Протипаразитарний кормовий премікс для тварин та спосіб його одержання

1. Протипаразитарний кормовий премікс для тварин, що містить: а) ефективну кількість щонайменше одного авермектину або мілбеміцину; б) фармацевтично прийнятний ексципієнт, що містить: фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину, фармацевтично прийнятний віск, фармацевтично прийнятний антиоксидант, фармацевтично прийнятний носій, вибраний з групи, що складається з тонко здрібнених качанів кукурудзи, кукурудзяного борошна, цитрусового борошна, залишків ферментації, здрібнених раковин устриць, висівок пшениці грубого помелу, розчинної чорної патоки, мелених кормових бобів, соєвого борошна, дробленого вапняку і сухої барди, який відрізняється тим, що додатково містить в) фармацевтично прийнятний додатковий стабілізатор в кількості, ефективній для встановлення рН преміксу від 4 до 6. 2 (19) 1 3 87297 4 9. Премікс за п. 1, який відрізняється тим, що має г) ефективну кількість щонайменше однієї сполуки, рН приблизно 5. що регулює ріст комах, вибраної з групи, що скла10. Премікс за п. 1, який відрізняється тим, що дається з метопренів, пірипроксифенів, гідрофену, має термін зберігання від 6 до 24 місяців. циромазину, луфенурону, 1-(2,6-дифторбензоїл)11. Премікс за п. 1, який відрізняється тим, що 3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенілмочевини, новамає термін зберігання від 9 до 18 місяців. лурону та їхньої суміші. 12. Премікс за п. 1, який відрізняється тим, що 15. Премікс за п. 1, який відрізняється тим, що додатковий стабілізатор вибраний з групи, що кількість додаткового стабілізатора становить від складається з: безводної лимонної кислоти, гліко0,3 до 1,2 мас. % або від 0,4 до 0,5 мас. %. левої кислоти, тіогліколевої кислоти, галової кис16. Премікс за п. 1, який відрізняється тим, що лоти, малеїнової кислоти та їхньої суміші. призначений для свиней або коней. 13. Премікс за п. 11, який відрізняється тим, що 17. Спосіб одержання протипаразитарного кормододатковий стабілізатор є безводною лимонною вого преміксу для тварин, що включає змішування кислотою. ефективної кількості щонайменше однієї фарма14. Премікс за п. 1, який відрізняється тим, що цевтично активної сполуки, якою є сполука авермістить: мектину або мілбеміцину, фармацевтично прийняа) приблизно від 0,4 до 5 мас. % щонайменше одтного ексципієнту, що включає фармацевтично нієї сполуки авермектину; прийнятну поверхнево-активну речовину, фармаб) фармацевтично прийнятний наповнювач, що цевтично прийнятний віск, фармацевтично прийнмістить: ятний антиоксидант та фармацевтично прийнятвід 5 до 15 мас. % поверхнево-активної речовини, ний носій, вибраний з групи, що складається з вибраної з групи, що складається з поліокси-40 тонко здрібнених качанів кукурудзи, кукурудзяного гідрованої рицинової олії, поліетиленгліколь (ПЕГ)борошна, цитрусового борошна, залишків ферме50 рицинової олії, ПЕГ-60 гліцериду кукурудзи, нтації, здрібнених раковин устриць, висівок пшеПЕГ-60 мигдалевої олії, ПЕГ-40 пальмоядрової ниці грубого помелу, розчинної чорної патоки, меолії та ПЕГ-60 кукурудзяної олії; лених кормових бобів, соєвого борошна, від 5 до 25 мас. % воску, вибраного з групи, що дробленого вапняку і сухої барди, який відрізняскладається з перегнаних моногліцеридів, гліцеється тим, що додатково до суміші вводять додатрилтрибегенату, гліцерил-триміристату та гідроваковий стабілізатор в кількості, ефективній для них гліцеридів кокоса; встановлення рН преміксу від 4 до 6. від 0,1 до 2 мас. % антиоксидантів, вибраних з 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що групи, що складається з бутильованого гідроксіанідодатковим стабілізатором є безводна лимонна золу, бутильованого гідрокситолуолу, аскорбінової кислота і щонайменше одним авермектином є івекислоти, метабісульфіту натрію, пропілгалату, тіормектин. сульфату натрію та їхньої суміші; 19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що від 60 до 80 мас. % фармацевтично прийнятного кількість додаткового стабілізатора становить від носія, вибраного з групи, що складається з тонко0,3 до 1,2 мас. % або від 0,4 до 0,5 мас. %. здрібнених качанів кукурудзи, дробленого вапняку 20. