Препаративна форма у вигляді розчину для обробки тварин, що включає авермектини (варіанти), спосіб одержання і спосіб обробки тварин (варіанти)

1 Препаративная форма в виде раствора для местного применения для обработки животных против эндо- и эктопаразитов, включающая авермектины в качестве активного ингредиента, носитель гликолевые или глицериновые эфиры и антиоксидант, отличающаяся тем, что в качестве авермектина содержит соединение формулы (I) сн н,с где штриховая линия показывает простую или двойную связь в 22, 23-положениях, Ri является водородом или гидрокси, при условии, что Ri присутствует только когда штриховая линия представляет собой простую связь, Зоя R2 означает Сі-Сє-алкил или Сз-Сє-алкенил, или Сз-Сб-циклоалкил, R3 представляет собой гидрокси, метокси или =NOR5, где Rs - водород или низший алкил, R7 является водородом, гидрокси или низшим алкилом, R4 означает водород, гидрокси, Сі-Сє-полиалкокси или где R6 представляет собой гидрокси, амино, моноили ди(Сі-Сє)-алкиламино или (Сі-Сє) - алканоиламино, в количестве 0,005 - 10% мае /об , в качестве гликолевого или глицеридного эфира - пропилендикаприлат/дикапринат или триглицерид каприловой/каприновой кислот - 40-99% q s об /об и 0,005-1% мае/об антиоксиданта 2 Форма по п 1, отличающаяся тем, что R4 представляет собой СН,0 CH.Q О— Н,С Н,С где R6 определено выше 3 Форма по п 1, отличающаяся тем, что содержит от 0,01 до 5% мае /об авермектинового соединения 4 Форма по п 1, отличающаяся тем, что в качестве антиоксиданта содержит н-пропилгаллат, бутил ированный гидроксианизол (ВНА), бутил ированный гидрокситолуол (ВНТ), монотиоглицерин 5 Форма по п 4, отличающаяся тем, что в качестве антиоксиданта содержит бутил ированный гидрокситолуол (ВНТ) 6 Форма по п 1, отличающаяся тем, что содержит растворитель, относящийся к группе, включающей Crodamol Cap, глицерин обычный, Tween 80 или пропиленгликоль вплоть до 59 % об /об 7 Форма по п 1, отличающаяся тем, что содержит 100% q s об/б , носителя, включающего про О ю ГО ГО го 43335 пилендикаприлат/дикапринат или каприлат-капринат глицерида, антиоксидант - бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) в количестве от 0,005 до 0,05 % мае /об от 0,01 до 5 % мае /об 4"ацетиламино-4"-дезоксиавермектина В1 8 Форма по п 7, отличающаяся тем, что включает 0,5 % мае /об 4"-ацетиламино-4"-дезоксиавермектина В1 и 0,01 % мае/об ВНТ 9 Способ получения препаративной формы по п 1, включающий растворение от 0,005 до 10 % мае /об соединения авермектина по п 1 в 40-50 % q s об / об общего объема носителя гликолевого или глицеридного эфира с последующим добавлением 0,005-1,0 % мае /об антиоксиданта и добавлением в качестве конечного объема оставшегося количества носителя 10 Способ обработки и предупреждения внутренних и наружных паразитов животных, включающий местное нанесение на кожу животного авермектинового соединения, отличающийся тем, что на кожу животного наносят раствор препаративной формы по п 1, в расчете на от 1,0 до 50 мг авермектинового соединения 11 Препаративная форма местного действия для прямого применения на коже животного, эффективная для обработки и предупреждения заражения эктопаразитами и эндопаразитами в течение четырех недель, содержащая соединения авермектина, антиоксидант и носитель, отличающаяся тем, что в качестве носителя содержит 40-95 % об/об этанола и 100 % об/об воды и дополнительно содержит 0,01-20 % мае /об поливинилпирролидона, имеющего мол м от 20000 до 65000, в качестве антиоксиданта содержит 0,0051,0 % мае /об н-пропилгаллата, бутилированного гидроксианизола (ВНА), бутилированного гидрокситолуола (ВНТ) или монотиоглицерина, а в качестве авермектина содержит 0,05-10 % мае /об соединения формулы (I) Ri СН Л где штриховая линия показывает простую или двойную связь в 22, 23-положениях, Ri является водородом или гидрокси, при условии, что Ri присутствует только, когда штриховая линия представляет собой простую связь, F 2 означает Сі-Сє-алкил или Сз-Сє-алкенил, или ? Сз-Сб-циклоалкил, F 3 представляет собой гидрокси, метокси или ? =NOR5, где Rs-водород или низший алкил, F 7 является водородом, гидрокси или низшим ал? килом, F 4 означает водород, гидрокси, поли-Сі-Сє? алкокси или снчо сн,о где R6 представляет собой гидрокси, амино, моноили диСі-Сб-алкиламино или Ci-Cs-алканоиламино 12 Форма по п 11, отличающаяся тем, что R4 представляет собой водород, гидрокси или полиалкокси 13 Форма по п 11, отличающаяся тем, что содержит от 0,1 до 5,0 % мае /об соединения авермектина и от 5,0 до 10 % мае/об поливинилпирролидина, причем R4 соединения авермектина является СН3ОСН2СН2ОСН2О14 Форма по п 11, отличающаяся тем, что содержит поливинилпирролидон с мол м 45000 15 Форма по п 