Композиційний матеріал для доставки через слизові оболонки

1. Композиційний матеріал, який включає: a) щонайменше один аніонний природний полімерний вуглевод, що має щонайменше одну біологічно активну речовину, іоннозв'язану з ним; b) щонайменше один зволожуваний нерозчинний полімерний вуглевод, і c) регулюючу рН речовину, яка при контакті з вказаною слиною має рН, що відповідає або вище рКа вказаної щонайменше однієї біологічно активної речовини і де вказана композиція призначена для швидкої доставки через слизову оболонку рота вказаної щонайменше однієї біологічно активної речовини. 2. Композиційний матеріал за п. 1, де вказаний аніонний природний полімерний вуглевод є альгінатом, пектином, ксантаном або гіалуроновою кислотою. 3. Композиційний матеріал за п. 1, де вказаний аніонний природний полімерний вуглевод є аніонно дериватизованим природним полімерним вуглеводом. 4. Композиційний матеріал за п. 3, де вказаний аніонно дериватизований природний полімерний вуглевод є сульфопропіл- або карбоксиметилдериватизованим природним полімерним вуглеводом. 2 (19) 1 3 86758 4 18. Композиційний матеріал за п. 14, де вказаний (d) змішування вказаної суміші у вказаному розмісцевий анестетик є лідокаїном або мепівакаїном. чиннику на період, який є достатнім для можливо19. Композиційний матеріал за п. 1, де вказаний сті вказаного іонного зв'язування; вміст нікотину складає від 0,05 до 6 мг на дозу. (e) виділення вказаної суміші з вказаного розчин20. Композиційний матеріал за п. 1 у вигляді лисника; та, окремих шматочків, гранул, таблеток, пілюль, (f) додавання другого регулюючого рН засобу до капсул, пастилок або жувальної гумки. вказаної суміші для того, щоб отримати рН, який 21. Композиційний матеріал за п. 20, де вказаний при контакті з вказаною слиною має рН, що відполист має товщину менше 5 мм. відає або вище рКа вказаної щонайменше однієї 22. Композиційний матеріал за п. 20, де вказані біологічно активної речовини. шматочки є шматочками у вигляді дрібнопористого 24. Спосіб за п. 23, де вказаний аніонний природсітчастого матеріалу. ний полімерний вуглевод є альгінатом, пектином, 23. Спосіб одержання композиційного матеріалу ксантаном або гіалуроновою кислотою. для швидкої доставки щонайменше однієї біологі25. Спосіб за п. 23, де вказаний аніонний природчно активної речовини при контакті з рідиною тіла, ний полімерний вуглевод є аніонно дериватизоваякий включає стадії: ним природним полімерним вуглеводом. (a) одержання суміші вказаної щонайменше однієї 26. Спосіб за п. 23, де вказаною біологічно активбіологічно активної речовини і щонайменше одноною речовиною є білок, пептид, алкалоїд, лікарсьго аніонного природного полімерного вуглеводу в ка речовина для лікування мігрені, снодійне, седарозчиннику, який має рН, що дозволяє іонне зв'ятивне, місцевий анестетик, анальгетик або зування вказаної щонайменше однієї біологічно лікарський засіб для лікування психічного захвоактивної речовини з вказаним щонайменше одним рювання. іонним вуглеводом; 27. Спосіб за п. 23, де вказаний розчинник є лет(b) додавання щонайменше одного зволожуваного ким гідрофільним розчинником. нерозчинного природного полімерного вуглеводу 28. Спосіб за п. 23, де вказаний щонайменше один до вказаної суміші; зволожуваний нерозчинний полімерний вуглевод є (c) додавання першого регулюючого рН засобу до целюлозою або геміцелюлозою. вказаної суміші для того, щоб забезпечити вказа29. Спосіб за п. 23, де вказаний регулюючий рН ний рН, що дозволяє іонне зв'язування; засіб є аміаком або карбонатним або фосфатним буфером. Даний винахід відноситься до композиційного матеріалу для доставки через слизові оболонки. Більш точно, даний винахід відноситься до композиційного матеріалу для високоефективної доставки через слизові оболонки рота біологічно активних(ої) речовин(и), пакетика, який містить композиційний матеріал, а також м'якої упаковки для даного композиційного матеріалу або пакета. В останні роки все більш і більш широко вивчалися системи доставки біологічно активних речовин через слизові оболонки. Ці системи, як вважають, мають переваги, які не виявлені у пероральних, трансдермальних або навіть внутрішньовенних систем