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що та сухої барди; кормовий премікс призначений для тварин, перев) фармацевтично прийнятного додаткового стабіважно для свиней або коней. лізатора в кількості, ефективній для встановлення рН преміксу від 4 до 6, і додатково; Даний винахід стосується збільшення терміну зберігання лікарського засобу, який містить антигельмінтні та антипаразитарні агенти, і є кормовим преміксом або композицією, аналогічною корму. Зокрема, даний винахід, крім іншого, забезпечує склад кормової суміші та спосіб збільшення терміну зберігання похідних авермектину та мілбеміцину, таких як івермектин, абамектин, емамектин, еприномектин, дорамектин, моксидектин, селамектин і подібних, що досягається за рахунок регулювання кількості вже наявних фармацевтично або ветеринарно прийнятних стабілізаторів у кормовому преміксі в кількості, ефективній для доведення рН в діапазоні приблизно від 4 до 6, таким чином, зменшуючи або запобігаючи каталізованому кислотою або лугом розпаду сполуки авермектину або мілбеміцину в кормовому преміксі та збільшуючи, таким чином, термін зберігання лікарського засобу. Сполуки авермектину є 16-членними макроциклічними лактонами, які є потужними антигельмінтними та антипаразитарними агентами, спрямованими проти широкого ряду внутрішніх та зовнішніх паразитів. Сполуки, які належать до цих серій, є або природними продуктами, або їхніми напівсинтетичними похідними. Природний продукт авермектини розкритий у патенті США № 4310519 (AlbersShonberg et al.), а 22,23-дигідросполуки авермектинів розкриті в патенті США № 4199569 (Chabala et al.). Для загальної інформації про авермектини, що включає також обговорення їхнього застосування у людей і тварин, див. "Ivermectin and Abamectin" W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New-York (1989). Крім того, біологічно активні агенти, такі як авермектини або івермектин, можуть застосовуватися в комбінації з іншими біологічно активними агентами; стосовно авермектинів, івермектину та комбінації біологічно активних агентів 5 87297 6 ми посилаємося на патент США № 4468390 тину або мілбеміцину в кормовій або аналогічній (Kitano), патент США № 5824653 (Beuvry et al.), корму композиції, що забезпечує збільшений терпатент США № 4283400 (von Bittera et al.), заявку мін зберігання за рахунок зменшення або запобіна Європейський патент 0007812 A1, опубліковану гання деградації активного інгредієнта. Крім того, 2 червня 1980 p., опис патенту Великобританії об'єктом винаходу є спосіб зменшення або запобі1390336, опублікованого 9 квітня 1975 p., заявку гання утворенню продуктів деградації в кормовому на Європейський патент 0002916 А2 і, між іншим, преміксі, який включає, щонайменше, одне похідне на новозеландський патент №237086 (Ankare), авермектину або мілбеміцину. Ці та інші об'єкти новозеландський патент 176193 (Bayer), опублікостануть очевидними з наведеного далі розділу ваний 19 листопада 1975р. Ці попередні публікації «Детальний опис винаходу». та всі інші публікації, процитовані тут, включені в Винахід забезпечує стабілізований кормовий даний опис як посилання. премікс або аналогічну корму композицію, яка хаРяд антипаразитарних і антигельмінтних прорактеризується збільшеним терміном зберігання, дуктів, представлених на ринку, містить як активщо обумовлено зменшенням або запобіганням ний інгредієнт івермектин. Наприклад премікс деградації активних інгредієнтів за рахунок контIVOMEC®, що випускається та продається компаролю в композиції кількості вже існуючого стабілінією MERIAL, є сипучою борошняною сумішшю, затора, потрібного для доведення рН у преміксі до що включає 0,6% івермектину, призначену для значень приблизно від 4 до 6. Більш конкретно, включення до складу корму для тварин. її продавинахід забезпечує стабілізований кормовий преють як антигельмінтний, інсектицидний та багатомікс або аналогічну корму композицію зі збільшепрофільний засіб проти паразитів свиней і коней ним терміном зберігання для лікування або профі(торговельна марка засобу для коней - Zimecterin лактики паразитарної інвазії у свиней і коней. EZ). Премікс IVOMEC® є дуже ефективним засоВинахід забезпечує також спосіб збільшення бом проти коростяних кліщів, вошей і черв'яків, що терміну зберігання активного інгредієнта в лікарсьживуть у шлунково-кишковому тракті. Цей засіб, кому засобі, який включає контролювання кількості змішаний з кормом, може застосовуватися для стабілізатора в композиції зазначеного лікарського свиней всіх класів, і є зручним для знищення всіх засобу для зниження або для запобігання каталіпаразитичних круглих черв'яків, крім того, цей зазованого кислотою/основою розпаду зазначеного сіб легко застосовувати. Ця сполука дозволяє поактивного інгредієнта шляхом доведення рН комзбутися різноманітних паразитів, включаючи черпозиції преміксу до приблизно від 4 до 6. в'яків, що живуть у шлунково-кишковому тракті, У цьому описі та формулі винаходу, такі тертаких як Ascaris suum, Hyostrongylus rubidus, міни як «такий, що включає», «включає» і подібні, Oesophagostomum spp., Strongyloides ransomi, лемають значення, описані в Патентному законі геневих черв'яків, таких як Metastrongylus spp., США. Терміни «такий, що включає» і «включає» є вошей копитних, таких як Haematopinus suis, коронеобмежуючими та дозволяють включати додатстяних кліщів, такИх як Sarcoptes scrabiei var. suis. кові інгредієнти або стадії. Ясно, що стабілізоваПремікс IVOMEC для свиней, який дають вагітним ний премікс, який включає похідне авермектину свиноматкам до опоросу, ефективно запобігає або мілбеміцину, що містить збільшену кількість передачі S. ransomi поросятам через молоко. Авестабілізатора, а також спосіб стабілізації преміксу, рмектини чутливі до рН і легко розпадаються в який збільшує в такий спосіб термін його зберіганкислому та лужному середовищі. Наприклад, тесня, є новою та основною ознакою винаходу. Таким тування стабільності преміксу IVOMEC для свиней чином, втілення винаходу, описані тут, є дивними, показало, що термін зберігання лікарського засобу несподіваними та неочевидними. зменшується з часом, що, очевидно, обумовлено Ці та інші втілення розкриті або є очевидними збільшенням деградації івермектину, яка відбуваз і включаються в наступний розділ «Детальний ється внаслідок його розпаду, каталізованого кисопис винаходу». лотою або основою. Короткий опис Фігур Деякі дослідження показали, що стабілізатори, Наступний детальний опис винаходу, який давключені в збагачений медикаментами корм для ється за допомогою прикладів, але не має наміру деяких тварин, можуть запобігати або зменшувати обмежити винахід винятково описаними конкретдеградацію активних інгредієнтів і збільшити терними втіленнями, може бути краще зрозумілий мін зберігання таких сполук. Наприклад, у патенті спільно з фігурами, включеними в опис шляхом США № 5891491 (Owens et al.) було використано посилань, у яких: заміщену сполуку 1,2-дигідрохіноліну в кормі для Фіг.1 показує продукти деградації, що утворютварин в кількості, достатній для збільшення терються, коли івермектин зазнає каталітичної деграміну зберігання корму. Крім того, патент США № дації під дією основи. 4597969 (Maxfield et al.) розкриває спосіб грануляФіг.2 показує продукти деградації, що утворюції, який включає полісахаридні гелетвірні агенти ються, коли івермектин зазнає каталітичної деграта солі металів, що забезпечують стабілізацію чудації під дією кислоти. тливих до температури та вологості лікарських Фіг.3 показує швидкість реакції розпаду іверзасобів або харчових добавок, таких як ефротомімектину, каталізованого кислотою та лугом. цин, авермектин, мілбеміцини, моксидектин та Фіг.4 показує зниження кількості івермектину в інших лікарських засобів. композиції через 18 місяців зберігання при 25°С і У світлі наведеного вище обговорення, об'єквідносній вологості 60%. том даного винаходу є стабілізований премікс, який містить, щонайменше, одне похідне авермек 7 87297 8 Фіг.5 показує зменшення кількості івермектину малеїнової кислоти, гліколевої кислоти, тіогліколев композиції через 18 місяців зберігання при 30°С і вої кислоти, альгінової кислоти та їхньої суміші, і відносній вологості 60%. д) необов'язково, ефективну кількість, щонайДетальний опис винаходу менше, однієї сполуки, що регулює ріст комах, Кормовий премікс для тварин зі збільшеним вибраної з групи, що складається з азадирахтину, терміном зберігання включає: діофенолану, феноксикарбу, гідропрену, кінопреа) щонайменше один авермектин або мілбеміну, метопрену, пірипроксифену, тетрагідроазадицин в ефективній противопаразитарній кількості; рахтину та 4-хлоро-2-(2-хлоро-2-метилпропіл)-5-(6б) фармацевтично прийнятний ексципієнт, що йодо-3-піридилметокси)піридизин-3(2Н)-ону хлорвключає: флуазурону, циромазину, дифлубензурону, флуа1) фармацевтично прийнятну ПАР; зурону, флуциклоксурону, флуфеноксурону, гек2) фармацевтично прийнятний віск; сафлумурону, луфенурону, тебуфенозиду, 3) фармацевтично прийнятний антиоксидант; тефлубензурону і трифлумурону та їхньої суміші. 4) фармацевтично прийнятний носій, вибраний Інше втілення цього винаходу забезпечує споз групи, що складається зі здрібнених качанів кукусіб збільшення терміну зберігання кормового прерудзи, кукурудзяного борошна, цитрусового бороміксу для тварин, що містить, щонайменше, одну шна, залишків ферментації, здрібнених раковин фармацевтично активну сполуку, де зазначена устриць, висівок пшениці грубого помелу, розчинфармацевтично активна сполука є сполукою авених компонентів чорної патоки, мелених харчових рмектину або мілбеміцину, який включає контробобів, соєвого борошна, дробленого вапняку та лювання кількості стабілізатора для забезпечення сухої барди; ефективного доведення рН зазначеної композиції в) фармацевтично прийнятну кількість фармапреміксу до приблизно від 4 до 6, для того щоб цевтично прийнятного стабілізатора в кількості, зменшити