Терапія глатирамеру ацетатом з низькою частотою

Реферат: Винахід стосується лікарського препарату для застосування у лікуванні пацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз або зазнав перший клінічний епізод та має високий ризик розвитку клінічно-визначеного розсіяного склерозу, що включає 40 мг глатирамеру ацетату, де лікарський препарат виготовлений для схеми введення трьома підшкірними ін'єкціями протягом періоду сім діб із щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. UA 103699 C2 (12) UA 103699 C2 UA 103699 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дана заявка заявляє пріоритет попередніх заявок на патенти США №№ 61/337,612, поданої 11 лютого 2010 р., та 61/274,687, поданої 20 серпня 2009 р., повний зміст яких тим самим включений посиланням у даний документ. По усій цій заявці різні публікації посилаються шляхом їх повних цитувань. Розкриття цих публікацій в усій їх повноті тим самим включені шляхом посилання в дану заявку для більш повного опису рівня техніки даної галузі, до якої належить даний винахід. Передумови винаходу Розсіяний склероз (MS) є хронічною, виснажливою хворобою центральної нервової системи (CNS). MS також класифікований як аутоімунна хвороба. Активність хвороби MS може бути контрольована магнітно-резонансною томографією (MRI) мозку, накопиченням інвалідизації, а також ступенем та тяжкістю рецидивів. Існує п'ять головних форм розсіяного склерозу. 1) Доброякісний розсіяний склероз Доброякісний розсіяний склероз є ретроспективним діагнозом, який характеризується 1-2 загостреннями з повним одужанням без тривалої інвалідизації та без прогресування хвороби протягом 10-15 років після першої прояви. Доброякісний розсіяний склероз, однак, може прогресувати в інші форми розсіяного склерозу. 2) Рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз (RRMS) Пацієнти, що страждають на RRMS відчувають окремі загострення або рецидиви, а також періоди ремісії. Пошкодження та докази втрати аксонів можуть бути або можуть не бути помітні на MRI для пацієнтів з RRMS. 3) Вторинний прогресуючий розсіяний склероз (SPMS) SPMS може розвиватися з RRMS. Пацієнти, що страждають на SPMS, мають рецидиви, зменшений ступінь одужання протягом ремісій, менш часті ремісії та більш виражені неврологічні розлади, ніж пацієнти з RRMS. Розширені шлуночки, які є маркерами атрофії мозолистого тіла, серединного центрального та спинного мозку, є видимими на MRI пацієнтів з SPMS. 4) Первинний прогресуючий розсіяний склероз (PPMS) PPMS характеризується стійким прогресуванням посилених неврологічних розладів без явних загострень або ремісій. Церебральні пошкодження, дифузне ураження спинного мозку та очевидна втрата аксонів виражені на MRI пацієнтів з PPMS. 5) Прогресуючо-рецидивний розсіяний склероз (PRMS) PRMS має періоди різких загострень, у той час як протікає у напрямку посилених неврологічних розладів без ремісій. Пошкодження виражені на MRI пацієнтів, що страждають на PRMS (Multiple sclerosis: its diagnosis, symptoms, types and stages, 2003, albany.net/.about. tjc/multiple-sclerosis.html; What are the Types of Multiple Sclerosis?, 2005, ). Хронічний прогресуючий розсіяний склероз є виразом, що застосовується для загальної назви SPMS, PPMS та PRMS (Types of Multiple Sclerosis (MS), 2005, ). Рецидивними формами розсіяного склерозу є SPMS із суміщеними рецидивами, RRMS та PRMS. Глатирамеру ацетат (GA), суміш поліпептидів, з яких не усі мають однакову амінокислотну послідовність, продається під товарним знаком Copaxone®. GA включає ацетатні солі поліпептидів, що містять L-глутамінову кислоту, L-аланін, L-тирозин та L-лізин з середніми молярними долями 0,141, 0,427, 0,095 та 0,338, відповідно. Середня молекулярна маса Copaxone® становить від 5000 до 9000 Дальтонів. ("Copaxone", Physician's Desk Reference, (2005), Medical Economics Co., Inc., (Montvale, N.J.), 3115). Хімічно глатирамеру ацетат означає полімер L-глутамінової кислоти з L-аланіном, L-лізином, L-тирозином, ацетат (сіль). Його структурною формулою є: • • • • (Glu, Ala, Lys, Tyr)x.X CH3COOH (C5H9NO4 C3H7NO2 C6HI4N2O2 C9HIINO3) X X CHO CAS147245-92-9. Copaxone® ("Copaxone", Full