належать різні класи речовин, загальним для яких є забезпечення певних технологічних функцій, хімічна та фармацевтична сумісність при виготовленні лікарської форми фармацевтичної композиції, та функціональна обґрунтованість застосування. Обрані композиції допоміжних речовин забезпечують високу технологічність виготовлення препаратів на основі фармацевтичної композиції, швидке розчинення діючих речовин і високу хімічну стабільність отриманої лікарської форми, та робочих розчинів для випоювання на її основі, забезпечують високу терапевтичну ефективність. Вивчення хімічної стабільності фармацевтичної композиції та сумісності її компонентів проводилося шляхом дослідження їх основних фізико-хімічних властивостей. Для цього були виготовлені приклади лікарських форм на основі фармацевтичної композиції різних концентрацій з використанням різних допоміжних речовин і комплексів регуляції показника рН. Були визначені оптимальні співвідношення компонентів, при яких діючі речовини містяться в дисперсній системі у вигляді істинних розчинів. Варіанти виконання фармацевтичної композиції за даною корисною моделлю ілюструються наступними прикладами композицій (розчини готувались об'ємно-ваговим методом). Приклад 1 Фармацевтична композиція при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: 4 UA 94988 U 5 10 15 20 норфлоксацин 12,0 триметоприму лактат 5,0 поліміксин В сульфат 1,0 твін 80 0,5 натрію едетат 0,1 банзалконію хлорид 0,3 вода решта Комплекс регуляторів рН - в кількості, достатній для отримання показника рН=4,5. Як регулятор рН виступає комплекс: соляна кислота та натрію гідроксид. Приклад 2 Фармацевтична композиція при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: енрофлоксацин 11,0 триметоприм 3,0 поліміксин Е 1,0 n-бутанол 4,0 вода решта. Комплекс регуляторів рН - в кількості, достатній для отримання показника рН=10,0. Як регулятор рН виступає комплекс: соляна кислота, лимонна кислота та калію гідроксид Приклад 3 Фармацевтична композиція при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: данофлоксацину мезилат 6,3 триметоприм 1,5 гентаміцину сульфат 3,0 полівінілпіролідон 1,5 бензиловий спирт 1,0 метилпіролідон 12,0 пропіленгліколь 10,0 вода решта. Комплекс регуляторів рН - в кількості, достатній для отримання показника рН=7,0. Як регулятор рН виступає комплекс: ортофосфорна кислота, динатрій фосфорнокислий, калій фосфорнокислий Приклад 4 Фармацевтична композиція при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: марбофлоксацин 0,01 триметоприм 0,01 гентаміцину сульфат 0,04 натрію метабісульфіт 0,01 бензалконію хлорид 0,01 тіогліцерин 2,0 поліетиленгліколь 5,0 комплекс регуляторів рН вода решта. Комплекс регуляторів рН - в кількості, достатній для отримання показника рН=6,8. Як регулятор рН виступає комплекс: соляна кислота, натрію гідроксид Приклад 5 Фармацевтична композиція при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: норфлоксацину нікотинат 30,0 триметоприму лактат 1,0 полімиксин В 1,0 динатрій едетат (трилон Б) 0,1 n-бутанол 3,5 ніпагін 0,03 ніпазол 0,06 пропіленгліколь 5,0 вода решта. Комплекс регуляторів рН - в кількості, достатній для отримання показника рН=4,65. Як регулятор рН виступає комплекс: соляна кислота, натрію гідроксид Виготовлені приклади композицій лікарських форм були перевірені на стабільність. До фармацевтичних композицій застосували метод "прискореного старіння". Випробування проводились при наступних умовах зберігання: температура (37±5) °С, відносна вологість 5 UA 94988 U (75±5) %, контроль показників якості проводили через 0, 15, 30, 45, 60, 75 днів. Отримані результати представлені в таблиці 1. Таблиця 1 Результати дослідження стабільності прикладів композицій лікарських форм фармацевтичної композиції, що заявляється Назва показника 1 № прикладу фарм. ком позиції Норма 2 Зовнішній вигляд Розчин Прозорість Прозорий Забарвлення Відповідає використаним компонентам Наявність механічних включень Без видимих механічних частинок Наявність осаду, опалесценції Відсутні Вміст фторхінолону Згідно рецептури Вміст триметоприму Згідно рецептури Вміст антибіотику Згідно рецептури 3 Приклад № 1 Приклад № 2 Приклад № 3 Приклад № 4 Приклад № 5 Приклад № 1 Приклад № 2 Приклад № 3 Приклад № 4 Приклад № 5 Приклад № 1 Приклад № 2 Приклад № 3 Приклад № 4 Приклад № 5 Приклад № 1 Приклад № 2 Приклад № 3 Приклад № 4 Приклад № 5 Приклад № 1 Приклад № 2 Приклад № 3 Приклад № 4 Приклад № 5 Приклад № 1 Приклад № 2 Приклад № 3 