каталізований кислотою або основою ефективній для доведення рН композиції до прирозпад сполуки авермектину або мілбеміцину в близно від 4 до 6 для зменшення або запобігання преміксі. каталізованого кислотою або основою розпаду, Авермектин і мілбеміцин мають чутливість до щонайменше, однієї сполуки авермектину або мікислот і лугів, які каталізують їхню деградацію. лбеміцину в преміксі; і Макроциклічний лактон всіх авермектинів містить г) необов'язково, ефективну кількість, щонайпри 13-му карбоні a-олеандросил-a-Lменше, одного компонента, що регулює ріст коолеандросилокси замісник, який є глікозидом 2мах. дезоксицукру; і, як такий, він є відносно чутливим Більш кращим втіленням винаходу є премікс, до кислотного гідролізу або спиртового гідролізу. який включає: Розчин івермектину в метанолі, що містить сильну а) приблизно від 0,04 до 5% (мас/мас), щокислоту, таку як 1% сірчана кислота, легко забезнайменше, однієї сполуки авермектину; печує гарний вихід аглікону після інкубації протяб) фармацевтично прийнятний эксципиент, що гом 16-24 годин при кімнатній температурі. Ці провключає: цедури забезпечують просте одержання 1) приблизно від 5 до 15% (мас/мас.) ПАР, вимоносахаридів івермектину, авермектину В1 і аглібраної з групи, що включає поліоксил 40 гідрогеніконів івермектину. зовану рицинову олію, PEG-50 рицинову олію, В присутності основи також утворюються два PEG-60 гліцериди з кукурудзи, PEG-60 мигдалеву продукти деградації авермектийу та мілбеміцину олію, PEG-40 пальмоядрову олію та PEG-60 куку2-епімер та D2,3 ізомер. Наприклад, зменшення рудзяну олію; івермектину як активного інгредієнта в складах 2) приблизно від 5 до 25% (мас/мас.) воску, преміксу викликане утворенням продукту деградавибраного з групи, що складається з перегнанних ції івермектину, 2-епімеру, що є продуктом деграмоногліцеридів, гліцерилтрибегенату, гліцерилтдації івермектину, каталізованої основою. Фігура 1 риміристату та гідрогенізованих гліцеридів з кокодемонструє два продукти деградації: 2-епімер і D2,3 са; ізомер, які утворюються в присутності сильної ос3) приблизно від 0,1 до 2% (мас/мас.) антиокнови. На Фігурі 2 показані два продукти деградації, сиданта, вибраного з групи, що складається з бумоносахарид і аглікон, які утворюються в присуттильованого гідроксіанізолу, бутильованого гідроності сильної кислоти. Фігура 3 демонструє прокситолуолу, аскорбінової кислоти, метабісульфіту філь швидкості реакції, що забезпечує гідроліз натрію, пропілгалату, сульфіту натрію, тіосульфаівермектину, каталізований кислотою та основою. ту натрію та їхньої суміші; Додавання органічної або неорганічної основи 4) приблизно від 60 до 80% (мас/мас.) фармадо композиції могло б запобігти або знизити кільцевтично прийнятного носія, вибраного з групи, що кість продуктів кислотної деградації авермектинів складається з тонко здрібнених качанів кукурудзи, або мілбеміцинів. Аналогічно, додавання органічдробленого вапняку та сухої барди; ної або неорганічної кислоти до композиції могло б в) фармацевтично прийнятну кількість фармазапобігти або знизити кількість продуктів лужної цевтично прийнятного стабілізатора в кількості, деградації авермектинів. Зміна кількості органічної ефективній для доведення рН преміксу до прибликислоти, присутньої в ексципієнті даної композиції, зно від 4 до 6, для того щоб знизити каталізовану є об'єктом даного винаходу. Таким чином, винахід, кислотою або основою деградацію, щонайменше, краще, забезпечує стабілізований кормовий преоднієї сполуки авермектину або мілбеміцину, де мікс або аналогічну корму композицію, використозазначений стабілізатор вибраний з групи, що вувану для лікування або профілактики паразитів складається з лимонної кислоти, галової кислоти, у ссавців, зокрема, свиней і коней, що має збіль 9 87297 10 шений термін зберігання за рахунок зменшення Антиоксиданти, застосовувані в даному винаабо запобігання деградації активних інгредієнтів, ході, добре відомі фахівцям, і особливо кращі анобумовленого зміною в композиції кількості вже тиоксиданти включають, без обмеження, бутильоіснуючого стабілізатора, який би доводив значення ваний гідроксіанізол, бутильований рН композиції преміксу до приблизно від 4 до 6. гідрокситолуол, аскорбінову кислоту, метабісульЗокрема, модифікація кількості існуючого стабіліфіт натрію, пропілгалат, тіосульфат натрію або затора в композиції включає невелике збільшення їхню суміш. Краще, антиоксиданти та/або стабілікількості такого стабілізатора в композиції. То, що затори, застосовувані в цьому винаході, солюбіліневелике збільшення дозволяє досягти таких резуються в придатному органічному розчиннику, зультатів, є несподіваним. добре відомому фахівцям. Приклади органічних Стабілізатори, які зменшують або запобігають розчинників включають, без обмеження, спирти з розпаду авермектину або мілбеміцину, каталізолінійними або розгалуженими ланцюгами, такі як ваному кислотою або основою у преміксі, включаметиловий спирт, етиловий спирт, пропіловий ють і можуть бути кислотою або основою. Органічспирт, бутиловий спирт, ізопропіловий спирт і поні кислоти та основи, застосовні в даному дібні, інші розчинники включають, без обмеження, винаході, можуть бути або безводними, або гідрабензилбензоат, кродамол, мігліол, етиленгліколь, тованими (моно-, ди-, три-, тетра-, пента-, гекса-, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин, гепта- і т.