Prescribing Information, (February, 2009), FDA Marketing Label) (добова ін'єкція 20 мг глатирамеру ацетату) є схваленою терапією для пацієнтів з рецидивним ремітуючим розсіяним склерозом (RRMS), включаючи пацієнтів, що зазнали перший клінічний епізод та мають MRI ознаки, що відповідають розсіяному склерозу. GA також був розкритий для застосування у лікуванні інших аутоімунних хвороб (публікація патенту США № 2002/0055466 A1 (R. Aharoni та співав.), запальних неаутоімунних хвороб (публікація патенту США № 2005/0014694 A1 (V. Wee Yong та співав.) та заявки на патент США № 2002/0077278 A1, опублікованої 20 червня 2002 р. (Young та співав.)) та інших хвороб (публікації патентів США №№ 2003/0004099 A1 та 2002/0037848 A1 (Eisenbach-Schwartz, та співав.); патент США № 6514938 B1, виданий 4 лютого 2003 р. (Gad та співав.); міжнародна публікація PCT № WO 01/60392, опублікована 23 серпня 2001 р. (Gilbert та співав.); міжнародна публікація PCT № WO 00/27417, опублікована 19 травня 2000 р. (Aharoni та співав.) та міжнародна публікація PCT № WO 01/97846, опублікована 27 грудня 2001 р. (Moses та співав.). Підшкірна (s. c.) доза 20 мг/доба була показана для зниження загального числа пошкоджень, 1 UA 103699 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що посилюються, у пацієнтів з MS, як виміряно за допомогою MRI (G. Comi et al., European/Canadian Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of the Effects of Glatiramer Acetere on Magnetic Resonance Imaging-Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis, Ann. Neurol. 49:290-297 (2001)). Характеристики безпеки, зібрані для GA в клінічних іспитах, показують, що фармацевтичний продукт є безпечним та добре стерпним. Розкрито ефективний режим дозування з низькою частотою введення GA пацієнтам, що страждають на рецидивну форму розсіяного склерозу, включаючи пацієнтів, що зазнали перший клінічний епізод та мають MRI ознаки, які відповідають розсіяному склерозу. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід представляє спосіб полегшення симптому рецидивно-ремітуючого розсіяного склерозу у людини-пацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічно-визначеного розсіяного склерозу, який включає введення людині-пацієнту трьох підшкірних ін'єкцій терапевтично ефективної дози глатирамеру ацетату протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією, з тим, щоб тим самим полегшити симптом пацієнта. Даний винахід також представляє спосіб збільшення стерпності лікування GA у людинипацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічновизначеного розсіяного склерозу, який включає зниження частоти підшкірних ін'єкцій фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну дозу глатирамеру ацетату, до трьох разів протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною ін'єкцією. В іншому варіанті здійснення терапевтично ефективна доза глатирамеру ацетату складає 40 мг/мл. Даний винахід також представляє застосування глатирамеру ацетату в отриманні лікарського препарату для лікування рецидивно-ремітуючого розсіяного склерозу у людинипацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічно визначеного розсіяного склерозу, де схема введення лікарського препарату являє собою три підшкірні ін'єкції терапевтично ефективної дози глатирамеру ацетату протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. Даний винахід, крім того, представляє застосування глатирамеру ацетату в отриманні лікарського препарату для лікування рецидивно-ремітуючого розсіяного склерозу у людинипацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічновизначеного розсіяного склерозу, де лікарський препарат виготовляється для схеми введення трьох підшкірних ін'єкцій терапевтично ефективної дози глатирамеру ацетату протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. Даний винахід також представляє застосування глатирамеру ацетату в отриманні лікарського препарату для збільшення стерпності лікування GA у людини-пацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічно-визначеного розсіяного склерозу, де схема введення лікарського препарату являє собою