11, отличающаяся тем, что содержит добавку, выбранную из группы, содержащей пропиленгликоль, Tween 80, С rod am о I/Cap, витамин Е или глицерин обычный, вплоть до 50 % об /об 16 Препаративная форма местного действия для прямого применения на коже животного для эффективной обработки заражения паразитами, содержащая соединение авермектина, антиоксидант и носитель, отличающаяся тем, что в качестве авермектина содержит 5,0 % мае /об 22, 23дигидро-13-О-[(2-метоксиэтокси)метил]авермектина, В1 агликон, в качестве носителя содержит 90 % об/об этанола q s до 100 % с водой, в качестве антиоксиданта содержит 0,01 % мае /об бутилированного гидрокситолуол а (ВНТ) и дополнительно содержит 5,0 % мае /об поливинилпирролидона с мол м 45000 17 Способ получения препаративной формы по п 11, включающей растворение в носителе 0,005-10 % мае /об соединения авермектина по п 11, отличающийся тем, что в качестве носителя используют 40-95 % об /об этанола до образования прозрачного раствора, затем добавляют и растворяют 0,005-1,0 % мае /об антиоксиданта и 0,01-20 % мае /об поливинилпирролидона в растворе, добавляют вплоть до 50 % об/об добавки, доводят объем до 100 % добавлением воды и перемешивают до тех пор, пока раствор не станет гомогенным, при этом добавка представляет собой пропиленгликоль, Tween 80, С rod a mo I/Cap, Vitamme E или глицерин обычный 18 Способ обработки и борьбы с внутренними и наружными паразитами животных, включающий нанесение на кожу животного биологически активного вещества, отличающийся тем, что в качестве биологически активного вещества используют препаративную форму по п 1 43335 Соединения группы авермеїсгинов являются потенциальными антигельминтиками и противопаразитарными агентами претив внутренних и наружных паразитов Авермеїсгиньї природного происхождения описаны в Патенте США 4310519 Albers-Schonberg et al , 22, 23 - дигидроавермектины описаны Chabala et al, в Патенте США 4199569 Авермеїсгиньї вводят орально, парентерально или местным способом Однако, обычные препаративные формы для местного применения не обеспечивают приемлемой эффективности против эктопаразитов, особенно против Chonoptez, блох и клеще Часто такие препаративные формы неудачны вследствие потери эффективности Животные после обработки вышеописанными препаративными формами быстро повторно заражались блохами, клещами и подобными паразитами просто при возвращении в среду, зараженную блохами Кроме того, препаративные формы для местного применения применяемых в настоящее время медицинских препаратов не проявляют эффективность против эндопаразитов, таких как сердечные гельминт и нематоды В ветеринарии известно, что длительное высвобождение инсектицида получают при введении инсектицида в полимерную систему Однако обычные полимерные препаративные формы основаны на испарении активного вещества, но этот тип системы не может быть использован для неиспаряющихся препаратов Смотри пат США №№ 3852416 и 4172904 Кроме того, обычные препаративные формы существующих медицинских препаратов требуют периода выведения в несколько недель после применения активного вещества перед тем, как молоко молочных животных может быть использовано человеком Это изобретение касается препаративных форм авермектина в виде раствора для местного применения, которые эффективно уничтожают как эктопаразитов, особенно Chonopres, блох и клещей, так и эндопаразитов, особенно сердечных гельминтов и нематод, у животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи и т д , в течение продолжительного периода вплоть до полных четырех недель, в частности у домашних животных, таких как кошки и собаки Заявленные препаративные формы также неожиданно обеспечивают нулевое время задержки отбора молока для использования в случае местного применения противопаразитарных агентов на молочных животных Препаративные формы получают при использовании в качестве носителя растворителей, таких как вода, спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол и другие, эфиры пропиленгликоля, глицериды или их производные Кроме активного авермектинового ингредиента и растворителя препаративные формы могут содержат полимер, такой как поливинилпирролидон Препарат наносится на кожу с помощью полимера, который удерживает его на поверхности кожи после испарения растворителя после применения Таким образом объектом этого изобретения является описание такой эктопаразитарной и эндопаразитарной эффективности Другим объектом изобретения является описание соединений авермектина, которые могут использоваться в препаративной форме Дополнительным объектом изобретения является описание пути сохранения концентрации активного соединения в молоке молочных животных ниже уровня концентрации, который