д.). glycerol formal (суміш 3-діоксану та гідроксиметилТермін «кислота» включає всі фармацевтично 1,3-діоксалану в співвідношенні 60:40), Nабо ветеринарно прийнятні неорганічні або органіметилпіролідон, сорбіт, пентаеритрит тощо. чні кислоти. Неорганічні кислоти включають мінеВизначення кількості стабілізатора, ефективральні кислоти, такі як галоїдводневі кислоти, наної для забезпечення зниження або запобігання приклад, бромистоводневу та соляну кислоти, деградації, каталізованої кислотою або основою, сірчані кислоти, фосфорні кислоти та азотні кислощо приводить до зміни рН композиції даного прети. Органічні кислоти включають всі фармацевтиміксу до значень рН приблизно від 4 до 6 і, таким чно або ветеринарно прийнятні аліфатичні, аліцичином, збільшує термін зберігання продукту від кличні або ароматичні кислоти, дикарбонові шести до двадцяти чотирьох місяців, ще краще, кислоти, трикарбонові кислоти та жирні кислоти. від дев'яти до вісімнадцяти місяців, і найкраще, від Кращими кислотами є кислоти з лінійними або дев'яти до дванадцяти місяців, робиться шляхом розгалуженими ланцюгами, насичені або ненасизбільшення на незначну величину кількості стабічені С1-С20 аліфатичні карбонові кислоти, які нелізаторів на додаток до тих кількостей, що звичайобов'язково мають замісники у вигляді галогенів но присутні в композиції. Порівняння було провеабо гідроксильних груп, або С6-С12 ароматичні кадено на прикладі преміксу IVOMEX®. Кращі рбонові кислоти. Прикладами таких кислот є вугікількості стабілізатора становлять приблизно від льна кислота, мурашина кислота, фумарова кис0,3 до 1,5% (мас/мас), ще кращі кількості - від 0,3 лота, оцтова кислота, пропіонова кислота, до 1,2% (мас/мас). Найкраща збільшена кількість стабілізатора становить приблизно від 0,4 до 0,5% ізопропіонова кислота, валеріанова кислота, a(мас/мас). оксикислоти, такі як гліколева кислота, тіогліколеЦей винахід включає всі похідні авермектину, ва кислота та молочна кислота, хлороцтова кисловідомі фахівцям. Особливо краща стабілізована та, бензойна кислота, метансульфонова кислота композиція кормового преміксу або аналогічної та саліцилова кислота. Приклади дикарбонових корму суміші, що містить похідні авермектину або кислот включають щавлеву кислоту, яблучну кисмілбеміцину, включає, без обмеження, мілбеміцин, лоту, бурштинову кислоту, винну кислоту та малемілбеміцин оксим, абамектин, моксидектин, емаїнову кислоту. Прикладом трикарбонових кислот є мектин, епіномектин, дорамектин, селемектин та лимонна кислота. Жирні кислоти включають всі івермектин. фармацевтично або ветеринарно прийнятні насиУ найкращому втіленні даний винахід забезпечені або ненасичені аліфатичні або ароматичні чує композицію стабілізованого кормового преміккарбонові кислоти, що мають від 4 до 24 атомів су або аналогічної корму суміші для лікування або вуглецю. Приклади включають масляну кислоту, профілактики паразитарних інвазій у свиней і коізомасляну кислоту, втор-масляну кислоту, лауриней, яка включає: нову кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову (а) 0,62% (мас/мас.) івермектину; кислоту, олеїнову кислоту, лінолеву кислоту, ліно(б) фармацевтично або ветеринарно прийнятленову кислоту та фенілстеаринову кислоту. Інші ний ексципієнт, що складається з: кислоти включають глюконову кислоту, глікогепто(1) 8,00% (мас/мас.) поліоксил 40 гідрогенованову кислоту та лактобіонову кислоту, галову кисної касторової олії; лоту, саліцилову кислоту, малонову кислоту, аско(2) 20,80% (мас/мас.) перегнаних моногліцербінову кислоту, ізоаскорбінову кислоту або їхню ридів; суміш. (3) 0,13% (мас/мас.) бутильованого гідрокисаТермін «основа» включає всі фармакологічно нізолу, пропілгалату та 0,02% (мас/мас.) безводної або ветеринарно прийнятні неорганічні або органілимонної кислоти в 0,35% (мас/мас.) пропіленглічні основи. Такі основи включають, наприклад, колі; солі лужних і лужноземельних металів, такі як літі(4) 69,6% (мас/мас.) тонко здрібнених качанів єві, натрієві, калієві, магнієві