доставки таких речовин. Активні речовини, для яких потрібне незручне внутрішньовенне введення через погану біодоступність при пероральному введенні, є особливими кандидатами для шляху доставки через слизові тканини рота. Защічна ділянка рота, ясна верхньої щелепи і внутрішня ділянка щоки являють собою бар'єр для доставки, який більш проникний, ніж сама шкіра, і має тенденцію у меншій мірі варіюватися в індивідуумів. Мембрани рота є тонкими і проникними. Защічна слизова оболонка менш чутлива до подразнення, ніж слизова носа, що робить доставку через защічну слизову більш прийнятною для пацієнта. Це є особливо очевидним, коли пацієнт є носієм вірусної інфекції, яка часто - якщо вона супроводжується набряканням і виділенням великої кількості секретів слизовою носа - може впливати на доставку через слизову оболонку носа із супровідною невизначеністю дози, яка доставляється. Це робить доставку через слизову защічної ділянки особливо привабливою. Іншою перевагою для використання цього шляху є усунення пресистемного метаболізму речовини у печінці. Крім того, виключаються умови високої кислотності у шлунку і вплив протеаз та їх зимогенів (проферментів). Останні діють у кишечнику, і добре відомо, що вони інактивують і руйнують різні біологічно активні речовини. Однак головною перевагою доставки через слизові оболонки є те, що біологічно активні речовини можуть всмоктуватися безпосередньо у кровотік, даючи можливість швидкого поглинання речовини організмом. Крім того, при надходженні у кровотік через слизові немає втрати активної речовини через метаболізм при першому проходженні через печінку. Таким чином, система доставки через слизові забезпечує швидке проходження через мембрани слизових рота внаслідок більш швидкого всмоктування. Слизова оболонка за щокою має велику площу гладких м'язів і відносна стабільну слизову. Це робить її бажаною ділянкою для систем доставки через слизову. Відповідно, защічна слизова вважається більш прийнятною для застосування для тривалої доставки, а також для доставки молекул з меншою здатністю до проникнення. Однак швидке вивільнення біологічно активної речовини у багато разів більш бажане відразу після її введення. Наприклад, швидке вивільнення активної речовини має ключове значення, зокрема, для анальгетиків, з метою досягнення швидкого початку дії, яка полегшує біль. Подібним же чи 5 86758 6 ном люди з порушеннями сну і ті, які страждають Нікотинові пластири, тобто трансдермальні нівід нудоти, потребують швидкого початку дії, коли котинові системи, забезпечують відміряну дозу застосовують біологічно активну речовину. Іншою нікотину, яка відносно повільно переноситься чебіологічно активною речовиною є нікотин, коли рез шкіру. Нікотинова жувальна гумка є відносно люди хочуть, щоб її ефект був негайним при вжибільш швидко діючою формою заміщення, яка діє ванні. через слизову оболонку рота, коли жують жувальАльтернативою курінню тютюну, яка часто вину гумку. Жування стимулює виділення слини, і користовувалася, особливо у скандинавських краслина, яка містить нікотин, викликає подразнення їнах та у США, була звичка використання нюхальгорла, тоді як проковтнутий нікотин втрачається ного порошку, зробленого з тютюну, і через перше проходження через метаболізм у альтернативно і головним чином у США, жування печінці. Крім того, тривале жування призводить до тютюну. Жувальний тютюн складається з тютюнодискомфорту у роті, жувальні гумки не завжди сового листа з видаленим черешком. Його виготовціально прийнятні, і саме жування вважається неляють у вигляді довгих стрічок з тютюну. Жувальвихованістю у деяких культурах. ний тютюн продається також у невеликих Нікотинові назальні спреї доставляють нікотин пакетиках, які можна помістити між щокою і яснау кровотік більш швидко, оскільки він всмоктується ми. Нюхальний порошок, з іншого боку, складаєтьчерез ніс. Назальний спрей, як повідомляється, ся з суцільного тютюнового листа, який сушать і відразу ж полегшує симптоми скасування і потяг гранулюють або тонко ріжуть. У ці некурильні тюдо нікотину. Така терапія доступна тільки по рецетюнові продукти додають різні підсолоджувачі і пту. Нікотинові інгалятори введені