обеспечивает нулевой период задержки для потребления молока человеком Еще одним дополнительным объектом изобретения является описание пути получения длительной эффективности против блох, клещей и сердечных гельминт Дополнительные объекты будут очевидны после ознакомления со следующим описанием Это изобретение состоит из препаративной формы для местного применения на основе глицерида, гликоля или их производных и авермектинового соединения, которое найдено эффективным для уничтожения как эктопаразитов, так и эндопаразитов Кроме глицерида, гликоля или их производных и авермектина препаративная форма необязательно может содержать антиоксидант, такой как ВНА, ВНТ и другие, добавки, такие как Crodamol CAP, глицерин обычный, Tween 80 и другие, смесь воды и/или растворителей с относительно высоким давлением паров, таких как этанол, метанол, изопропанол и другие подобные, и полимерный материал, такой как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и другие подобные Соединения авермектина, используемые в данных препаративных формах имеют следующую общую структуру Ri сн н,с где прерывистая линия показывает простую или двойную связь у 22, 23 - положениях, Ri является водородом или гидрокси при условии, что Ri присутствует только когда прерывистая линия показывает простую связь, F 2 является алкилом с от одного до шести ? атомами углерода или алкенилом с от 3 до 6 атомами углерода, или циклоалкилом с от 3 до 8 атомами углерода, F 3 представляет собой гидрокси, метокси ? или = NORs, где Rs означает водород или низкий ал кил, R7 описывает водород, гидрокси или низший ал кил, и R4 представляет собой водород, гидрокси, полис С (1-6) алкокси или СН,0 где R6 означает гидрокси, амино, моно- или диС-і-Сб алкиламино или С-і-Сє алканоиламино 43335 Термин "низший алкил", используемый в настоящей заявке, отражает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, которые содержат 1-5 атомов углерода Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, пентил и другие подобные Термин "низший алканоил" включает алканоил группы, содержащие от одного до пяти атомов углерода в прямой или в разветвленной цепи Примерами таких алканоил групп являются формил, ацетил, пропенил, бутирил, валерил и другие подобные Термин "галоген" включает атомы галогена фтор, хлор, бром и иод Термин "полиалкокси" включает метоксиметокси, 2-метоксиэтокси, (2-мето кс и это кс и) - метокси, [2-(2-метоксиэтокси)этокси]метокси, и другие подобные Используемое в настоящем изобретении родственное семейство природных продуктов известно как мильбемицины Мильбемицины имеют ту же макроциклическую кольцевую структуру, что и авермектины, но они не содержат заместителя в положении 13 (F?4 = водороду), а содержат метил или этил группу в положении 25 (F?2 = метил или этил предпочтительнее, чем изопропил или вторбутил, как в авермектинах) Мильбемицины и условия ферментации, используемые при их получении, описаны в пат США № 3950360 Близко родственные 13-деоксиавермектин агликоны получают химической модификацией природных авермектинов, они описаны в пат США № 4173571 Одно предпочтительное воплощение (Е1) этого изобретения содержит препаративную форму для местного применения в виде раствора при использовании глицерида, гликоля или их производных в качестве носителя и авермектинового соединения, которое найдено эффективным для уничтожения как эктопаразитов, особенно Chonoptes, так и эндопаратизов, при этом концентрация активного соединения в молоке молочных животных остается ниже адекватной концентрации, пригодной для потребления человеком, т е обеспечивается нулевое время задержки для потребления молока при местном применении эндектоцидов (концентрация в молоке 4-"ацетиламино4" - деоксиавермектина В1 (L-653648) при нулевом задерживании в молоке составляет 48 нг/мл) Носителями являются олеоиловый спирт, пропиленгликоль и его эфиры, такие как пропилен дикаприлат/дикапринат, лаурат пропиленгликоля и другие подобные, гликолевые эфиры, такие как моноэтиловый эфир этиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля и другие подобные, и глицериды, такие как PEG-6 триглицерид каприловой /капроновой кислот, диглицерилсукцинат каприловой/ каприновой кислот, полигликолизированные глицериды и другие подобные, предпочтительно пропилен каприлат/ капринат или каприлат/капринат глицерид, доступные под такими торговыми названиями, как Miglyol 810, 812, 818, 829 и 840, Softigen и Labrasol ® (/) в пропилен дикаприлата/ дикапринате и PEG-6 триглицерида каприловой/ каприновой кислот показывает смесь двух компонентов в соотношении 65-80/15-30 Вышеприведенные носители придают препаративной форме хорошую проникающую способность и намазывающую способность активного