Засіб для боротьби з паразитами на тваринах

Реферат: Винахід стосується нових засобів для боротьби з паразитами у тварин, що містять арилпіразол у композиції, що включає аліфатичні, циклічні карбонати. UA 100850 C2 (12) UA 100850 C2 UA 100850 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Винахід стосується нових засобів для боротьби з паразитами на тваринах, що містять арилпіразол у композиції, що включає аліфатичні, циклічні карбонати. Арилпіразоли, а також їх висока інсектицидна та акарицид на активність відомі з US 2006014802 A1, WO2005090313 A1, FR2834288 A1, WO09828277, US06069157, WO200031043, DE19824487, WO09804530, WO09962903, EP00933363, EP00911329,WO09856767, US05814652, WO09845274, W09840359, WO09828279, WO09828278, DE19650197, WO09824767, EP00846686, EP00839809, WO09728126, EP00780378, GB02308365, US05629335, WO09639389, US05556873, EP00659745, US05321040, EP00511845, EP-A-234119, EP-A-295117 та WO 98/24769. Незважаючи на велику кількість заявок з численними структурами арилпіразолу, існує один переважний тип структури, який за багатьма показниками при порівнянні проявляє кращу дію. 1-[2,6-дихлоро-4-(трифторметил)феніл]-3-ціано-4-[(трифторметил)сульфініл]-5амінопіразол (міжнародна загальноприйнята назва (INN): фіпроніл) загалом відомий як найефективніша сполука у цьому класі при боротьбі з більшістю паразитів. Вже понад 10 років арилпіразоли використовують як засоби проти ектопаразитів (Hunter, J. S., III, D. M. Keister and P. Jeannin. 1994. Fipronil: A new compound for animal health. Proc. Amer. Assoc. Vet. Parasitol. 39th Ann. Mtg. San Francisco, CA. Pg. 48.). Вони відрізняться гарним і широким спектром дії та прийнятною сумісністю. Відомо, що існуючі композиції з високим вмістом DEE (транскутол) містять сильний трансдермальний компонент (FR 1996-11446 A; інструкція з техніки безпеки: ISO/DIS 11014/29 CFR 1910.1200/ANSI Z400.1, дата друку 10/23/2001: FRONTLINE® TOP SPOT™: фіпроніл 9,7% ваг./ваг.). Таким чином за допомогою композиції полегшується проникнення у сальну залозу та шари епітелію (Skin distribution of fipronil by microautoradiography following topical administration to the beagle dog. Cochet, Pascal; Birckel, P.; Bromet-Petit, M.; Bromet, N.; Weil, A.; European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics (1997), 22(3), 211-216.). Висока концентрація у сальних залозах може через виділення шкірного сала із сальних залоз сприяти збільшенню періоду доступності активної речовини, коли активна речовина поглинається разом з іншими компонентами. Однак у випадку звичайних композиція можливим є потрапляння арилпіразолів у кровообіг, оскільки кожен волосяний фолікул має кровоносну судину і тому дуже тонкий бар„єр відділяє фолікулу від кровообігу (Transfollicular drug delivery - Is it a reality? Meidan, Victor M.; Bonner, Michael C.; Michniak, Bozena B.; International Journal of Pharmaceutics (2005), 306(1-2), 1-14). Таким чином доступність активної речовини на тварини обмежена у часі та концентрації, оскільки активна речовина потрапляє у систему кровообігу і таким чином її доступна концентрація в шкірному салі зменшується. Цей недолік відомих на сьогодні композицій необхідно зменшити шляхом зміни основних властивостей композиції без втрати високої ефективності. З цією метою інтенсивними аналізами та рядом досліджень із великої кількості добавок, розчинників та засобів, що сприяють розтіканню, нещодавно несподіваним чином виявили одну добавку, яка може покращувати вигідну ефективність арилпіразолів по відношенню до членистоногих. Винахід стосується нових засобів для боротьби з паразитами у тварин, що містять арилпіразол у композиції, яка включає: - аліфатичний циклічний карбонат, - аліфатичний циклічний або ациклічний поліетер. Засоби для боротьби з членистоногими згідно з винаходом є новими та у порівнянні з описаними до цього часу композиціями проявляють значно покращену та більш тривалу активність при одночасно високій безпеці по відношенню до користувача та цільової тварини. Арилпіразоли відомі фахівцям як активні речовини для боротьби з членистоногими, наприклад, із вказаних вище документів, на які тут посилаються. Переважними фенілпіразолами є такі сполуки формули (I): 4 5 R R N 6 R N 3 R X 2 R (I) 1 UA 100850 C2 5 в якій 1 X означає =N- або C-R , 1 3 R та R незалежно один від одного означають галоген, 2 R означає галоген, C1-3-галогеналкіл, S(O)nCF3 або SF5, n означає 0, 1 або 2, 4 R означає водень, ціано або залишок формули Y 7 R або один з таких замісників: N O N O O N N 22 R O 11 R 10 15 5 R означає водень, C2-4-алкініл, C2-4-алкеніл, який необов„язково може бути один або кілька 5 разів заміщений галогеном або C1-3-алкілом, або R означає C1-4-алкіл-(C=O)-, C1-4-алкіл-S-, C1-4галогеналкіл-S-, -S(=O)-C1-4-алкіл або -S(=NH)-C1-4-алкіл, необов„язково заміщений галогеном 14 15 феніл, необов„язково заміщений галогеном