у 1998 і тепер речовини, які покращують смак і запах. доступні без рецепта (ОТС (БРВ)) у багатьох країХоча деякі люди віддають перевагу вдиханню нах. нюхального тютюну через ніс, багато які споживачі У WO 95/12399 описані порошкові фармацевберуть щіпку нюхального тютюну (2-3мл) з короботичні композиції, які головним чином призначені чки зі зволоженим порошком і поміщають його між для назального введення. Композиції містять нікогубою або щокою і яснами і смокчуть його. Волотин і крохмальні мікросфери і демонструють підгий нюхальний тютюн виготовляють також у вивищену біодоступність лікарського засобу при нагляді порцій, упакованих у пакетики, які поміщають зальному введенні. таким же чином. У той час як задоволення приноУ WO 91/09599 описана композиція, яка замісить текстура тонко гранульованого тютюну, ніконює куріння і призначена для назального, під'язитин вимивається з тютюну інадходить на слизову кового або защічного введення. Композиція місспоживача. тить нікотин у вигляді комплексу включення із Нюхальний тютюн, упакований по порціях, циклодекстриновою сполукою. Це включення ніковважається менш ушкоджувальним для защічної тину у циклодекстриновий комплекс відображає слизової, ніж не упакований нюхальний тютюн. схильність нікотину випаровуватися, якщо він не Однак в осіб, які споживають великі кількості нюзв'язаний або не містить в чому-небудь. Дана комхального тютюну, виявляється подразнення слипозиція WO 91/09599 також містить допоміжні резової, яка зазнала надмірного впливу, і повідомлячовини, прийняті для харчового і фармацевтичнолося про ознаки пародонтиту. го застосування. Крім того, шведська традиція споживання воВ US 4369172 описана пресована лікарська логого нюхального тютюну має результатом той тверда комплектна дозована форма, яка містить ефект, який багато людей сприймають як огидний лікарську речовину і, як носій, гідроксипропілметизапах, до якого, мабуть, чутливі деякі люди. Крім лцелюлозу, етилцелюлозу і/або натрійкарбокситого, щіпка або порція нюхального тютюну надає метилцелюлозу. Дозовані форми, як вказано, маобличчю набряклого вигляду, яке може виглядати ють характеристику більш тривалого вивільнення, грубим (вульгарним). Крім того, нюхальний тютюн ніж у попередніх продуктів цього типу. має тенденцію давати витікання забарвленої рідиВ US 4907605 описаний дозувальний пристрій ни з рота при тривалому використанні. Він може для перорального введення нікотину, який містить також залишати неприємні тютюнові плями при нікотин і нерозчинну у воді полімерну речовину, подальшому видаленні і викиданні в туалетах, утворену зі смужок. Полімерна речовина може унітазах і т.д. бути папером або целюлозою, такою як ацетат Також добре відомо, що жувальний тютюн і целюлози, поліетилен або поліпропілен. Дозуванюхальний тютюн містять потенційно небезпечні льний пристрій можна жувати або поміщати у рот речовини, такі як леткі і нелеткі нітрозаміни, спедля повільного вивільнення сорбованого нікотину цифічні для тютюну N-нітрозаміни, поліциклічні у середовище у роті. ароматичні вуглеводні і полоній-210. Таким чином, Подібно до цього, композиція з повільним виспоживачі нюхального тютюну можуть зазнавати вільненням показана в US 3845217, яка складавпливу небезпечних хімічних речовин. ється з основи з жувальної гумки, буферного засоПротягом ряду років був розроблений і випубу і комплексу, який містить нікотин, зв'язаний з щений на ринок ряд замінників тютюну у вигляді синтетичною катіонообмінною смолою. З комплекмедичних продуктів, тобто нікотинових засобів для сом легко поводитися, і це зводить до мінімуму утримання від куріння. Ці продукти використовуризик для персоналу при виробництві, коли він діє ються для нікотинової замісної терапії, як, напритакож як речовина, яка покращує ковзання. клад, нашкірні нікотинові пластири і жувальні гумМетою даного винаходу є одержання безпечки. ного композиційного матеріалу, який пристосова 7 86758 8 ний для швидкого, а також повільного вивільнення ми у широкому інтервалі рН, звичайно рН 2-9, що біологічно активної речовини. найчастіше виявляється при вільних СОО- групах. Відповідно до даного винаходу пропонується Аніонний вуглевод