соединения даже при низких температурах Предпочтительные авермектиновые соединения Е1 имеют предпочтительную структурную формулу СН 3 О, СН Э О где пунктирная линия означает простую связь, Ri представляет собой водород, F 2 является изопро? пилом или втор-бутилом, F 6 означает гидрокси, ? амино, моно- или ди- (С-і-Сє) алкиламино или С-і-Сб алканоиламино, и R7 описывает водород, гидрокси или низший алкил Примерами предпочтительных соединений текущей Е1 препаративной формы является 4"-кетоавермектин В1, 4"-кетоавермектин Р2, 4"-кето-22,23-дигидроавермектин В1, 4"-кето-22,23-дигидроавермектин В2, 4"-деокси-4"-аминоавермектин В1, 4"-деокси-4"-аминоавермектин В2, 4"-деокси-4"-амино-22,23-дигидроавермектин В1, 4"-деокси-4"-амино-22,23-дигидроавермектин В2, 4"-деокси-4"-ацетиламиноавермектин В1, 4"-деокси-4"-ацетиламиноавермектин В2, 4"-деокси-4"-ацетиламино-22,23-дигидроавермектин В1, 4"-деокси-4"-ацетиламино-22,23-дигидроавермектин В2, 4"-деокси-4"-диметиламиноавермектин В1, 4"-деокси-4"-диметиламиноавермектин В2, 4"-деокси-4"-диметиламино-22,23-дигидроавермектин В1, 4"-деокси-4"-диметиламино-22,23-дигидроавермектин В2, 4"-деокси-4"-п-хлорбензолсульфониламино22,23-дигидроавермектин В1, 4"-деокси-4"-п-хлорбензолсульфониламино22,23-дигидроавермектин В2, 4"-деокси-4"-(2-метилбензолсульфониламино)авермектин В1, 4"-деокси-4"-(2-метилбензолсульфониламино)авермектин В2 Соединения "Ь", содержащие 25- изопропил группу, нет необходимости отделять от соответствующего "а" соединения с 25- вторбутил группой Соединения обычно выделяются в виде смеси двух соединений, содержащих по крайней мере 80% втор-бутильного соединения и не более 20% изопропильного соединения Таким образом ссылки в текущей заявке на "а" соединения, такие как В1а, А1а и другие подобные, истолковываются на самом деле как содержащие некоторую часть соответствующего "Ь" соединения Или же иногда 43335 смесь представляется ссылкой на В1 или В2 соединения или разделением "а" соединения и "Ь" соединения чертой (/), например так В1а/В1Ь, В2а/В2Ь и другие подобные Кроме того, продуктами синтетических методик, таких как рецемизация или эпимеризация, методик известных по предшествующим работам, могут быть смеси стереоизомеров В частности, стереоизомеры по 13- и 23положениям могут ориентироваться такими группами, представляющими или а-, или р-, которые располагаются, соответственно, ниже или выше основной плоскости молекулы В каждом случае как а-, так и р- конфигурации и по другим положениям включаются в область этого изобретения В случае препаративной формы авермектина для местного применения невозможно обеспечить препаративную форму, которая бы обладала приемлемой эффективностью против эктопаратизов, особенно против Chonoptes Кроме того, имеющиеся в настоящее время препаративные формы для местного применения не обеспечивают нулевого времени задерживания для потребления молока при применении эндектоцидов, что таким образом мешает использованию таких соединений на животных, продуцирующих молоко Е1 текущего изобретения дает преимущества препаративных форм в виде растворов для местного применения, которые обеспечивают эффективную обработку животных и защиту их от эндопаразитов и эктопаразитов, особенно Chonoptes и в то же самое время сохраняют концентрацию активного вещества в молоке молочных животных ниже безопасного для потребления человеком уровня Дополнительные преимущества этого изобретения включают препаративная форма не огнеопасна, не смывается быстро дождем, обладает хорошим размазыванием, используются при низких температурах и хорошо совмещаются с применяемыми в настоящее время дозирующими устройствами Е1 может содержать авермектиновое соединение и гликолевый или глицеридовый носитель в качестве единственных ингредиентов Препаративные формы обычно получают введением безопасного и эффективного количества от 0,005 до 10 мае % авермектинового компонента, более предпочтительно от 0,01 до 5 мае % Наиболее предпочтительно использовать препаративную форму, содержащую приблизительно 0,5% авермектина При использовании предпочтительной величины дозы примерно 5 мл для обработки животного весом 50 кг препаративная форма содержит от примерно 1,0 до 50 мг авермектинового соединения на мл раствора Гликолевый или глицеридный носитель добавляют к препаративной форме от примерно 40 до 100% q s об/об (q s = количество, необходимое для достижения общих 100% об/об) Наиболее предпочтительная препаративная форма для Е1 содержит в добавление к гликолю, глицерину или их производным и соединению авермектина, антиоксидант, такой как пропилгаллат, ВНА (бутилированный гидроксианизол), ВНТ (бутилированный гидрокситолуол), монотиоглицерол и другие подобные, предпочтительно