фурил, залишок -NR R , оксиралільний залишок, який необов„язково один або кілька разів заміщений C1-4-алкілом або C1-4-галогеналкілом, або циклопропільний залишок, який необов„язково один або кілька разів заміщений галогеном, C 1-4алкілом або C1-4-галогеналкілом, 6 16 17 R означає водень, C1-4-алкілкарбоніл або залишок -NR R , 7 9 10 R означає водень, C1-4-алкіл, C1-4-алкіл-S- або -NR R , Y означає =S, =O, =NH, =N-C1-4-алкіл, =N-OH або O N 8 20 25 30 35 40 45 8 R , R означає C1-4-алкіл, 9 10 R та R незалежно один від одного означають водень, гідрокси або C1-4-алкіл, 11 12 13 R означає водень, C1-4-алкіл, -COO-C1-4-алкіл або -CONR R , 12 13 R та R незалежно один від одного означають водень або C1-4-алкіл, 14 15 R та R незалежно один від одного означають водень, C1-4-алкіл, C1-4-галогеналкіл або C14-алкіл-SO2-, 16 17 R та R незалежно один від одного означають водень, C1-4-алкокси або C1-4-алкіл, причому C1-4-алкіл необов„язково може бути заміщений фенілом, піразинілом або піридилом, причому феніл, піразиніл або піридил можуть бути один або кілька разів заміщені гідрокси, C 1-4-алкілом, C1-4-галогеналкілом та/або C1-4-алкокси, або 16 17 R та R означають C1-4-алкілкарбоніл, C1-4-алкоксикарбоніл, C1-4-алкокси-C1-4-алкілкарбоніл 20 21 або залишок -(C=O)NR R або 16 17 18 19 R та R разом означають групу =CR R , яка через подвійний зв„язок зв„язана з азотом, 18 19 R та R незалежно один від одного означають феніл, який необов„язково один або кілька 18 19 разів заміщений гідрокси, C1-4-алкілом, C1-4-галогеналкілом та/або C1-4-алкокси, та/або R та R означають водень, C1-4-алкіл, C1-4-алкеніл або C1-4-алкокси, причому C1-4-алкіл, C1-4-алкеніл або C1-4-алкокси необов„язково можуть бути заміщені фенілом, який необов„язково один або кілька разів заміщений гідрокси, C1-4-алкілом, C1-4-галогеналкілом та/або C1-4-алкокси-, 20 21 R та R незалежно один від одного означають водень, C1-4-алкіл або феніл, який необов„язково один або кілька разів заміщений гідрокси, C1-4-алкілом, C1-4-галогеналкілом та/або C1-4-алкокси-, 22 R означає C1-4-алкіл. Галоген означає переважно фтор, хлор, бром або йод, зокрема фтор, хлор, бром. C1-4-алкіл означає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил. C1-4-галогеналкіл означає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, заміщений одним або кількома однаковими або різними атомами галогену; він включає також сполуки пергалогеналкілу. Перевагу надають фторалкілам. Прикладами є -CF2H, 2 UA 100850 C2 5 -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3. Переважно замісники мають такі значення: 1 X означає переважно C-R , 1 3 R та R незалежно один від одного означають переважно хлор або бром, 2 R означає переважно C1-3-галогеналкіл або SF5, 4 R означає переважно водень, ціано або залишок формули Y 7 R або один з таких циклічних замісників: N O N O O N N 22 R O 11 R 10 15 , R означає переважно водень, C2-3-алкініл, C2-3-алкеніл, який необов„язково може бути один 5 раз заміщений галогеном або C1-3-алкілом, або R означає переважно C1-3-алкіл-(C=O)-, C1-3алкіл-S-, C1-3-галогеналкіл-S-, -S(=O)-C1-3-алкіл або -S(=NH)-C1-3-алкіл, необов„язково заміщений 14 15 галогеном феніл, необов„язково заміщений галогеном фурил, залишок -NR R , необов„язково заміщений C1-3-галогеналкілом оксиранільний залишок або циклопропільний залишок, який необов„язково один або кілька разів заміщений галогеном, C1-4-алкілом або C1-4-галогеналкілом, 6 16 17 R означає переважно водень, C1-3-алкілкарбоніл або залишок -NR R , 7 9 10 R означає переважно водень, C1-4-алкіл, C1-4-алкіл-S- або -NR R , Y означає переважно =S, =O, =NH, =N-OH або 5 O N 8 20 25 30 35 40 45 8 R , R означає переважно C1-3-алкіл, 9 10 R та R незалежно один від одного означають переважно водень, гідрокси або C1-3-алкіл, 11 12 13 R означає переважно водень, C1-4-алкіл або -CONR R , 12 13 R та R незалежно один від одного означають переважно водень або C 1-3-алкіл, 14 15 R та R незалежно один від одного означають переважно водень, C1-3-алкіл, C1-3галогеналкіл або C1-3-алкіл-SO2-, 16 17 R та R незалежно один від одного означають переважно водень, C 1-3-алкокси або C1-3алкіл, причому C1-3-алкіл необов„язково може бути заміщений фенілом, піразинілом або піридилом, причому феніл, піразиніл або піридин можуть бути один або два рази заміщені гідрокси, C1-3-алкілом, C1-3-галогеналкілом та/або C1-3-алкокси, або 16 17 R та R означають C1-4-алкілкарбоніл, C1-4-алкоксикарбоніл, C1-4-алкокси-C1-4-алкілкарбоніл 20 21 або залишок -(C=O)NR R або 16 17 18 19 R та R разом означають групу =CR R , яка через подвійний зв„язок зв„язана з азотом, 18 19 R та R незалежно один від одного означають переважно феніл, який необов„язково один або два рази заміщений гідрокси, C1-3-алкілом, C1-3-галогеналкілом та/або C1-3-алкокси, та/або 18 19 R та R означають водень, C1-3-алкіл, C1-3-алкеніл або C1-3-алкокси, причому