три підшкірні ін'єкції терапевтично ефективної дози глатирамеру ацетату протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. Даний винахід, крім того, представляє застосування глатирамеру ацетату в отриманні лікарського препарату для збільшення стерпності лікування GA у людини-пацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічно-визначеного розсіяного склерозу, де лікарський препарат виготовляється для схеми введення трьох підшкірних ін'єкцій терапевтично ефективної дози глатирамеру ацетату протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. Даний винахід представляє глатирамеру ацетат для застосування у лікуванні рецидивноремітуючого розсіяного склерозу у людини-пацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічно-визначеного розсіяного склерозу, трьома підшкірними ін'єкціями протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. Даний винахід також представляє глатирамеру ацетат для застосування у збільшенні стерпності лікування GA у людини-пацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний 2 UA 103699 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічно визначеного розсіяного склерозу, трьома підшкірними ін'єкціями протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід представляє спосіб полегшення симптому рецидивно-ремітуючого розсіяного склерозу у людини-пацієнта, що страждає на рецидивноремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічно визначеного розсіяного склерозу, який включає введення людині-пацієнту трьох підшкірних ін'єкцій терапевтично ефективної дози глатирамеру ацетату протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією, з тим, щоб тим самим полегшити симптом пацієнта. В іншому варіанті здійснення здійснюються три ін'єкції протягом кожних семи діб, та повинна бути щонайменш одна доба між кожною ін'єкцією. В наступному варіанті здійснення можливі схеми ін'єкцій включають Добу 1, Добу 3, Добу 5; Добу 1, Добу 3, Добу 6; Добу 1, Добу 3, Добу 7; Добу 1, Добу 4, Добу 6; Добу 1, Добу 4, Добу 7; Добу 1, Добу 5, Добу 7; Добу 2, Добу 4, Добу 6; Добу 2, Добу 4, Добу 7; Добу 2, Добу 5, Добу 7; або Добу 3, Добу 5, Добу 7. У варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження частоти рецидивів. У ще одному варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження середнього загального числа посилених Gd пошкоджень у мозку пацієнта. В іншому варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження середнього числа нових T2 пошкоджень у мозку пацієнта. В наступному варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження загального числа пошкоджень, що посилюються, на T 1-зважених зображеннях у пацієнта. В іншому варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження атрофії мозку в пацієнта. В іншому варіанті здійснення полегшення симптому включає збільшення часу до підтвердженого рецидиву у пацієнта. В іншому варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження загального числа підтверджених рецидивів у пацієнта. В іншому варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження прогресування MRIспостережуваної активності хвороби у пацієнта. В іншому варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження загального об'єму T 2 пошкоджень у пацієнта. В іншому варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження числа нових гіпоінтенсивних пошкоджень на посилених T 1 скануваннях у пацієнта. В іншому варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження загального об'єму гіпоінтенсивних пошкоджень на посилених T 1 скануваннях у пацієнта. В іншому варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження рівня інвалідизації, як виміряно шкалою EDSS у пацієнта. В іншому варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження зміни за шкалою EDSS у пацієнта. В іншому варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження зміни в індексі ходьби у пацієнта. В іншому варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження рівня інвалідизації, як виміряно анкетою EuroQoL (EQ5D) у пацієнта. В іншому варіанті здійснення полегшення симптому включає зниження рівня інвалідизації, як