ВНТ Антиоксиданты обычно добавляют к препаративной форме в количестве от 0,005 до 1,0% (мае/об) Также могут использоваться добавки, такие как Crodamol CAP, глицерин обычный, Tween 80 пропиленгликоль и другие подобные, предпочтительно Crodamol CAP Обычно добавки добавляют к препаративной форме в количестве вплоть до 60% объема носителя, гликоля или глицерида, предпочтительно вплоть до 40% объема носителя Е1 получают при растворении соединения авермектина в примерно 50-100% объема вышеприведенного носителя, затем доводят до объема 100% при добавлении конечного объема носителя или добавок Антиоксидант и добавки могут смешиваться с вышеуказанными носителями до смешения с авермектином или до добавления в виде конечного объема растворителя Для того, чтобы можно было более полно понять Е1 воплощение изобретения приводится следующий пример Он не ограничивает изобретения Препаративные формы этого изобретения зависят от определенного авермектинового соединения и обработки Авермектин растворяют в примерно 50% гликолевого или глицеридного носителя После растворения необязательно добавляют антиоксидант и/или добавку, затем объем доводят до 100% с конечным объемом гликолевого или глицеридного носителя Раствор смешивают до получения гомогенного раствора Обычно смешение достаточно проводить при комнатной температуре (15-25°С), однако, если необходимо, может быть полезным нагревание вплоть до 50°С Следующие примеры, не ограничивая изобретение, предлагают композиции настоящего изобретения, которые обычно формулируются смешением компонентов, как показано выше Композиция I 4"-ацетиламино-4"-деоксиавермектин В1 ВНТ Crodamol CAP Miglyol 840 (q s ) Композиция II 4"-ацетиламино-4"-деоксиавермектин В1 ВНТ Miglyol 840 (q s ) Композиция III 4"-ацетиламино-4"-деоксиавермектин В1 ВНТ Изопропилмиристат Miglyol 840 (q s ) Композиция IV 4"-ацетиламино-4"-деоксиавермектин В1 Триацетин Miglyol 840 (q s ) Композиция V 4"-ацетиламино-4"-деоксиавермектин В1 Softigen 767 Miglyol 840 Этанол (q s ) Композиция VI 4"-ацетиламино-4"-деоксиавермектин В1 0,5% мае/об 0,01% мае/об 10,0% об/об 100,0% об/об 0,5% мае/об 0,01% мае/об 100,0% об/об 0,5% мае/об 0,01% мае/об 10,0% об/об 100,0% об/об 0,5% мае/об 50,0% об/об 100,0% об/об 0,5% мае/об 65,0% об/об 25,0% об/об 100,0% об/об 0,5% мае/об 43335 Softigen 767 65,0% об/об изопропанол (q s ) 100,0% об/об Композиция VII 4"-ацетиламино-4"-деоксиавермектин В1 0,5% мае/об ВНТ 0,01% мае/об Dowanol (q s ) 100,0% об/об Crodamol CAP является торговым названием смеси изопропилмиристата, цетилоктаноата и стерилоктаноата, Dowanol ДВ - торговое название бутилового эфира диэтиленгликоля Е1 пример II Приведенные ниже данные показывают концентрацию авермектина (нг/мл) в молоке коров после местного применения некоторых из вышеприведенных препаративных форм, концентрация авермектина сохраняется ниже 48 нг/мл, что является концентрацией авермектина в молоке, требуемой для нулевого задерживания использования молока Концентрация 4"-ацетиламино-4"-деоксиавермектина В1 (нг/мл) в молоке коров после местного применения препарата Обработка A Miglyol 840/BHT/500 мкг/кг Животные Количество дней после обработки 0 1 2 3 4 5 6 7 5950 0,0 1,5 5,0 6,4 9,5 8,7 8,1 6,3 5931 0,0 6,0 23,2 13,0 7,1 4,2 2,5 1,7 5932 0,0 3,4 4,8 3,4 3,1 2,0 1,6 3,4 5938 0,0 5,6 15,5 9,6 8,5 4,5 3,7 3,1 4,1 12,1 8,1 7,1 4,9 4,0 3,6 2,1 8,9 4,1 2,8 2,8 2,9 1,9 Среднее значение 0,0 СКО Обработка В Триацетин / Miglyol 840 (50/50) /500 мкг/кг Животные Количество дней после обработки 0 1 2 3 4 5 6 7 5946 0,0 1,2 2,9 4,0 5,0 4,7 4,1 2,9 5949 0,0 2,7 13,3 11,4 8,6 5,3 3,5 2,8 5929 0,0 1,3 2,8 4,1 5,8 5,7 4,2 3,0 5928 0,0 4,9 14,6 9,4 5,4 3,1 2,0 1,4 2,5 8,4 7,2 6,2 4,7 3,5 2,5 1,7 6,4 3,8 1,6 1,1 1,0 0,8 Среднее значение 0,0 СКО Обработка С Softigen 767 / Miglyol 840 (70/30)/500 мкг/кг Животные Количество дней после обработки 0 1 2 3 4 5 6 7 5948 0,0 1,1 4,5 6,4 6,6 7,1 5,4 3,8 5930 0,0 1,4 3,8 3,9 5,8 9,0 7,6 4,9 5927 0,0 2,7 6,0 7,0 7,6 5,5 4,6 3,7 5934 0,0 1,9 4,7 10,6 15,0 8,3 4,9 3,2 1,8 4,8 7,0 8,8 7,5 5,6 3,9 0,7 0,9 3,9 4,2 1,5 1,4 0,7 Среднее значение 0,0 СКО 43335 Обработка D Miglyol/Crodamol CAP (90/10) - 500 мкг/кг Количество дней после обработки Животные 0 1 2 3 4 5 6 7 6,8 7,6 5,7 5,4 3,8 0,0 2,1 7,3 4,8 7,1 6,1 4,8 3,3 2,7 2,3 6379 0,0 10,0 10,6 7,8 5,4 2,9 1,9 1,7 6386 0,0 2,7 6,0 6,0 5,8 4,1 5,4 5,2 6377 0,0 5,2 9,7 8,7 9,8 4,8 2,9 2,5 6382 0,0 7,7 15,5 11,8 8,7 4,7 3,3 2,3 5,8 9,0 7,9 7,0 4,3 3,6 3,0 3,1 3,9 2,2 2,0 1,0 1,5 1,3 6384 0,0 6385 Среднее значение 0,0 СКО Обработка Е Miglyol/Crodamol CAP (90/10) - 250 мкг/кг Животные Количество дней после обработки 0 1 2 3 4 5 6 7 6389 0,0 1,2 2,7 2,8 2,6 1,9 1,7 1,4 6381 0,0 1,0 