C1-3-алкіл, C1-3алкеніл або C1-3-алкокси необов„язково можуть бути заміщені фенілом, який необов„язково один або два рази заміщений гідрокси, C1-4-алкілом, C1-4-галогеналкілом та/або C1-4-алкокси-, 20 21 R та R незалежно один від одного означають переважно C 1-3-алкіл або феніл, який необов„язково один або два рази заміщений гідрокси, C 1-3-алкілом, C1-3-галогеналкілом та/або C1-3-алкокси-, 22 R означає переважно C1-3-алкіл. Особливо переважно замісники у формулі (I) мають такі значення: 1 X означає C-R , 1 3 R та R означають відповідно Cl, 2 R означає CF3, 4 R означає CN, -C(=S)NH2 або -C(=O)CH3, 5 R означає -SCHF2, -S(=O)CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)CH2CH3 або 1-трифторметилоксиранільний залишок, 3 UA 100850 C2 6 R означає аміногрупу або один з таких залишків N OH N H N H N N OCH3 N Нижче наведені переважні приклади сполук, використовуваних згідно з винаходом: EP00511845 N O US05321040 N F N N N Cl Cl N Cl N F F N S N N N N Cl F F F Br Cl Cl F F F F F S S N N F F F F F WO09804530 N S N N Cl Cl N F N Cl Cl F F N F F F F N Cl Cl F F F F O F N N O F F F 4 N N N N Cl Cl Cl Cl S N N Cl F F F N N Cl F F F F F S F N O Cl F S F F F F F F F N N Cl F F F WO2005090313 A1 20050929 N N F O Cl O N N N N F FR2834288 A1 20030704 Cl WO09962903 N N N Cl F F F N N Cl F O O Br Br O F O Cl Cl Cl Cl F F EP00933363 S F N N O N N N Cl F S S N Cl F F N WO09828277 N O O S N N Cl N N F F US06069157 F S O N F N EP00911329 N O S Cl F F O N N N Cl F N N N WO200031043, DE19824487 O O S F WO09856767 O S Cl Cl Cl Cl N N N F WO09828279 N F Cl F F US05814652 F F N N F F F F O N N N Cl Cl O Cl O F N N N F F S N N Cl WO09845274 F N O O Cl Cl WO09840359 N N N F WO09828278 N S N S F Br F F O Cl DE19650197 N N O Cl F F F N N N N F WO09728126 O F Cl WO09824767 N N N N N Cl Cl F F F F O S S N O Cl F S EP00846686 O O N N F F F F F 2,4,6-триметилСіль з 2,4,6-триметил бензолсульфоновою кислотою N N Cl EP00839809 O N N Cl EP00780378 GB02308365 O S Cl Cl F F S N N Cl F US05629335 N N O F WO09639389 F F N N Cl O O F F S F F N N Cl O F S F F F F N N S S US05556873 EP00659745 N F F N N N N Cl Cl Cl Cl F F F F F S O F N N Cl Cl O O N Cl Cl N N N F F F F F F F F F O N N N Cl Cl F F F N N N Cl Cl Cl S N O N N F F O F N F F F F F F WO2005090313 A1 20050929 N Cl F F F FR2834288 A1 20030704 O Cl Cl Cl S F Cl Cl O F F N N N Cl F WO09828277 N N N F F N Cl Cl Cl Cl F US06069157 S N N Cl N N N UA 100850 C2 F F F N N N Cl F O N N WO200031043, DE19824487 WO09804530 N N N N Cl F F F F F F S F F F F F Особливо переважними прикладами сполук, використовуваних згідно з винаходом, є: S N S N CHF 2 S CH 2F O S H 2N N N N H N N NH 2 N N Cl Cl 5-аміно-4-трифторметилсульфініл-1-(2,6-дихлор4-трифторметилфеніл)3-тіокарбамоїлпіразол Пірафлутоли Pyrafluprole CF 3 Пірипроли Pyriprole CF 3 N Cl Cl Cl Cl N N H N CF 3 CF 3 O N S N CHF 2 O S CF 3 S S N O N N N N Cl Cl O O N NH 2 N N N N Cl Cl O N Cl Cl Cl NH 2 Cl Ваніліпроли Vanilliprole CF 3 CF 3 Ацетопроли Acetoprole Фіпроніл Fipronil Етипроли Ethiprole F CF 3 F F 5 O F F NC F N N NH 2 Cl Cl JP08311036, Takeda CF3 10 15 Прикладом найбільш переважного N-арилпіразолу є фіпроніл. Іншим прикладом найбільш переважного N-арилпіразолу є 5-аміно-4-трифторметилсульфініл-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-3-тіокарбамоїлпіразол. Активні речовини залежно від їх виду та розміщення замісників необов„язково можуть бути представлені у різних стереоізомерних формах, зокрема як енантіомери та рацемати. Згідно з винаходом можуть бути використані як чисті стереоізомери, так і їх суміші. Необов„язково активні речовини можуть також бути використані у формі їх солей, причому використовують фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі та основні солі. Фармацевтично прийнятними солями є солі мінеральних або органічних кислот (наприклад, карбонових або сульфонових кислот). Як приклади слід назвати солі соляної, сірчаної, оцтової, гліколевої, молочної, бурштинової, лимонної, винної, метансульфонової, 4-толуолсульфонової, 5 UA 100850 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 галактуронової, глюконової, ембонової, глютамінової або аспарагінової кислоти Фармацевтично прийнятними основними солями є, наприклад, солі лужних металів, такі як солі натрію або калію, та солі лужноземельних металів, наприклад, солі магнію та кальцію. Крім того активні речовини можуть бути використані у формі їх сольватів, зокрема гідратів. Під сольватами розуміють як сольвати, зокрема гідрати, самих активних речовин, так і сольвати, зокрема гідрати, їх солей. Активні речовини як тверда речовина при певних умовах можуть утворювати різні модифікації кристалів. Перевагу для використання у лікарських засобах надають стабільним модифікаціям, що мають придатні властивості розчинності. Якщо не зазначено нічого іншого, то показники в % як мас. % відносяться до маси готової