або кальцієві солі. кукурудзи; і Органічні основи включають звичайні гідрокарбі(в) 0,48% (мас/мас.) збільшення безводної лильні та гетероциклічні солі амінів, які включають, монної кислоти. наприклад, морфолінові та піперидинові солі. 11 87297 12 Термін «ексципієнт» позначає всі інгредієнти сполуки є також новалурон (Novaluron, виробницткомпозиції, які не є активними інгредієнтами. Ексво італійської компанії Isagro). ципієнт може включати, без обмеження, розчинниКращі IGR сполуки включають метопрени, піки, воски, антиоксиданти, стабілізатори, ПАР, рідкі рипроксифени, гідропрен, циромазин, луфенурон, або тверді носії, агенти, що запобігають злипанню, 1-(2,6-дифторобензоїл)-3-(2-фторо-4тощо. (трифторометил)-фенілмочевину та новалурон, які Крім того, сполуки за даним винаходом ввовиявляють овіцидальний та/або ларвіцидальний дяться до складу корму, отже, вони мають бути ефект на незрілі стадії різних ектопаразитів. Див., дисперговані безпосередньо в кормі, або застосонаприклад, патент США № 5439924, FR-A-2713889 вуються у вигляді підливи до корму або у вигляді і патенти США № 6797724, 6685954, 6413542, порошку, що потім може бути доданий до кінцево6096329, кожний з яких разом з документами, циго корму, або, необов'язково, вводиться самостійтованими в кожному з цих патентів, включені, тано. ким чином, в даний опис як посилання, оскільки Якщо сполуки, описані тут, вводяться як комописані в них IGR можуть бути корисними в пракпоненти корму тварин, в розчиненому або суспентиці даного винаходу. дованому у питній воді вигляді, забезпечується Антиоксиданти, застосовні в даному винаході, композиція, в якій активні сполуки добре суспендобре відомі фахівцям. Прикладами антиоксидандовані в інертному носії або розріджувачі. Інертний тів є (без обмеження) альфа-токоферол, аскорбіносій означає такий носій, який не буде реагувати нова кислота, аскорбілпальмітат, фумарова кисз антипаразитичним агентом і який може безпечно лота, яблучна кислота, аскорбат натрію, вводитися тваринам. Краще, носій для введення з метабісульфат натрію, н-пропілгалат, ВНА (бутикормом є таким носієм, який є або може бути інгльований гідроксіанізол), ВНТ (бутильований гідредієнтом раціону тварини. рокситолуол), монотіогліцерол і подібне. Придатні композиції включають кормові преміВоски за даним винаходом застосовуються кси або добавки, у яких дані сполуки представлені для захисту активних інгредієнтів Приклади восків у відносно великих кількостях і які є придатними включають перегнані моногліцериди, трибегенат для безпосереднього згодовування тварині або гліцерину, триміристат гліцерину та гідрогенізовані для додавання до корму безпосередньо або після гліцериди кокоса. проміжного розведення чи стадії змішування. ТиВелика кількість ПАР різного ступеня гідрофопові носії або розріджувачі, придатні для таких бності або гідрофільності може бути приготовлена композицій, включають, наприклад, суху барду, шляхом взаємодії спиртів або поліспиртів з рядом кукурудзяне борошно, цитрусове борошно, залишприродних та/або гідрогенізованих масел. У більки ферментації, перемелені раковини устриць, шості випадків застосовуваними маслами є рицирозчинні компоненти чорної патоки, здрібнені канова олія або гідрогенізована рицинова олія, або чани кукурудзи, висівки пшениці грубого помелу, їстівна рослинна олія, така як кукурудзяна олія, їстівні мелені кормові боби, соєве борошно, дробмаслинова олія, арахісова олія, пальмоядрова лений вапняк і подібне. Сполуки за даним винахоолія, олія кісточок абрикосів, соєва олія або мигдом диспергуються безпосередньо в носії із застодалева олія. Кращі спирти включають гліцерин, суванням таких способів, як перемелювання, пропіленгліколь, етиленгліколь, поліетиленгліколь, перемішування, дроблення, помел у барабанному сорбіт або пентаеритрит. Серед цих ПАР, утворемлині. них шляхом етерифікації, кращими гідрофільними Приклади IGR сполук (регуляторів росту коПАР є PEG-35 рицинова олія (lncrocas-35), PEG-40 мах), які можуть застосовуватися при складанні гідрогенізована рицинова олія (Cremophor RH 40), композиції за даним винаходом, включають сполуPEG-25 триолеат (TAGAT® TO), PEG-60 гліцериди ки, що імітують ювенільні гормони та інгібітори кукурудзи (Crovol M70), PEG-35 мигдалева олія синтезу хітину. Кращі сполуки, що імітують ювені(Crovol A70), PEG-40 пальмоядрова олія (Crovol льні гормони, включають азадирахтин, діофеноPK70), PEG-50 рицинова олія (Emalex C-50), PEGлан, феноксикарб, гідропрен, кінопрен, метопрен, 50 гідрогенізована рицинова олія (Emalex HC-50), пірипроксифен, тетрагідроазадирахтин, 4-хлоро-2PEG-8 капринові/каприлові гліцериди (Labrasol) і (2-хлоро-2-метилпропіл)-5-(6-йодо-3PEG-6 капринові/каприлові