1,6 1,8 2,8 2,5 2,6 2,0 6380 0,0 2,8 5,5 4,4 3,5 2,0 1,5 0,0 6378 0,0 2,4 4,8 4,0 2,9 1,6 0,0 1,8 4,2 4,3 4,3 3,1 1,1 2,4 0,0 6376 6388 0,0 0,0 1,3 1,7 2,8 2,3 2,0 1,9 1,5 3,4 3,2 3,2 2,2 1,9 1,21,0 1,7 1,2 0,6 0,5 0,6 1,0 1,9 Среднее значение 0,0 СКО Обработка F Триацетин / Miglyol 840 (50/50) /500 мкг/кг Животные Количество дней после обработки 0 1 2 3 4 5 6 7 5977 0,0 1,4 6,8 6,9 4,3 3,4 3,0 2,2 5976 0,0 2,1 10,8 13,8 5,7 5,6 2,9 1,8 1,8 8,8 10,4 5,0 4,5 3,0 2,0 0,5 2,8 4,9 1,0 1,6 0,0 0,3 6 1,0 2,3 4,6 2,2 7 1,6 2,8 5,0 1,6 Среднее значение 0,0 СКО Обработка G IPA/ Softigen 767 (40/60)/500 мкг/кг Животные 5984 5980 5987 5982 Среднее 0 0,0 0,0 0,0 0,0 значение Количество дней после обработки 1 0,0 0,5 0,0 0,0 2 0,0 0,8 0,5 2,0 3 0,6 1,6 0,9 3,8 4 0,6 1,3 3,1 3,8 5 0,7 2,9 6,3 3,5 0,0 0,0 0,8 2,2 3,4 2,5 2,8 1,7 СКО 0,0 0,9 2,3 1,6 1,5 1,5 1,5 Примечание: Образцы с концентрацией 4"-ацетиламино-4"-деоксиавермектина, равной или меньшей 0,4 нг/мл, сообщаются как образцы с концентрацией 0 нг/мл 43335 E1 пример III четыре коровы заражают Chonoptis bovis на день - 1 и проводят обработку на день О В опытах, оценивающих эндопаразитов, животные заражаются Oesophagostamum, и Trichuns, Dictyocaulus в 17,7 и 7 день перед обработкой препаративной формой Результаты приведены ниже Для оценки некоторых из вышеприведенных препаративных форм проводят испытания их эффективности с Chonoptes и ключевыми эндопаразитами В каждом опыте, оценивающем Chonoptes Количество клещей Chonoptes День Животные 1 7 14 21 27 35 Trf 1- необработанный контроль Н215 32 3 0 10 0 0 Н208 6 19 15 3 4 17 Н229 708 5024 2546 601 а 11477В 6835 1430 а 1432В 1339 Н233 511 875 889 Trf 2- 4"-аа-4" деокси в Miglyol 840/Crodamol САР/ВНТ при 500 мкг/кг Н224 22 1 79 2 0 0 Н223 17 0 0 0 0 0 Н234 1018 1007 895 0а 0в 0 Н230 378 265 2 5 в о 150 0 а 0 0 Trf 3 - 4"-аа-4" деокси в Miglyol 840/BHT при 500 мкг/кг Н226 182 3 0 1 Н218 3 0 0 0 0 Н228 1644 659 16 0а ов Н231 233 358 603 133 а 89 0 В 5 день 20 в день 28 4"-аа-4" деокси = 4" - ацетиламино-4"-деокси авермектин В1 Животные количество Количество нематод при обработке 4"-аа-4" деокси Общее количество основано на 10% аликвотных пробах (количество Dictyocaulus является общим количеством) Oesophagost Oesophagost Inchuns Dictyocaulus взрослые особи взрослые особи spp Adult spp Ly spp Adult spp 2477 2374 2259 41 0 50 0 240 о о о о Trf 1 - необработанный контроль 20 0 50 80 3 0 17 14 о о о о о о о о о о о о 2456 2478 5 2454 о о о о Trf 2 - 4"-аа-4" деокси в Miglyol 840 Crodamol САР/ВНТ (0,5 % / q s /10 % / 0,01 %) при 500 мкг/кг о о о о о о о о о о о о о о о о Trf 3 - 4"-аа-4" деокси в Miglyol 840 ВНТ (0,5 % / q s / 0,01 %) при 500 мкг/кг 2510 2358 40 2258 о о о о о о о о о о о о о о о о Trf 4 - 4"-аа-4" деокси в Miglyol 840/лаурогликоль/ ВНТ(0,5 % / q s /10 % / 0,01 %) при 500 мкг/кг 2528 2443 44 2298 43335 Другое предпочтительное воплощение (Е2) текущей препаративной формы включает препаративную форму в растворе для местного применения на основе смеси растворителей из воды и/или растворителей с относительно высоким давлением паров, таких как этанол, метанол, изопропанол, ацетон и другие подобные, более предпочтительно этанол, полимерного материала, такого как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза и другие подобные, более предпочтительно поливинилпирролидон (молекулярная масса от примерно 20000 до 65000, предпочтительно 45000), замещенные производные протеинов кожи или волос, такие как гидролизованные протеины пшеницы, гидролизованные животные протеины, производные желатина, производные коллагена и другие подобные, спиртовые растворимые сополимеры, такие как акрилаты^рет-октилпропенамидный сополимер и другие подобные, и катионные четвертичные аминные соли и другие подобные Форма обладает эффективностью, которая продлевается вплоть до полных четырех недель Полимерный материал помогает сохранить препарат на поверхности кожи более длительный период при помощи того, что препарат остается на поверхности кожи после того, как растворители упариваются после применения Оставшийся авермектин и полимер не изменяют внешнего вида волосяного покрова животных и авермектин высвобождается диффузией и/или эрозией полимера Предпочтительные соединения авермектина Е2 имеют следующую структурную формулу сн н,с о сн, где R-i, F 2 и R3 описаны выше, R4 является водо? родом, гидрокси или полиалкокси и штриховая линия показывает простую или двойную связь при 22, 23 - положении, при условии, что R2 является гидрокси только когда штриховая линия показывает простую связь Примерами предпочтительных соединений настоящего изобретения являются 4"-кетоавермектин В1, 4"-кетоавермектин В2, 4"-кето-22,23-дигидроавермектин