композиції. Зазвичай ці засоби містять арилпіразол у кількості від 1 до 27,5 мас. %, переважно від 5 до 20 мас. %, особливо переважно від 7,5 до 15 мас. %. Аліфатичним циклічним карбонатом є переважно етилен- або пропіленкарбонат, причому можуть бути використані і суміші. Кількість аліфатичного циклічного карбонату у композиції може становити від 10 мас. % до 70 мас. %, переважно від 12,5 до 50 мас. %, особливо переважно від 15 до 40 мас. %. Аліфатичні циклічні та/або ациклічні етери є відомими сполуками. Переважно йдеться про етери, які походять від діолів, що містять до 8 атомів вуглецю, такі як, наприклад, етиленгліколь, діетиленгліколь, пропіленгліколь, дипропіленгліколь. У ациклічних етерах одна або обидві OHгрупи містять C1-4-алкільну групу, переважно лише одна OH-група є переетерифікованою; особливо переважними прикладами є: моноетиловий етер діетиленгліколю, монопропіловий етер діетиленгліколю, монопропіловий етер дипропіленгліколю. Переважні 5- або 6-членні циклічні етери містять кільцевий кисень та 4 або 5 кільцевих атомів вуглецю, а також необов„язково один C1-4-алкільний замісник; переважно вони містять вільну OH-групу безпосередньо біля кільця або біля C1-4-алкільного замісника. Особливо переважним прикладом є тетрагідрофурфуриловий спирт. Кількість аліфатичного циклічного та/або ациклічного етеру у засобах згідно з винаходом може варіюватися від 20 до 77,5 мас. %, причому перевагу надають кількості від 25 до 65 мас. %, а особливу перевагу - кількості від 25 до 50 мас. %. Відповідно до переважної форми виконання засоби згідно з винаходом додатково можуть містити один або кілька естерів дво- або триатомного спирту, що містить до 3 атомів вуглецю, та органічних кислот, що містять від 6 до 18 атомів вуглецю. Використовувані згідно з винаходом естери як спиртовий компонент містять дво- або триатомні спирти, які містять до 3 атомів вуглецю, такі як, наприклад, етиленгліколь, пропіленгліколь або гліцерин. Як правило щонайменше дві, переважно всі гідроксильні групи спирту є переестерифікованими. Кислотними компонентами естерів є жирні кислоти, що містять від 6 до 18 атомів вуглецю, які можуть бути нерозгалуженими, розгалуженими, а також один або кілька разів ненасиченими. Можуть бути використані змішані естери, а також суміші різних типів естерів. Як тригліцериди використовують переважно тригліцериди каприлової-капринової кислоти, а також тригліцериди каприлової-капронової-лінолевої кислоти. Аналогічно переважними є естери пропіленгліколю та каприлової та/або капринової кислоти (пропіленглікольоктаноатдеканоат). Особливо переважно ці естери гліцерину або пропіленгліколю та каприлової-капронової кислоти характеризуються . в„язкістю (20°C) від 0,08 до 1,3 Пас, переважно від 0,08 до 0,40Па с. Крім того можуть бути використані їх модифіковані поліетиленоксидом, поліпропіленоксидом та/або пропіленкарбонатом похідні, які характеризуються зазначеною вище в„язкістю. Як приклади слід назвати пропіленглікольдикаприлат, пропіленглікольоктаноатдеканоат, в„язкість яких становить від 0,09 до 0,12 Пас, каприл-каприн-дигліцерил-сукцинат, середня в„язкість якого становить 0,23 Пас, каприл-капринові тригліцериди з ланцюгами середньої довжини, в„язкість яких становить від 0,27 до 0,30 Пас. Рідкі композиції згідно з винаходом можуть містити один або кілька зазначених вище естерів. Зазвичай засоби згідно з винаходом містять естер або суміш естерів у кількості від 0 до 40 мас. %, переважно від 1 до 35 мас. %, особливо переважно від 1 до 12,5 мас. % та найбільш переважно від 2,5 до 7,5 мас. %. Для стабілізації зазначених композицій можуть бути необов„язково використані звичайні органічні або неорганічні антиоксиданти. Як органічні антиоксиданти слід назвати, наприклад, сульфіти та бісульфіти, зокрема бісульфіт натрію. Перевагу надають фенольним антиоксидантам, таким як анізол, бутилгідрокситолуол та гідроксианізол, або їх сумішам. Зазвичай їх використовують у кількості від 0,01 до 1 мас. %, переважно від 0,05% до 0,5%, особливо переважно від 0,075 до 0,2 мас. %. Згадані компоненти композиції, зокрема органічні естери можуть бути стабілізовані за 6 UA 100850 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 допомогою підкислювачів проти можливого гідролітичного розпаду. Як підкислювачі придатними є фармацевтично прийнятні кислоти, зокрема карбонові кислоти, такі як, наприклад, бурштинова, винна, молочна або лимонна кислоти. Їх переважна кількість становить від 0 до 0,5 мас. %, зокрема від 0 до 0,2 мас. %. Як інші допоміжні речовини для покращення здатності до розтікання можуть бути використані полімерні поверхнево-активні речовини на основі поліметоксисилоксанів, що мають незначний поверхневий натяг < 30 мН/м, переважно 70°C і тому можуть бути одержані в простих установках, які не вимагають вживання додаткових заходів з метою захисту від вибуху. Засоби згідно з винаходом при