виміряно погіршенням працездатності та повсякденної діяльності - анкетою загального стану здоров'я (WPAI-GH) у пацієнта. У додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція знаходиться в попередньо заповненому шприці для самостійного введення пацієнтом. У ще одному варіанті здійснення терапевтично ефективна доза глатирамеру ацетату складає 40 мг/мл. В наступному варіанті здійснення терапевтично ефективна доза глатирамеру ацетату складає 40 мг/0,75 мл. В наступному варіанті здійснення пацієнт не одержував терапію глатирамеру ацетатом до початку підшкірних ін'єкцій. У варіанті здійснення фармацевтична композиція знаходиться у формі стерильного розчину. В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція додатково включає маніт. У ще одному варіанті здійснення фармацевтична композиція має pH у діапазоні від 5,5 до 8,5. У варіанті здійснення фармацевтична композиція має pH у діапазоні від 5,5 до 7,0. У варіанті здійснення частота негайної післяін'єкційної реакції або частота реакції на ділянці ін'єкції зменшується у порівнянні з добовим підшкірним введенням 20 мг глатирамеру ацетату. Даний винахід також представляє спосіб збільшення стерпності лікування GA у людини 3 UA 103699 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічновизначеного розсіяного склерозу, який включає зниження частоти підшкірних ін'єкцій фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну дозу глатирамеру ацетату, до трьох разів протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною ін'єкцією. В іншому варіанті здійснення збільшення стерпності лікування GA у людини-пацієнта, що страждає на рецидивну форму розсіяного склерозу, включає зниження частоти негайної післяін'єкційної реакції. У ще одному варіанті здійснення негайною післяін'єкційною реакцією є прискорене серцебиття, почуття жару, гіперемія, приливи крові, тахікардія, задишка, дискомфорт у грудній клітці, біль у грудній клітці, несерцева біль у грудній клітці, астенія, біль в спині, бактеріальна інфекція, озноб, кіста, набряк обличчя, лихоманка, грипоподібний синдром, інфекція, еритема ділянки ін'єкції, кровотеча ділянки ін'єкції, індурація ділянки ін'єкції, запалення ділянки ін'єкції, об'ємне утворення ділянки ін'єкції, біль ділянки ін'єкції, свербіж ділянки ін'єкції, кропивниця ділянки ін'єкції, пухир ділянки ін'єкції, біль шиї, біль, мігрень, непритомність, тахікардія, розширення кровоносних судин, анорексія, діарея, гастроентерит, шлунково-кишкове порушення, нудота, блювання, екхімоз, периферичний набряк, артралгія, збудження, тривожність, сплутаність свідомості, відвисла стопа, гіпертонія, нервозність, ністагм, порушення мови, тремор, запаморочення, бронхіт, задишка, ларингоспазм, риніт, еритема, простий герпес, свербіж, швидкоплинний висип, вузлик шкіри, потовиділення, кропивниця, біль вуха, порушення зору, дисменорея, невідкладний позив до сечовипускання або вагінальний кандидоз. У додатковому варіанті здійснення збільшення стерпності лікування GA у людини-пацієнта, що страждає на рецидивну форму розсіяного склерозу, включає зниження частоти реакції на ділянці ін'єкції. В наступному варіанті здійснення реакцією на ділянці ін'єкції є еритема, кровотеча, індурація, запалення, об'ємне утворення, біль, свербіж, кропивниця або пухир, що виникає негайно навколо ділянки ін'єкції. У варіанті здійснення окреме клінічний напад включає клінічний епізод неврита зорового нерва, неясність зору, диплопію, мимовільний швидкий рух очей, сліпоту, втрату рівноваги, тремор, атаксію, запаморочення, незграбність рухів кінцівки, відсутність координації, слабкість однієї або більше кінцівок, змінений м'язовий тонус, заклякання м'язів, спазми, поколювання, парестезію, відчуття печіння, м'язові болі, біль обличчя, тригемінальну невралгію, пронизливі гострі болі, пекучий колючий біль, уповільнення мови, невиразність слів, зміни у ритмі мови, дисфагію, втому, проблеми сечового міхура (включаючи негайність, частоту, неповне спорожнення та нетримання), проблеми кишечника (включаючи запор та втрату контролю кишечника), імпотенцію, знижене статеве збудження, втрату чутливості, чутливість до тепла, втрату