В1, 4"-кето-22,23-дигидроавермектин В2, 4"-деокси-4"-аминоавермектин В1, 4"-деокси-4"-аминоавермектин В2, 4"-деокси-4"-амино-22,23-дигидроавермектин В1, 4"-деокси-4"-ацетиламиноавермектин В1, 4"-деокси-4"-ацетиламиноавермектин В2, 4"-деокси-4"-ацетиламино-22,23-дигидроавермектин В1, 4"-деокси-4"-ацетиламино-22,23-дигидроавермектин В2, 4"-деокси-4"-диметиламиноавермектин В1, 4"-деокси-4"-диметиламиноавермектин В2, 4"-деокси-4"-диметиламино-22,23-дигидроавермектин В1, 4"-деокси-4"-диметиламино-22,23-дигидроавермектин В2, 4"-деокси-4"-п-хлорбензолсульфониламино22,23-дигидроавермектин В1, 4"-деокси-4"-п-хлорбензолсульфониламино22,23-дигидро-13-О-[(2-метоксиэтокси)метил]авермектин В1 агликон (далее упоминается как 13-0МЕМ AVM), 4"-деокси-4"-(2-метилбензолсульфониламино)авермектин В1, 4"-деокси-4"-(2-метилбензолсульфониламино)авермектин В2, 13-эпи-О-(метоксиметил)-22,23-дигидроавермектин В1 агликон (далее упоминается как 13-0МОМ AVM) Наиболее предпочтительным соединением является 22,23-дигидро-13-О-[(2-метоксиэтокси)метил]авермектин В1 агликон (упоминается далее как 13-О-МЕМ AVM) Препаративная форма авермектина в формах для местного применения не может обеспечить препаративную форму, которая обеспечивает превосходную длительную эффективность против эктопаразитов, особенно против блох и клещей Кроме того, применяемые в настоящее время препаративные формы для местного применения не обеспечивают достаточной эффективности против эндопаразитов, особенно против сердечного гельминта и нематод Е2 воплощение текущей препаративной формы дает преимущества препаративной формы в виде раствора для местного применения, которая обеспечивает обработку животных с длительным эффективным действием и защиту их от эндопаразитов и эктопаразитов, особенно блох, клещей, чесоточных клещей, ангилостомы, аскарид и сердечного гельминта Дополнительным преимуществом этого изобретения является то, что препаративная форма вытесняется не быстро при общении с животными, она хорошо размазывается и используется даже при низких температурах Е2 воплощение настоящей препаративной формы может содержать соединение авермектина, спирт, воду и полимер в качестве единственных ингредиентов Препаративные формы обычно получают введением авермектина в количестве от примерно 0,005 % мае до примерно 30% от общего состава, предпочтительно от 0,1 до 10% мае и более предпочтительно примерно 5% мае активного ингредиента При предпочтительной дозе примерно 0,5-50 мг/кг препаративную форму применяют в дозе 0,05-4,0 мг/кг веса тела Полимер присутствует в составах настоящего изобретения в количествах, изменяющихся от примерно 0% до 20% мае/об, предпочтительно от примерно 0,5 до 10% мае/об по весу общей композиции и вплоть до 95% объема спирта, q s до 100% водой Предпочтительное Е2 воплощение содержит в дополнение к полимеру, спирту, воде и сое 43335 13-О-МЕМ AVM 0,6% мае/об Ethocel 2,0% мае/об 90,0% об/об Безводный этанол 100,0% об/об Вода (q s ) 0,02% об/об Витамин Е Композиция XIV 13-О-МЕМ AVM 0,6% мае/об поливинилпирролидон 5,0% мае/об Безводный этанол 80,0% об/об Вода (q s ) 100,0% об/об Витамин Е 0,002% об/об Miglyol 0,6% об/об Композиция XV 13-О-МЕМ AVM 0,6% мае/об акрилаты/грет-октилпропенамидный сополимер 1,0% мае/об Поливинилпирролидон 2,0% мае/об Безводный этанол 80,0% об/об Вода (q s ) 100,0% об/об Витамин Е 0,02% об/об Softigen 767 торговое название PEG-6 каприлат/капринат глицерида, Cremophor RH-40 торговое название смеси полиэтиленглицерина и гликоль оксистеарата и Ethocel - торговое название этилцеллюлозы Вышеприведенную композицию X применяли местно во многих местах, обычно 2-6 точках, расположенных равностоящее между шеей и хвостом по спине зараженных блохами собак Подсчет проводили расчесыванием волос, удалением и подсчетом живых паразитов на собаке в определенное время Наблюдаемое уничтожение блох при разном количестве 13-О-МЕМ AVM приведено в таблице 1 ниже, где 60 собак подразделялось на четыре группы обработки Собаки заражались 100 некормленными, взрослыми блохами, иногда обозначенными нижней стрелкой ( і ), которая эквивалентна трем дням перед проведением подсчета блох Обработку проводили в день - О Таблица 2 суммирует результаты подобного теста, оценивающего эффективность композиции, содержащей 13-О-МЕМ AVM (названный 2-МЕМ) в различных формах, при обработке клещей д мнению авермеїсгина дополнительные ингредиенты, такие как антиоксиданты и гликоль, глицериды, гликолевые эфиры и их производные, указанные выше Антиоксиданты обычно добавляют к препаративной форме в количестве от 0,005 до 1,0% (мае/об), они могут быть пропилгаллатом, ВНА (бутилированным гидроксианизолом), ВНТ (бутилированным гидрокситолуолом), монотиоглицерин