також може бути хімічно спосіб одержання композиційного матеріалу для модифікованим, тобто дериватизованим природшвидкої і безпосередньої доставки біологічно акним полімерним вуглеводом. Приклади таких вугтивної речовини через слизові оболонки при конлеводів добре відомі фахівцям у даній галузі, натакті з рідиною тіла. Біологічно активна речовина приклад, карбоксиметилцелюлоза, сульфатована може, наприклад, всмоктуватися внутрішньою вицелюлоза і сульфопропілцелюлоза. Альтернативстильною оболонкою рота, імітуючи при цьому но, таким же шляхом можуть бути дериватизовані фармакокінетику при парентеральному введенні декстран і крохмаль. (тобто ін'єкції). Залежно від природи біологічно активної реДаний спосіб включає стадії: човини, яка повинна бути іонно зв'язаною, іонним (a) одержання суміші біологічно активної речополімерним вуглеводом може бути також катіонвини і, щонайменше, одного іонного вуглеводу у ний природний полімерний вуглевод, наприклад, розчиннику, який має рН, що дозволяє іонне зв'яхітозан. зування біологічно активної речовини зі, щонаймеПодібним же чином, катіонний природний понше, одним іонним вуглеводом; лімерний вуглевод може бути катіонно деривати(b) перемішування суміші у розчиннику протязованим природним полімерним вуглеводом, тагом терміну, який достатній для того, щоб дати ким як діетиламіноетил або діетил(2можливість відбутися іонному зв'язуванню; і гідроксипропіл)аміноетильним дериватизованим (c) виділення суміші з розчинника. природним полімерним вуглеводом. Відповідними Щоб одержати суміш, біологічно активну речоприродними полімерними вуглеводами, які можуть вину можна спочатку додати до іонного вуглеводу бути катіонодериватизованими, є целюлоза і кроу розчиннику або навпаки. Потім виконують змішухмаль. вання протягом періоду, який достатній для іонноЩоб досягнути зв'язування з негативно заряго зв'язування компонентів. дженим вуглеводом, біологічно активна речовина Розчинник, звичайно, залежить від природи повинна бути заряджена позитивно, тобто повинен біологічно активної речовини і може бути летким бути одержаний рН, який дозволяє іонне зв'язугідрофільним розчинником. Переважними розчинвання. Якщо потенціал біологічно активної речониками є ті, які леткі при низьких температурах, вини має рКа, який вищий більш низького інтервавнаслідок чого знижується потенційна ушкоджувалу рН аніонного вуглеводу, повинен бути льна дія на біологічно активну речовину. Перевавстановлений відповідний для іонного зв'язування жно, розчинником є етанол, вода або їх суміш. рН. Композиційний матеріал за даним винаходом Наприклад, якщо як біологічно активна речопризначений для використання у широкому ряді вина використовують нікотин, який має рКа, що поєднань вуглеводів, причому властивості кожного дорівнює 8,2, повинен бути досягнутий відповідний окремого компонента матеріалу використовуються для зв'язування рН, що дорівнює приблизно 7,0. для одержання властивостей ефективного зв'язуМоже бути необхідною відповідна зміна рН, вання і відповідного вивільнення на слизову рота, якщо катіонний вуглевод використовують для зв'ятобто регульованого вивільнення, у вигляді швидзування біологічно активної речовини з протилежкого, а також повільного вивільнення. ним зарядом. Іонний вуглевод може бути іонним полімерним Щоб одержати рН, який дозволяє іонне зв'язувуглеводом або іонним олігомерним вуглеводом. вання біологічно активної речовини з іонним вугОлігомерний вуглевод може бути олігомером іонлеводом, у суміш способу, що заявляється, можна ного полімерного вуглеводу або синтетичним вугвключити відповідну кількість регулюючого рН залеводом. Іонний полімерний, а також іонний олігособу (стадія а'). Переважно, регулюючий рН засіб мерний вуглевод може бути структурованим є леткою кислотою, такою як оцтова кислота, му(поперечно-зв'язаним). Переважно, іонний полімерашина кислота і т.