короткочасної пам'яті, втрату концентрації або втрату здатності оцінювати або мислити. В іншому варіанті здійснення до введення пацієнт має щонайменш 1 церебральне пошкодження, що виявлене за допомогою MRI сканування та нагадує розсіяний склероз. У ще одному варіанті здійснення пошкодження пов'язується з запаленням тканин мозку, ураженням мієлінової оболонки або ураження аксонів. У додатковому варіанті здійснення пошкодженням є пошкодження білої речовини, що демієлінізує, видиме на MRI мозку. В наступному варіанті здійснення пошкодження білої речовини має щонайменш 3 мм в діаметрі. Даний винахід також представляє застосування глатирамеру ацетату в отриманні лікарського препарату для лікування рецидивно-ремітуючого розсіяного склерозу у людинипацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічновизначеного розсіяного склерозу, де схема введення лікарського препарату являє собою три підшкірні ін'єкції терапевтично ефективної дози глатирамеру ацетату протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. Даний винахід, крім того, представляє застосування глатирамеру ацетату в отриманні лікарського препарату для лікування рецидивно-ремітуючого розсіяного склерозу у людинипацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічновизначеного розсіяного склерозу, де лікарський препарат виготовляється для схеми введення трьох підшкірних ін'єкцій терапевтично ефективної дози глатирамеру ацетату протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. Даний винахід також представляє застосування глатирамеру ацетату в отриманні 4 UA 103699 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікарського препарату для збільшення стерпності лікування GA у людини-пацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічно-визначеного розсіяного склерозу, де схема введення лікарського препарату являє собою три підшкірні ін'єкції терапевтично ефективної дози глатирамеру ацетату протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. Даний винахід, крім того, представляє застосування глатирамеру ацетату в отриманні лікарського препарату для збільшення стерпності лікування GA у людини-пацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічно визначеного розсіяного склерозу, де лікарський препарат виготовляється для схеми введення трьох підшкірних ін'єкцій терапевтично ефективної дози глатирамеру ацетату протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. Даний винахід представляє глатирамеру ацетат для застосування в лікуванні рецидивноремітуючого розсіяного склерозу у людини-пацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічно-визначеного розсіяного склерозу, трьома підшкірними ін'єкціями протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. Даний винахід також представляє глатирамеру ацетат для застосування у збільшенні стерпності лікування GA у людини-пацієнта, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, або у пацієнта, що зазнав перший клінічний епізод та визначається як такий, що має високий ризик розвитку клінічно визначеного розсіяного склерозу, трьома підшкірними ін'єкціями протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. ВИЗНАЧЕННЯ Як застосовується в даному документі, негайна післяін'єкційна реакція (IRPR) відноситься до реакції, такої як прискорене серцебиття, почуття жару, гіперемія, приливи крові, тахікардія, задишка, дискомфорт у грудній клітці, біль у грудній клітці та несерцевий біль у грудній клітці, що виникає негайно після ін'єкції. Реакції також можуть включати астенію, біль в спині, бактеріальну інфекцію, озноб, кісту, набряк обличчя, лихоманку, грипоподібний синдром, інфекцію, еритему ділянки ін'єкції, кровотечу ділянки ін'єкції, індурацію ділянки ін'єкції, запалення ділянки ін'єкції, об'ємне утворення ділянки ін'єкції, біль ділянки ін'єкції, свербіж ділянки ін'єкції, кропивницю ділянки ін'єкції, пухир ділянки ін'єкції, біль шиї, біль, мігрень, непритомність, тахікардію, розширення кровоносних судин, анорексію, діарею, гастроентерит, шлунково-кишкове порушення, нудоту, блювання, екхімоз, периферичний набряк, артралгію, збудження, тривожність, сплутаність свідомості, відвислу