и другие подобные, предпочтительно ВНТ Е2 препаративную форму получают растворением соединения авермектина в требуемом объеме спирта Затем антиоксидант и один из полимерных материалов, перечисленных выше, растворяют в смеси спирт/авермектин, после чего объем доводят до 100% добавлением оставшегося объема воды Раствор перемешивают до гомогенного состояния Либо, или ВНТ, или полимер, или оба сразу могут добавлятьсядо внесения соединения авермектина Следующие примеры приводятся для того, чтобы наиболее полно можно было бы понять Е2 воплощение изобретения Они не ограничивают изобретения Примеры Е2 изобретения Е2 препаративные формы этого изобретения, которые могут использоваться, зависят от отдельного соединения авермектина и обработки Для испытания эффективности Е2 препаративных форм против блох и клещей получены следующие композиции Композиция VIII 13-О-МЕМ AVM 0,3% мае/об поливинилпирролидон 5,0% мае/об Cremophor RH-40 1,0% мас/об Безводный (денатурированный)этанол 40,0% об/об Softigen 767 20,0% об/об вода (q s ) 100,0 об/об Композиция IX 13-О-МЕМ AVM 0,3% мае/об поливинилпирролидон 5,0% мае/об Безводный этанол 75,0% об/об Вода (q s ) 100,0 об/об ВНТ 0,01% мае/об Композиция X 13-О-МОМ AVM 5,0% мае/об поливинилпирролидон 5,0% мае/об Безводный этанол 90,0% об/об Вода (q s ) 100,0 об/об ВНТ 0,01% мае/об Композиция XI 13-О-МЕМ AVM 0,6% мае/об поливинилпирролидон 5,0% мае/об Безводный этанол 75,0% об/об Вода (q s ) 100,0% об/об Витамин Е 0,02% об/об Композиция XII 13-О-МЕМ AVM 0,6% мае/об гидролизованный протеин пшеницы 3,0% мае/об Безводный этанол 90,0% об/об Вода (q s ) 100,0% об/об Витамин Е 0,02% об/об Композиция XIII Настоящие препаративные форму могут использоваться для местного применения на теплокровных животных для обеспечения долгодействующих обработки и защиты против эндопаразитов и эктопаразитов или локально в месте заражения, или в многочисленных точках, обычно 2-6 точках (многоточечное применение), вдоль спины домашних и комнатных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, кошки, собаки и другие подобные Данные по эффективности 13-О-МЕМ AVM в основе, содержащей 90% об/об безводного этанола, 5% мае/об поливинилпирролидона с молекулярным весом примерно 45000, 0,01% мае/об ВНТ и q s до 100% об/об воды, против блох (Ctenocephahdes fehs) в опытах 13979 и 13981 приведены втабл 1 Среднее геометрическое на основе превращения в (подсчет+1) представлено втабл 2 10 43335 Переменные Контроль Таблица 1 мг/кг мг/кг мг/кг мг/кг 10 15 20 25 Количество обработанных собак Опыт 13979 6 6 6 6 6 Опыт 13981 6 6 6 6 6 Количество подсчитанных блох (% снижения от контроля) День-1^ Опыт 13979 66,3 71,7 64,1 65,2 70,2 Опыт 13981 80,4 80,5 82,1 81,0 83,6 Общее 73,0 76,0 72,5 72,7 76,6 Опыт 13979 78,9 1,5 0,0 0,6 0,7 Опыт 13981 75,0 1,7 3,8 0,9 1,2 Общее 76,9 1,6 1,2 0,8 0,9 (97,9%) (98,4%) (99,0%) (98,8%) День 0 обработка ДеньЗ День 13 і День 16 Опыт 13979 101,5 14,0 4,1 0,5 0,3 Опыт 13981 85,6 5,3 4,8 0,3 0,1 Общее 93,2 8,7 4,5 0,4 0,2 (90,7%) (95,2%) (99,5%) (99,8%) День 20 і День 23 Опыт 13979 86,5 14,9 7,9 1,2 1,0 Опыт 13981 80,9 8,6 4,0 4,1 1,4 Общее 83,7 11,3 5,6 2,4 1,2 (86,5%) (93,3%) (97,2%) (98,5%) День ЗО і День 33 Опыт 13979 85,0 39,8 18,2 5,2 2,9 Опыт 13981 86,1 48,4 5,0 26,2 3,3 Общее 85,6 43,9 5,0 12,0 3,1 (48,7%) (88,6%) (86,0%) (96,4%) 11 43335 Таблица 2 Группа, обработка 1 од счет клещей Дни Собака Dog І0 1 1297 1 2 І14 15 І21 22 І28 29 8 9 13 15 14 22 14 17 7 7 11 17 17 31 33 21 26 1668 18 21 19 11 10 19 26 13 13 1657 16 18 17 18 16 19 18 27 16 1680 Необработанный контроль 13 1441 13 10 12 12 19 20 20 19 13 17 12 14 13 15 21 26 19 17 1686 Среднее геометрическое 2 13,5 11,8 13,3 13,8 15,1 20,1 23,7 18,3 16,5 1700 6 0 0 5 0 12 1 12 6 2-МЕМ 1669 13 9 6 4 2 12 6 11 11 ЕЮН/вода 1593 12 7 6 0 0 0 0 0 0 +PVP/BHT E 1304 6 8 1 2 0 12 1 14 5 2 мл/кг 1687 18 12 6 4 0 8 9 10 6 1658 8 4 2 2 0 3 2 5 2 Среднее геометрическое 9,7 Процент снижения 3 5,0 2,6 2,3 0,2 5,6 2,1 6,3 3,7 75,4 80,7 83,1 98,7 72,4 91,3 65,4 77,7 1674 20 2 0 4 0 6 2 7 6 2-МЕМ 1314 10 2 0 0 0 2 0 0 0 ЕЮН/вода 1515 12 4 1 2 0 0 1 1 0 +PVP/BHT E 1274 13 0 2 2 0 7 5 10 12 1 мл/кг 1553 9 3 3 0 0 13 6 4 2 1303 12 8 2 1 0 19 10 9 9 1,0 1,1 0 5,0 2,7 3,5 Среднее геометрическое 12,3 2,4 Процент снижения 4 2,7 79,4 92,2 91,9 100 75,1 88,4 80,6 83,4 1268 25 11 3 3 1 12 9 11 7 2-МЕМ 1659 15 11 4 1 0 5 1 18 4 ЕЮН/вода 1656 14 9 5 1 0 6 1 12 3 +PVP/BHT E 1410 14 6 0 3 1 6 2 7 7 2 мл/кг 1282 15 5 0 2 0 0 0 10 5 2412 20 3 1 0 0 9 16 6 3 Среднее геометрическое 16,8 6,9 Процент снижения 1,5 Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3-72-89 (03122) 2-57-03 12 1,4 0,3 4,8 2,6 10,1 4,6 41,3 88,7 89,8 98,3 76,1 89,2 45,1 72,2