Приклад № 4 Приклад № 5 Приклад № 1 Приклад № 2 Приклад № 3 Приклад № 4 Приклад № 5 Приклад № 1 Приклад № 2 Приклад № 3 Приклад № 4 Приклад № 5 Результаті, дні 0 15 30 45 60 75 4 5 6 7 8 9 ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + ++ + + + + Примітка. + відповідає, - не відповідає 5 На основі даних, отриманих в процесі дослідження, було встановлено високу хімічну стабільність отриманих прикладів фармацевтичних композицій. Таким чином, препарати 6 UA 94988 U 5 придатні для використання впродовж 2-х років з моменту виготовлення, виходячи з розрахунку, що 30 днів дослідницького часу при прискореному старінні відповідає 1 року істинного часу. З отриманих прикладів фармацевтичних композицій були виготовлені робочі розчини для випоювання та проведена перевірка їх на стабільність в жорсткій воді. Для порівняння використовували розчин енрофлоксацину 10 %. Робочі розчини готували в концентраціях: 1 мл на 1 л води, та 10 мл на 1 л води. Для дослідження використовували "жорстку воду" з індексом жорсткості (7,5-10,0 °Ж). Органолептичні якості отриманих розчинів оцінювали через 0, 6, 12, 18, 24, 30 годин. Отримані результати представлені в таблиці 2. Таблиця 2 Результати дослідження стабільності робочих розчинів Назва показника Норма 1 2 *Результат, години 0 6 12 18 24 30 3 45 6 7 8 9 Приклад № 1 (1 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 2 (1 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 3 (1 мл на 1 л) + + + + + + Енрофлоксацин 10 % (1 мл ++ + + + + на 1 л) Приклад № 1 (10 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 2 (10 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 3 (10 мл на 1 л) + + + + + + Енрофлоксацин 10 % (10 ++ - - - мл на 1 л) Приклад № 1 (1 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 2 (1 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 3 (1 мл на 1 л) + + + + + + Енрофлоксацин 10 % (1 мл ++ + + + + на 1 л) Приклад № 1 (10 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 2 (10 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 3 (10 мл на 1 л) + + + + + + Енрофлоксацин 10 % (10 ++ - - - мл на 1 л) Приклад № 1 (1 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 2 (1 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 3 (1 мл на 1 л) + + + + + + Енрофлоксацин 10 % (1 мл ++ + + + + на 1 л) Приклад № 1 (10 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 2 (10 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 3 (10 мл на 1 л) + + + + + + Енрофлоксацин 10 % (10 ++ + + + мл на 1 л) Приклад № 1 (1 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 2 (1 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 3 (1 мл на 1 л) + + + + + + Енрофлоксацин 10 % (1 мл ++ + + + + на 1 л) Приклад № 1 (10 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 2 (10 мл на 1 л) + + + + + + Приклад № 3 (10 мл на 1 л) + + + + + + Енрофлоксацин 10 % (10 +- - - - мл на 1 л) Робочі розчини Зовнішній вигляд Прозорий розчин кольору використаних інгредієнтів Прозорість Прозорий Наявність механічних включень Без видимих механічних частинок Наявність осаду, опалесценції Відсутні Примітка*. + відповідає, - не відповідає. 10 На основі даних отриманих в процесі дослідження було встановлено високу хімічну стабільність отриманих фармацевтичних композицій в жорсткій воді, при низькій стабільності робочого розчину енрофлоксацину 10 % (10 мл/л). 7 UA 94988 U Ефективність прикладів лікарських форм отриманих на основі заявленої фармацевтичної композиції, при асоційованих інфекціях бактеріальної етіології у телят, поросят, птиці (курчата) було підтверджено клінічними дослідженнями. Результати подані в таб. № 3. Таблиця 3 Клінічна ефективність Показники: кількість тварин (в тому числі птиці) Телята (лікування при бронхопневмонії) Ефективність, % Поросята (лікування при ентеритах) Ефективність, % Курчата (лікування при ентеритах) Ефективність, % Препарат на основі заявленої фармацевтичної Енрофлоксацин 10 композиції, доза. % (контроль) Приклад №1 1 Приклад №2 1 Приклад №3 1 1,0 мл/л 1 мл/л 1 раз мл/л 1 раз на мл/л 1 раз на мл/л 1 раз на на добу 5 діб добу 3 доби добу 3 доби добу 3 доби 12 15 16 10 91,7 99,33 93,75 90,0 10 10 10 10 100 99 100 98 30 35 30 25 96,7 97,0 96,7 92,0 5 10 15 Для приготування робочих розчинів використовували питну воду. Таким чином, фармацевтична композиція для перорального застосування, яку втілює запропонована корисна модель, призначена для використання в сільському господарстві, а саме