вигідній токсичності теплокровних тварин є придатними для боротьби з паратизуючими членистоногими, зокрема комахами та павукоподібними, найбільш переважно з блохами та кліщами, які зустрічаються у тварин, зокрема теплокровних тварин, особливо переважно у ссавців. Ними можуть бути домашні та сільськогосподарські тварини, а також зоологічні, лабораторні, піддослідні та хатні тварини. Описані тут засоби застосовують зокрема проти ектопаразитів хатніх та сільськогосподарських тварин. При цьому засоби згідно з винаходом є ефективними проти всіх або окремих стадій розвитку шкідників, а також проти стійких видів шкідників та видів із нормальною чутливістю. До шкідників належать: З ряду воші, наприклад, Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.; З ряду пухоїди, наприклад, Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp; З ряду двокрилі підряду коротковусі, наприклад, Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.; З ряду двокрилі підряду довговусі, наприклад, Culex spp., Aedes spp., Anopheles spp., Culicoides spp., Phlebotomus spp., Simulium spp.; З ряду блохи, наприклад, Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.; З ряду метастигматичних кліщів, наприклад, Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.; З ряду мезостигматичних кліщів, наприклад, Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., 7 UA 100850 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Pneumonyssus spp.; З ряду простигматичних кліщів, наприклад, Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombicula spp.; З ряду астигматичних кліщів, наприклад, Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp.. Особливу перевагу надають активності проти бліх (Siphonaptera z.B. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.), кліщів (Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.) та згаданих вище двокрилих (Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.). До племінних та корисних тварин належать ссавці, такі як велика рогата худоба, коні, вівці, свині, кози, верблюди, індійські буйволи водяні, віслюки, кролики, лані, північні олені, хутрові звірі, такі як норка, шиншила, єнот, птахи, такі як, наприклад, кури, гуси, індички, качки. До лабораторних та піддослідних тварин належать миші, криси, морські свинки, кролики, хом„ячки, собаки та коти. До хатніх тварин належать собаки та коти. Особливу перевагу надають застосуванню на собаках та котах. Застосування може бути як профілактичним, так і терапевтичним. Рідкі композиції згідно з винаходом можуть бути застосовані як наливні композиції, композиції для розбризкування насосом, причому композицією для розбризкування може бути, наприклад, спрей з насосом або аерозольний спрей (спрей під тиском). Для спеціальних цілей можливим є також застосування після розрідження водою як розчину для нанесення шляхом занурення; у цьому випадку композиція повинна містити емульгувальні добавки. Переважними формами виконання є композиції для розбризкування насосом та наливні композиції. Особливу перевагу надають наливним композиціям. Композиції згідно з винаходом відрізняються своєї особливою сумісністю зі звичайними „однодозовими пластиковими тюбиками“ та своєю стабільністю при зберіганні в різних кліматичних зонах. Вони є малов„язкими та можуть бути застосовані без будь-яких проблем. Рідкі композиції згідно з винаходом можуть бути одержані шляхом змішуванні компонентів у відповідних кількостях, наприклад, при використанні звичайних реакторів з мішалкою або інших придатних пристроїв. Якщо компоненти вимагають, то можна працювати також в атмосфері захисного газу або з іншими методами, що виключають потрапляння кисню. Приклади: Приклад 1: 100 мл рідкої композиції включають: 10,0 г 5-аміно-4-трифторметилсульфініл-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил-феніл)-3тіокарбамоїлпіразолу, 72,7 г моноетилового етеру діетиленгліколю, 25,0 г пропіленкарбонату, 5,0 г пропіленглікольоктаноатдеканоату, 0,1 г бутилгідрокситолуолу, 0,2 г бутилгідроксианізолу Приклад 2: 100 мл рідкої композиції включають: 10,5 г фіпронілу, 57,75 г моноетилового етеру діетиленгліколю, 40,0 г пропіленкарбонату, 5,0 г пропіленглікольоктаноатдеканоату, 0,1 г бутилгідрокситолуолу, 0,2 г бутилгідроксианізолу Приклад 3: 100 мл рідкої композиції включають: 10,5 г фіпронілу, 72,75 г моноетилового етеру діетиленгліколю, 25,0 г пропіленкарбонату, 8 UA 100850 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5,0 г пропіленглікольоктаноатдеканоату, 0,1 г бутилгідрокситолуолу, 0,2 г бутилгідроксианізолу Приклад 4: 100 мл рідкої композиції включають: 10,0 г 5-аміно-4-трифторметилсульфініл-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил-феніл)-3-тіокарбамоїлпіразолу, 57,7 г моноетилового етеру діетиленгліколю, 40,0 г пропіленкарбонату, 5,0 г пропіленглікольоктаноатдеканоату, 0,1 г бутилгідрокситолуолу, 0,2 г бутилгідроксианізолу