гліцериди (Softigen піридилметокси)піридизин-3(2Н)-он. Кращі інгібіто767). Кращі гідрофобні ПАР цього класу включари синтезу хітину включають хлорфлуазурон, циють PEG-5 гідрогенізовану рицинову олію, PEG-7 ромазин, дифлубензурон, флуазурон, флуциклогідрогенізовану рицинову олію, PEG-9 гідрогенізозурон, флуфенозурон, гексафлумурон, ліфенурон, вану рицинову олію, PEG-6 кукурудзяну олію тебуфенозид, тефлубензурон, трифлумурон. Ці (Labrafil® M-2125 CS), PEG-6 мигдалеву олію сполуки позначаються їхніми міжнародними зага(Labrafil® M-1966 CS), PEG-6 олію абрикосових льноприйнятими назвами (The Pesticide Manual, кісточок (Labrafil® М-1944 CS), PEG-6 маслинову 10th edition, 1994, Ed. Clive Tomlin, Great Britain). олію (Labrafil® М-1980 CS), PEG-6 арахісову олію Інгібітори синтезу хітину включають також (Labrafil® Μ 1969 CS), PEG-6 гідрогенізовану пасполуки, такі як 1-(2,6-дифторобензоїл)-3-(2льмоядрову олію (Labrafil® M-2130 BS), PEG-6 фторо-4-(трифторометил))фенілмочевина, 1-(2,6пальмоядрову олію (Labrafil® M-2130 BS), PEG-6 дифторобензоїл)-3-(2-фторо-4-(1,1,2,2триолеїн (Labrafil® M-2735 CS), PEG-8 кукурудзяну тетрафтороетокси))фенілмочевина та 1-(2,6олію (Labrafil® M-2609 CS), PEG-20 гліцериди кудифторобензоїл)-3-(2-фторо-4курудзи (Crovol M40) і PEG-20 гліцериди мигдалю трифторометил)фенілмочевина. Прикладом IGR (Crovol 40). 13 87297 14 Наступні приклади наводяться з метою ілюстжання гомогенного розчину до суміші додавали рації приготування композицій за винаходом, але ВНА, н-пропілгалат, безводну лимонну кислоту та не з метою його обмеження. пропіленгліколь, а потім івермектин. Температура Відомості, що підтверджують можливість здійрозчину підтримувалася рівною 75-85°С. В міксер снення винаходу придатного розміру поміщали тонко здрібнені куПриклад 1 курудзяні качани, і при безперервному перемішуПриготування стабілізованого кормового преванні температуру підвищували до 75-85°С. Потім міксу, що включає івермектин як активний інгредідо нагрітих кукурудзяних качанів додавали гаряєнт чий розчин івермектину, і суміш перемішували Поліоксил 40 гідрогенізовану рицинову олію доти, поки вона не ставала гомогенною. Потім нагрівали до 75-85°С. При цій температурі до неї посудину охолоджували при постійному перемішудодавали перегнані моногліцериди. Після одерванні до температури продукту нижче 40°С. Таблиця I Кількість інгредієнтів, застосовуваних для приготування композиції за даним винаходом ІНГРЕДІЄНТ Івермектин Полиоксил 40 гідрогенізована рицинова олія Перегнані моногліцериди Бутильований гідроксіанізол Пропілгалат Безводна лимонна кислота Пропіленгліколь , Додаткова безводна лимонна кислота Тонко здрібнені кукурудзяні качани КОМПОЗИЦІЯ (мас/мас.%) 0,62 8,00 20,80 0,10 0,03 0,02 0,35 0,48 до 100 При оцінці стабільності продукту (таблиця I), приготовленого без додавання додаткової кількості лимонної кислоти, було виявлено, що кількість івермектину (визначена із застосуванням аналізу на івермектин (Ivermectin Assay)) постійно зменшується в часі, при зберіганні в умовах VICH (International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Veterinary Products, GL3, May 1999, умови: 25°C/60% RH, 30°C/60% RH і 40°C/60% RH). Результати, одержані через 9 місяців вивчення стабільності продукту, що містить збільшену кількість лимонної кислоти (0,48%), продемонстрували поліпшення стабільності. Результати наведені в таблиці II. Таблиця II Порівняння стабільності івермектину при різних температурах і відносній вологості без та з додаванням збільшеної кількості лимонної кислоти протягом 9 місяців Без додавання збільшеної кількості лимонної кислоти Аналіз № Час, івермектину аналізу місяці 25°C/60%RH 1 2 3 1. 0 99,0 1 98,7 3 97,9 6 98,7 2 3 0 3 6 8 12 0 13 19 24 29 100,8 99,8 97,4 97,7 98,5 99,2 97,4 95,5 93,0 92,4 З додаванням збільшеної кількості лимонної кислоти Аналіз івермектину Час, місяці 25°С/60%RH 30°С/60%RH 40°С/60%RH 4 0 3 6 9 0 3 6 9 5 101,4 101,2 104,5 100,3 100,9 101,6 101,8 103,5 6 101,4 99,9 100,6 100,2 100,9 100,9 101,3 99,0 7 101,4 98,9 96,2 100,9 98,6 97,4 0 3 6 9 101,0 101,9 105,0 100,1 101,0 102,5 103,1 101,3 101,0 100,1 98,4 15 87297 16 Продовження таблиці ІІ 1 4 5 2 0 13 19 24 29 0 13 24 3 98,3 97,2 95,7 92,0 92,5 98,2 98,2 96,8 У Таблиці III наведене порівняння кількості івермектину (у відсотках) та продуктів його деградації протягом одного (1) місяця в різних умовах зберігання, коли до композиції, що вже міс 4 5 6 7 тить 0,02% безводної лимонної кислоти, додана різна кількість (у відсотках) безводної лимонної кислоти (таблиця І) Таблиця III Порівняння % івермектину та % продуктів деградації при зберіганні протягом 1 місяця при різних умовах № аналізу % доданої лимонної