в ветеринарній медицині, забезпечує вищий терапевтичний ефект, ніж окреме застосування кожного лікарського засобу. Це підтверджується прикладом конкретного застосування. Для перевірки синергетичної дії запропонованого комплексу активнодіючих речовин у порівнянні з дією комплексу активнодіючих речовин, що містить фторхінолон з триметопримом (без поліміксину) було здійснено обробку птахів в реальних умовах у двох пташниках. Результати зведені в таблицю (приклад 6). Приклад 6 Порівняння виробничих показників після використання фармацевтичної композиції на 41-42 день життя птиці Показники Посаджено голів Падіж Збереження Середньодобовий приріст Конверсія корму Жива вага (відхилення від норми) Коефіцієнт ефективності 20 25 Пташник № 4 (експериментальний) 14967 298 98,01 51,28 1,824 Пташник № 1 (порівняльний) 14905 411 97,31 50,88 1,842 "+", "-" відхилення -0,121 -0,151 +0,03 290,04 283,34 +6,7 -113 +0,7 +0,4 -0,18 Отже, представлені вище показники підтверджують, що фармацевтична композиція в рекомендованих дозах та при рекомендованому курсі лікування має добрий терапевтичний ефект, поліпшує виробничі показники. Лікарські форми, отримані на основі заявленої фармацевтичної композиції, завдяки своєму якісному і кількісному складу мають високу терапевтичну ефективність, забезпечують ефективне лікування захворювань тварин викликаних чутливими мікроорганізмами; мають максимально широкий спектр антибактеріальної дії; з низьким рівнем токсичності; є зручними у застосуванні, добре розчиняються в питній воді; зберігають лікувальні властивості у воді з підвищеним градусом жорсткості, не потребують особливих умов зберігання. 8 UA 94988 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 1. Фармацевтична композиція, що містить активнодіючі речовини антибактеріальної дії, такі як фторхінолон або його фармацевтично прийнятні солі, триметоприм або його фармацевтично прийнятні солі та антибіотик, яка відрізняється тим, що антибіотик вибирають з однієї із груп, яку становлять поліміксини, їх фармацевтично прийнятні солі, або гентаміцин, його фармацевтично прийнятні солі, а також містить комплекс фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, а також воду при наступному співвідношенні компонентів мас, %: фторхінолон або його фармацевтично прийнятна сіль триметоприм або його фармацевтично прийнятна сіль 0,01-30,0 0,01-20,0 поліміксин або гентаміцин або їх фармацевтично прийнятні солі 10 15 20 25 30 0,01-20,0 допоміжні речовини 0,01-80,0 вода решта. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що комплекс фармацевтично прийнятних допоміжних речовин включає консерванти або стабілізатори, або солюбілізатори, співрозчинники або їх комбінації. 3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що як консерванти містить: фенол або банзалконію хлорид, або хлоркрезол, або метакрезол, або n-бутанол, або бензиловий спирт, або ніпагін, або ніпазол, або їх комбінації. 4. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що як стабілізатори містить: полівініпіролідон або натрію едетат, або динатрію едетат, або тіогліцерин, або тіосульфат натрію, або натрію метабісульфіт, або циклодектрини, або їх комбінації. 5. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що як солюбілізатори містить: складні поліоксіетиленсорбітанові ефіри жирних кислот або ефіри поліетиленгліколю, або модифікований ліпідами етиленоксид, або складні поліетиленові ефіри жирних кислот, або співполімери етиленоксиду і пропіленоксиду або прості етилові ефіри кислот жирного ряду і октилфеноксиполіетоксіетанолові сполуки або сорбітанололеат (спан-80) або полісорбат 80 (твін 80). 6. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що як солюбілізатори містить: метилпіролідон, поліпропіленгліколь, поліетиленгліколь, диметилсульфоксид, гліцерин, спирт етиловий або їх комбінації. 7. Фармацевтична композиція за пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що комплекс фармацевтично прийнятних допоміжних речовин додатково включає комплекс регуляторів рН у вигляді комбінації принаймні двох фармацевтично прийнятних хімічних субстанцій, з яких щонайменше одна - з лужними властивостями і щонайменше одна - з кислотними, в кількості, достатній для отримання показника рН, необхідного для отримання стабільного розчину діючих речовин. 8. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що виконана стабільною у воді з високим градусом жорсткості. 35 Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601