Приклад 5 100 мл рідкої композиції включають: 11,4 г фіпронілу, 60,0 г моноетилового етеру діетиленгліколю, 25,0 г пропіленкарбонату, 5,0 г пропіленглікольоктаноатдеканоату, 0,12 г бутилгідрокситолуолу, 0,2 г бутилгідроксианізолу, 0,25 г Silvet L 77 фірми Bayer GE Siliconics GmbH Порівняльний приклад Наявний у продажу фіпроніл 10 % у вигляді наливної композиції під торговою назвою FRONTLINE фірми Merial Ltd., 3239 Satellite Blvd., Duluth, GA 30096-4640, USA. Біологічні приклади Досліджувані композиції точно дозують відповідно до їх ваги з метою забезпечення кращої співставності. Для цього 20 піпеток фіпроніл-вмісного торгового препарату (порівняльний приклад) виливають у скляну пляшку та зашифровують кодом. Всі зразки за допомогою піпеток Eppendorf (до 0,95 мл об„єму) як окрему наливну композицію наносять на шию (котів та малих собак). При об„ємі нанесення понад 1 мл цей об„єм ділиться навпіл та наноситься двома порціями на відстані прибл. 10 см на шию. Із подальших лабораторних досліджень ефективності проти бліх та кліщів відповідно до прикладів 2 та 4 зрозуміло, що препарати у зазначених вище композиціях згідно з винаходом проявляють дуже вигідну та довготривалу активність по відношенню до бліх та кліщів, що значно перевищує показники досліджень рівня техніки. Крім того препарати у зазначених вище композиціях згідно з винаходом вирізняються своєю сумісністю із цільовою твариною і користувачем і тому є особливо придатними для боротьби з блохами та кліщами у маленьких тварин. Так, наприклад, композиція з прикладу 2 після перорального введення проявляє вдвічі кращу сумісність, а композиція з прикладу 4 2 після перорального введення проявляє втричі кращу сумісність у порівнянні з рівнем техніки. A. Ефективність проти бліх (Ctenocephalides felis) у собак Між -4 та -1 днем експерименту кожного собаку 1-2 рази заражають приблизно 100 особинами дорослих здорових Ctenocephalides felis. При цьому бліх насаджують на шию тварин. На 0 день експерименту оцінюють ступінь зараження собаки, відшукуючи бліх, що не сплять, на тварині. Кількість живих бліх заносять у протокол. Після підрахування кількості бліх тварини обробляють. Собак контрольної групи не обробляють. Досліджувані лікарські засоби наносять на шкіру тварини у формі наливних композицій у кількості від 0,1 до 0,15 мл/кг ваги тіла або у формі спреїв у кількості від 1 до 1,5 мгл/кг ваги тіла. Обробку здійснюють один раз на 0 день. При цьому використовують лише клінічно здорові тварини. На 1 та 2 день всіх собак перевіряють на наявність живих бліх. Результати вважають вихідними даними. На 7, 14, 21, 28, 35, необов„язково також на 42 та 49 день експерименту всіх собак знову заражають приблизно 100 особинами дорослих здорових Ctenocephalides felis на собаку. Через один день після зараження всіх собак перевіряють на наявність живих бліх. Результати як вихідні дані заносять у протокол. Композиція вважається високоефективною, якщо між 24 та 48 днями після зараження ефективність становить >95% та така дія тримається протягом щонайменше 3-4 тижнів. Для визначення ефективності використовують таку модифіковану формулу за Ебботтом: 9 UA 100850 C2  кількість бліх КГ   кількість бліх ОГ х 100  кількість бліх КГ КГ: контрольна група, ОГ: оброблювана група. Лікарські засоби відповідно до прикладів приготування 2 та 4 у дозуванні 0,1 або відповідно 0,15 мл/кг у вигляді наливних композицій виявилися високоефективними проти Ctenocephalides felis. B. Ефективність проти кліщів (Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor variabilis) у собак Між -4 та -1 днем експерименту собак заспокоюють 2% Rompun (Bayer AG, активна речовина: ксилазингідрохлорид) (0,1 мл/кг ваги тіла). Після заспокоєння всіх собак (через приблизно 10-15 хвилин) їх саджають у транспортувальні коробки та на шию кожного собаки насаджують 50 Rhipicephalus sanguineus або Dermacentor variabilis (25 ♀, 25 ♂). Через прибл. 1 ½ часу тварини знову пересаджують із транспортувальної коробки у клітки. На 0 день експерименту оцінюють ступінь зараження собаки, відшукуючи кліщів на тварині, що не спить. При цьому інтенсивно шукають в області голови та вух, включаючи складки за вухами, в області шиї, у підчеревній області, у грудній зоні, на боках, а також між пальцями лап та на кінцівках. Кількість живих кліщів заносять у протокол. Мертвих кліщів видаляють. Після підрахування кількості кліщів тварини обробляють. Собак контрольної групи не обробляють. Досліджувані лікарські засоби наносять на шкіру тварини у формі наливних композицій у кількості 0,1-0,15 мл/кг ваги тіла або у формі спрею у кількості від 1 до 1,5 мл/кг ваги тіла. Обробку здійснюють один раз на день 0. При цьому використовують лише клінічно здорові тварини. На перший та другий день всіх собак перевіряють на наявність живих та мертвих кліщів. Результати вважають вихідними даними. На 2 день всі живі