кислоти 1 0,28 2 0,38 3 0,3 4 0,48 5 0,73 Умови зберігання Івермектин, % 2-епімер % Моносахарид 5°С 40°C/75%RH 50°С/кімн. 5°С 40°C/75%RH 50°С/кімн. 5°С 40°C/75%RH 50°С/кімн. 5°С 40°C/75%RH 50°С/кімн. 5°С 40°C/75%RH 50°С/кімн. 0,59 0,55 0,59 0,55 0,53 0,56 0,57 0,55 0,58 0,58 0,56 0,59 0,56 0,54 0,55 0 0,17 0,29 0 0,15 0,26 0 0,14 0,24 0 0,12 0,22 0 0 0,19 0,10 0,13 0,13 0,13 0,17 0,17 0,17 0,19 0,23 0,23 0,26 0,30 0,23 0,31 0,37 RH: відносна вологість кімн. - температура навколишнього середовища У Таблиці IV наведене порівняння процентного вмісту івермектину, вказаного на ярлику (label claim) і продуктів деградації івермектину в зазначеній вище композиції (таблиця І) при зберіганні до 18 місяців в трьох різних аналізах, при загальній кількості лимонної кислоти в композиції приблизно 0,6% Аналіз №1 Час Умови Аналіз (івер(місяСпоріднені з івермектином сполуки зберігання мектин) ці) 95,0-105,0% Макс. Макс Макс 5% Label claim Макс. сума 2,5% Н2В1а 1,0% Макс. 1% 1% неМакс. 1,0% суми проLabel claim (дельта) 2,3+ Н2В1а ізо2моносаха- спец. аглікон дуктів 0,6% мери епімер рид (кожне деградації (мас/мас.) у інд.) 25°С/60% RH Макс. 3 101,2-101,1 1,85 0 0,1 0,1 2,8 0,3% Макс. 6 104,7-104,3 1,8 0 0 0,15 2,95 0,3% Макс. 9 101,1-101,4 1,8 0,1 0,2 0,2 2,7 0,3% 12 98,3-99,4 1,8 0,15 0 0,15 Макс. 3,0 17 18 87297 18 100,2-99,9 1,8 0,2 0 0,2 3 99,3-100,4 1,8 0 0,15 0,1 6 101,0-100,2 1,8 0,2 0 0,2 9 100,6-99,7 1,9 0,3 0,2 0,2 12 98,4-98,5 1,8 0,4 0 0,2 18 97,5-98,3 1,9 0,6 0 0,3 3 99,5-98,2 1,8 0,3 0,2 0,2 6 96,4-96,0 1,85 0,8 0 0,4 0,4% Макс. 0,5% 3,75 30°С/60% RH Макс. 0,3% Макс. 0,3% Макс. 0,3% Макс. 0,3% Макс 0,3% 2,7 2,7 2,7 3,4 4,7 40°C/75% RH Макс 0,3% Макс 0,3% 2,7 3,9 Аналіз №2 Час Умови Аналіз (івер(місяСпоріднені з івермектином сполуки зберігання мектин) ці) 95,0-105,0% Макс. Макс Макс 5% Label claim Макс. сума 2,5% Н2У1а 1,0% Макс. 1% 1% неМакс. 1,0% суми проLabel claim (дельта) 2,3+ Н2У1а ізо2моносаха- спец. аглікону дуктів 0,6% мери епімер рида (кожне деградації (мас/мас.) у інд.) 25°С/60% RH Макс. 3 101,8-101,3 1,8 0 0 0,1 2,7 0,35% Макс. 6 101,8-101,8 1,8 0 0 0,15 3,2 0,4% Макс. 9 103,3-103,6 1,8 0,1 0 0,15 2,9 0,35% Макс 12 98,4-98,5 1,7 0,15 0,1 0,2 3,2 0,55% Макс. 18 98,9-98,8 1,8 0,2 0 0,25 3,5 0,5% 30°С/60% RH Макс. 3 101,3-100,5 1,8 0 0 0,15 2,7 0,35% Макс. 6 101,6-100,9 1,8 0,2 0 0,2 3,0 0,35% Макс. 9 98,9-99,1 1,8 0,3 0,1 0,2 3,0 0,35% Макс. 12 98,5-99,1 1,8 0,4 0 0,2 3,5 0,5% Макс. 18 97,7-98,2 1,8 0,6 0 0,3 4,7 0,5% 40°C/75% RH Макс. 3 98,6-98,6 1,8 0,35 0 0,2 3,0 0,3% Макс. 6 97,5-97,2 1,8 0,7 0 0,4 3,9 0,4% Аналіз №3 Час Умови Аналіз (івер(місяСпоріднені з івермектином сполуки зберігання мектин) ці) 25°С/60% RH Макс. 3 102,0-101,8 1,8 0 0 0,1 2,7 0,3% Макс. 6 105,0-105,3 1,8 0 0 0,15 3,0 0,3% 19 87297 20 9 100,7-99,5 1,85 0 0 0,2 12 101,4-102,1 1,8 0,1 0,1 0,15 18 99,9-99,9 1,8 0,2 0 0,2 3 103,1-101,8 1,8 0 0 0,1 6 102,6-103,6 1,8 0,1 0 0,2 9 101,5-101,1 1,8 0,2 0,1 0,2 12 99,9-100,6 1,8 0,3 0,1 0,2 18 98,9-99,4 1,9 0,5 0 0,3 3 99,1-101,0 1,9 0,3 0 0,2 6 98,7-98,1 1,9 0,6 0 0,4 Макс. 0,3% Макс. 0,6% Макс. 0,5% 2,7 3,2 3,5 30°С/60% RH Макс. 0,3% Макс. 0,3% Макс. 0,3% Макс. 0,5% Макс 0,5% 3,0 3,0 2,7 3,5 4,7 40°C/75% RH Ці результати підтверджують поліпшені характеристики стабільності даного винаходу із середнім результатом аналізу івермектину вище 95% від ліміту специфікації через 18 місяців при зберіганні як при 25°С/60% RH, так і при 30°С/60% RH. Крім того, відповідно до винаходу, швидкість деградації івермектину краще контролюється, причому загальна кількість продуктів деградації становить менше 5% від ліміту специфікації, що є максимальним рівнем продуктів деградації, дозволеним даним винаходом, і є зараз схваленим специфікацією терміном зберігання. Застосовуючи до даних, представлених у таблиці IV та на Фігурах 4 і 5 лінійну модель регресії, ми одержуємо співвідношення між вмістом Макс. 0,3% Макс. 0,3% 3,0 4,0 івермектину (Y) і терміном зберігання лікарського засобу (X), вираженим в місяцях, у такому вигляді: Y=101,4714+(-9,789569E-0,2)X в умовах зберігання 25°С/60% RH, і Y=101,4181+(-0,18055759)Х в умовах зберігання 30°С/60% RH, відповідно. Графіки на Фігурах 4 і 5 показують, що вміст івермектину залишається значно вище 95% ліміту, схваленого зараз специфікацією, навіть при терміну зберігання 24 місяця. Наведений вище опис винаходу має намір ілюструвати, а не обмежувати його. Фахівці в цій області техніки можуть здійснити різні зміни або модифікації у втіленнях, описаних тут. Це може бути зроблене без відхилення від рамок і духу винаходу. 21 87297 22 23 Комп’ютерна верстка В. Мацело 87297 Підписне 24 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601