д. Іншими відповідними регурний вуглевод має природне походження. люючими рН засобами є лимонна кислота і фосЯкщо він аніонний, вуглевод може бути прирофатні буфери. дною органічною катіонообмінною смолою. ПриРегулюючий рН засіб також може бути іонним кладами високоаніонних природних полімерних вуглеводом, який описаний вище. У цьому випадку вуглеводів є карагенан, альгінат, повністю демеіонний вуглевод, який використовується як регутильований пектин (полігалактуронова кислота), люючий рН засіб, повинен мати заряд, протилежгепарин, гіалуронова кислота і хондроїтинсульфат, ний тому, який використовується для зв'язування які придатні для іонного зв'язування біологічно біологічно активної речовини. активної речовини за даним винаходом. Більш Після зв'язування суміш виділяють з розчиннислабкими іонообмінними речовинами є агар, фурка. Це виконується залежно від природи іонного целаран, ксантан, смола гатті, смола карайа, аравуглеводу та іонно-зв'язаної з ним біологічно активійська камедь, а також менш деметильований вної речовини. Можна застосовувати різні спосопектин. Звичайно, аніонна сила полімерного вугби, відомі фахівцям у даній галузі, наприклад, леводу залежить від катіонної сили біологічно акцентрифугування і подальшу ліофілізацію. Однак тивної речовини, яка повинна бути іонно зв'язабільш переважно, коли суміш випарюють досуха. У ною. Переважними є пектин та альгінат, оскільки зв'язку з цим вираз "досуха" або "сухий" означає вони можуть бути одержані негативно зарядженивміст води менше 15%, переважно менше 10%, 9 86758 10 причому залишкова вода головним чином є зв'язаПодібним же чином, сорбційна здатність різних ною водою. полімерних вуглеводів може бути використана За допомогою цієї процедури, як розчинник, залежно від біологічно активної речовини, яка затак і летка кислота будуть випарюватися, залишастосовується. Вивільнення цієї речовини може ючи біологічно активну речовину, іонно-зв'язану з додатково регулюватися не тільки невеликими іонним вуглеводом. іонообмінними властивостями різних нерозчинних Переважно, щоб суміш додатково включала, полімерних вуглеводів, але також їх здатністю адщонайменше, один зволожуваний нерозчинний сорбувати, поглинати або неспецифічно зв'язувати полімерний вуглевод, природа якого є принципово біологічно активну речовину. не іонною. Таким чином, спосіб, що заявляється, Крім того, до суміші можна додавати етанол додатково включає стадію (а") і додання до суміші, і/або воду зі сприятливим ефектом для підтриманщонайменше, одного нерозчинного полімерного ня пористої структури і текстури кінцевого комповуглеводу, який змочується. зиційного матеріалу. У зв'язку з цим вираз "нерозчинний" означає, Відповідною сумішшю вуглеводів, яку можна що полімерний вуглевод має інтактну матрицю і не використовувати у даному винаході, є суміш 17розчиняється у межах, щонайменше, 1 години. 19% пектину, 27-30% целюлози і 20-24% геміцеПролонговане розчинення досягається хімічним люлози, яку можна придбати у вигляді багатого на поперечним змиванням полімерного вуглеводу, волокна залишкового продукту після одержання наприклад, за допомогою епіхлориду. картопляного крохмалю. Цей волокнистий матеріВираз "зволожуваний" або "зволожений" відал містить також 12-15% картопляного крохмалю. носиться до того, що полімерний вуглевод зволоЗв'язування і вивільнення біологічно активжений, адсорбує рідину і/або може набрякати при них(ої) речовин(и) для цього переважного матеріконтакті з вологою або рідиною, такою як розчиналу залежать від декількох параметрів. Іонник, при виготовленні, або рідиною тіла під час не/неспецифічне зв'язування і обмеження дифузії, вимивання, наприклад, при контакті зі слиною. як вважають, дають регульоване вивільнення реБільшість волокнистих вуглеводів має ці властичовин(и) сорбованих(ої) на/у переважному матерівості. алі. Одну з причин для регульованого вивільнення При використанні нерозчинного полімерного можна пояснити повільним набряканням продукту, вуглеводу, який змочується, біологічно активна який вивільняє активну речовину, зв'язану глибоко речовина - іонно-зв'язана з іонним вуглеводом у композитному матеріалі (див. далі Фіг.2). може бути включена у структуру композиційного Композитна форма харчових волокон, яка поматеріалу. Вважають, що коли виготовляють комєднує, наприклад, пектинцелюлозу і геміцелюлозу позиційний матеріал, матеріал всмоктує розчинник і т.д., які мають розподіл частинок за розміром від для біологічно активної речовини через пори,