та мертві кліщі видаляють. На 7, 14, 21, 28, 35, необов„язково також на 42 і 49 день експерименту всіх собак знову заражають відповідно 50 Rhipicephalus sanguineus або Dermacentor variabilis (25 ♀, 25 ♂) на собаку. Через 2 дні після зараження всіх собак перевіряють на наявність живих та мертвих кліщів. Результати як вихідні дані заносять у протокол. На другий день після повторного зараження всі живі та мертві кліщі видаляють. Композицію вважають високоефективною, якщо на другий день експерименту, а також на кожен другий день після повторного зараження її ефективність становить > 90 % та зберігається щонайменше протягом 3 тижнів. Для визначення ефективності використовують таку модифіковану формулу за Ебботтом:  кількість кліщів КГ   кількість кліщів ОГ Ефективніс ть%  х 100  кількість кліщів КГ КГ: контрольна група, ОГ: оброблювана група. Лікарські засоби згідно з прикладами приготування 2 та 4 у дозуванні 0,1 або відповідно 0,15 мл/кг у формі наливної композиції виявилися високоефективними проти Rhipicephalus sanguineus. C. Ефективність проти бліх (Ctenocephalides felis) у котів На -1 день експерименту кожного кота заражають приблизно 100 особинами дорослих здорових Ctenocephalides felis. При цьому бліх насаджують на шию тварин. На 0 день експерименту оцінюють ступінь зараження котів, відшукуючи бліх на тварині, що не спить. Кількість живих бліх заносять у протокол. Після підрахування кількості бліх тварини обробляють. Котів контрольної групи не обробляють. Досліджувані лікарські засоби наносять на шкіру тварини у формі наливних композицій у кількості 0,1-0,15 мл/кг ваги тіла. Обробку здійснюють один раз на день 0. При цьому використовують лише клінічно здорові тварини. На другий день всіх котів перевіряють на наявність живих бліх. Результати вважають вихідними даними. На 7, 14, 21, 28, 35, необов„язково також на 42 і 49 день експерименту всіх котів знову заражають приблизно 100 особинами дорослих здорових Ctenocephalides felis на кота. Через два дні після кожного зараження всіх котів перевіряють на наявність живих бліх. Результати як вихідні дані заносять у протокол. Композицію вважають високоефективною, якщо на другий день експерименту, а також на кожен другий день після повторного зараження її ефективність становить > 95 % та зберігається щонайменше протягом 3-4 тижнів. Для визначення ефективності використовують таку модифіковану формулу за Ебботтом:  кількість бліх КГ   кількість бліх ОГ Ефективніс ть%  х 100  кількість бліх КГ Ефективніc ть%  5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10 UA 100850 C2 5 10 15 20 25 30 КГ: контрольна група, ОГ: оброблювана група. Лікарські засоби згідно з прикладами приготування 2 та 4 у дозуванні 0,1 або відповідно 0,15 мл/кг у формі наливної композиції виявилися високоефективними проти Ctenocephalides felis. D. Ефективність проти кліщів (Ixodes ricinus) у котів Відповідно на -2 день експерименту котів заспокоюють м„яким заспокійливим засобом (ацепромазин малеат). Після заспокоєння всіх котів (через приблизно 10-15 хвилин) на шию кожного кота насаджають 30-50 Ixodes ricinus (15-25 ♀, 15-25 ♂). На -1 день експерименту оцінюють ступінь зараження котів, відшукуючи кліщів на тварині, що не спить. При цьому інтенсивно шукають в області голови та вух, в області шиї, у підчеревній області, у грудній зоні, на боках, а також на кінцівках. Кількість живих кліщів заносять у протокол. Мертвих кліщів видаляють. Після підрахування кількості кліщів тварини групують. Обробку здійснюють на 0 день. Котів контрольної групи не обробляють. Досліджувані лікарські засоби наносять на шкіру тварин у формі наливних композицій у кількості від 0,1 до 0,15 мл/кг ваги тіла. Обробку здійснюють один раз на день 0. При цьому використовують лише клінічно здорові тварини. На другий день всіх котів перевіряють на наявність живих та мертвих кліщів. Результати вважають вихідними даними. Всі живі та мертві кліщі видаляють. На 7, 14, 21, 28, 35, необов„язково також на 42 і 49 день експерименту всіх котів знову заражають відповідно 30-50 Ixodes ricinus (15-25 ♀, 15-25 ♂). Через 2 дні після кожного зараження всіх котів перевіряють на наявність живих та мертвих кліщів. Результати як вихідні дані заносять у протокол. На другий день після повторного зараження всі живі та мертві кліщі видаляють. Композицію вважають високоефективною, якщо на другий день експерименту, а також на кожен другий день після повторного зараження її ефективність становить > 90 % та зберігається щонайменше протягом 3 тижнів. Для визначення ефективності використовують таку модифіковану формулу за Ебботтом:  кількість кліщів КГ   кількість кліщів ОГ Ефективніс ть%  х 100  кількість кліщів КГ КГ: контрольна група, ОГ: оброблювана група. Лікарські засоби згідно з прикладами приготування 2 та 4 у дозуванні 0,1-0,15 мл/кг у формі наливної композиції виявилися високоефективними проти Ixodes ricinus. E. Ефективність проти бліх та кліщів через 5-7 тижнів Через 5-7 тижнів перевіряють ефективність засобів згідно з винаходом проти бліх та кліщів. Експеримент здійснюють за пунктами A-D. Результати представлені в таблицях 1a, 1b, 2a, 2b та 3. 35 Таблиця 1а Ефективність засобу за прикладом 2 та 4 проти бліх у котів Об„єм W0 W1 W2 W3 W4 W5 W6 нанес. Паразит Обробка мл/кг T2 T9 T16 T23 T30 T37 T44 3. 4. 5. 6. 7. 1. Порівня2. Ctenocephalides ЗараЗараЗараЗараЗараЗаральний 0,1 97 Зара- 100 100 100 99 100 99 felis ження ження ження ження ження ження приклад ження день день день день день день 4 Приклад день 7 Ctenocephalides 14 42 0,1 99 100 100 21 100 28 100 35 99 100 2 felis Приклад Ctenocephalides 0,15 100 100 100 100 100 99 99 4 felis T0 Таблиця 1b Ефективність засобу за прикладом 2 та 4 проти кліщів у котів Об„єм W0 W1 нанес. Паразит Обробка мл/кг T2 T9 3. Порів2. Ixodes Зараняльний 0,1 74 Зара- 99 ricinus ження приклад ження день день 7 Приклад Ixodes 14 0,1 78 100 2 ricinus Приклад Ixodes 0,15 74 100 4 ricinus T0 1. Зараження день 4 11 W2 W3 T16 T23 4. Зара96 ження день 21 100 100 72 97 98 W4 5. Зараження день 28 T30 82 97 80 W5 6. Зараження день 35 T37 89 83 70 W6 7. Зараження день 42 T44 83 70 89 UA 100850 C2 Об„єм нанес. = об„єм нанесення в мл/кг ваги тіла „показник“ % = ефективність в %, вираховують визначенням середньої величини по відношенню до необробленої контрольної групи 5 Таблиця 2a Ефективність засобу за прикладом 2 та 4 проти бліх у собак Об„єм наW0 W1 W2 W3 W4 W5 W6 W7 Паразит нес. Обробка мл/кг T2 T9 T16 T23 T30 T37 T44 T51 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. CtenoceЗара- Зара- Приклад ЗараЗараЗараЗараЗараЗараЗара0,1 phalides 100 100 100 100 100 94 93 65 жен- жен2 женженженженженженженfelis ня ня ня ня ня ня ня ня ня Ctenoceдень день Приклад день день день день день день день 0,15 phalides 100 100 14 100 21 100 28 100 35 100 42 99 96 4 1 7 49 4 felis ПорівCtenoceняльний 0,1 phalides 100 100 100 100 99 98 84 3 приклад felis T0 Таблиця 2b Ефективність засобу за прикладом 2 та 4 проти кліщів у собак T0 Об„єм нанес. Обромл/кг бка W0 W1 W2 W3 W4 W5 W6 W7 T2 T9 T16 T23 T30 T37 T44 T51 Паразит 1. 2. Rhipice3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. ПрикЗара- Зара0,1 phalus 99 Зара- 100 Зара- 100 Зара- 100 Зара- 100 Зара- 100 Зара- 100 Зара- 97 лад 2 жен- женsanguineus женженженженженженження ня ня ня ня ня ня ня ня Rhipiceдень день Прик- 0,15 phalus 88 день 100 день 100 день 100 день 100 день 100 день 99 день 87 лад 4 4 1 7 14 21 28 35 42 49 sanguineus ПорівняльRhipiceний 0,1 phalus 94 100 100 100 100 94 93 65 прикsanguineus лад 10 Об„єм нанес. = об„єм нанесення в мл/кг ваги тіла „показник“ % = ефективність в %, вираховують визначенням середньої величини по відношенню до необробленої контрольної групи Таблиця 3 Ефективність засобу за прикладом 2 та 4 проти кліщів у собак Об„єм W0 W1 W2 W3 W4 W5 W6 нанес. Паразит Обробка мл/кг T2 T9 T16 T23 T30 T37 T44 3. 4. 5. 6. 7. 1. Порівня2. Dermacentor ЗараЗараЗараЗараЗараЗаральний 0,1 25 Зара- 98 99 98 98 92 91 variabilis ження ження ження ження ження ження приклад ження день день день день день день 4 Приклад день 7 Dermacentor 14 21 28 35 42 0,1 82 100 100 98 98 100 95 2 variabilis Приклад Dermacentor 0,15 92 93 100 99 99 88 92 4 variabilis T0 Об„єм нанес. = об„єм нанесення в мл/кг ваги тіла 15 „показник“ % = ефективність в %, вираховують визначенням середньої величини по відношенню до необробленої контрольної групи 12 UA 100850 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Засіб для боротьби з паразитами у тварин, що містить N-арилпіразол формули (І): R 4 R N R N R 5 10 15 20 25 5 6 3 X R 2 , (I) 1 в якій X означає C-R , 1 3 R та R незалежно один від одного означають галоген, 2 R означає С1-3-галогеналкіл, 4 R означає ціано або -C(=S)NH2, 5 R означає -S-R' або 1-трифторметилоксиранільний залишок, де R' означає -CHF2, (=O)CF3, (=О)СН3, (=О)СН2СН3, 6 R означає NH2, у композиції, що містить: аліфатичний циклічний карбонат, вибраний з етилен- або пропіленкарбонату або їх суміші, аліфатичний циклічний або ациклічний поліетер, що походить від діолів, що містять до 8 атомів вуглецю. 2. Засіб за п. 1, який додатково містить один естер двоатомного спирту, що містить до 3 атомів вуглецю, та органічних жирних кислот, що містять від 6 до 18 атомів вуглецю. 3. Засіб за будь-яким із попередніх пунктів, що містить від 1 до 27,5 мас. % арилпіразолу. 4. Засіб за будь-яким із попередніх пунктів, що містить від 10 до 70 мас. % аліфатичного циклічного карбонату. 5. Засіб за будь-яким із попередніх пунктів, що містить від 20 до 77,5 мас. % аліфатичного циклічного або ациклічного поліетеру. 6. Застосування засобу за будь-яким із попередніх пунктів для одержання лікарського засобу для боротьби з паразитами у тварин. Комп‟ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13