стопу, гіпертонію, нервозність, ністагм, порушення мови, тремор, запаморочення, бронхіт, задишка, ларингоспазм, риніт, еритему, простий герпес, свербіж, швидкоплинний висип, вузлик шкіри, потовиділення, кропивницю, біль вуха, порушення зору, дисменорею, невідкладний позив до сечовипускання та вагінальний кандидоз. Як застосовується в даному документі, реакція на ділянці ін'єкції (ISR) відноситься до реакції, такої як еритема, кровотеча, індурація, запалення, об'ємне утворення, біль, свербіж, кропивниця та пухир, що виникає негайно навколо ділянки ін'єкції. Як застосовується в даному документі, "стерпність" відноситься до рівня дискомфорту, пов'язаного з лікуванням GA. Стерпність пов'язується з частотою та тяжкістю післяін'єкційних реакцій та реакцій на ділянці ін'єкції. Стерпність впливає на період, протягом якого пацієнт може дотримуватися лікування GA. Як застосовується в даному документі, вираз посилене Gd пошкодження відноситься до пошкоджень, які є результатом руйнування гематоенцефалічного бар'єру, які проявляються в контрастних дослідженнях з використанням контрастних засобів, що містять гадоліній. Посилення за допомогою гадолінію представляє інформацію про вік пошкодження, тоді як посилені Gd пошкодження типово відбуваються в шеститижневий період утворення пошкодження. Як застосовується в даному документі, вираз T1-зважене MRI зображення відноситься до MR-зображення, яке виділяє T 1 контраст, за яким пошкодження можуть бути візуалізовані. Патологічні зони на T1-зваженому MRI зображенні є "гіпоінтенсивними" та з'являються у вигляді темних плям. Ці плями, як правило, являють собою більш старі пошкодження. Як застосовується в даному документі, вираз T 2-зважене MRI зображення відноситься до MR-зображення, яке виділяє T2 контраст, за яким пошкодження можуть бути візуалізовані. T 2 пошкодження представляють нову запальну активність. Як застосовується в даному документі, вираз "одиничне дозування" відноситься до фізично 5 UA 103699 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дискретних одиниць, придатних як окрема доза введення для суб'єкта, що підлягає лікуванню, які містять терапевтично ефективну кількість активної сполуки спільно з потрібним фармацевтичним носієм, наприклад, шприц. Як застосовується в даному документі, клінічно ізольований синдром (CIS) відноситься до 1) окремого клінічного нападу, що нагадує MS, та 2) щонайменш одного пошкодження, що нагадує MS. Наприклад, пацієнт має щонайменш 1 церебральне пошкодження, що виявлене за допомогою MRI сканування та що нагадує розсіяний склероз. У якості додаткового прикладу пошкодження пов'язується з запаленням тканин мозку, ураженням мієлінової оболонки або ураженням аксонів. У якості іншого прикладу пошкодженням є пошкодження білої речовини, що демієлінізує, видиме на MRI мозку. В наступному прикладі пошкодження білої речовини мають щонайменш 3 мм в діаметрі. Вираз "окремий клінічний напад" застосовується синонімічно з "першим клінічним епізодом", "перший клінічний напад" та "першим клінічним явищем", яке, наприклад, представляє клінічний епізод неврита зорового нерва, неясність зору, диплопію, мимовільний швидкий рух очей, сліпоту, втрату рівноваги, тремор, атаксію, запаморочення, незграбність рухів кінцівки, відсутність координації, слабкість однієї або більше кінцівок, змінений м'язовий тонус, заклякання м'язів, спазми, поколювання, парестезію, відчуття печіння, м'язові болі, біль обличчя, тригемінальну невралгію, пронизливі гострі болі, пекучий колючий біль, уповільнення мови, невиразність слів, зміни у ритмі мови, дисфагію, втому, проблеми сечового міхура (включаючи негайність, частоту, неповне спорожнення та нетримання), проблеми кишечника (включаючи запор та втрату контролю кишечника), імпотенцію, знижене статеве збудження, втрату чутливості, чутливість до тепла, втрату короткочасної пам'яті, втрату концентрації або втрату здатності оцінювати або мислити. Як застосовується в даному документі, критеріями, визначеними Poser та співав. Neurology, March 1983, 13 (3): 227-230, застосованими для визначення, чи відповідає суб'єкт умові клінічновизначеного розсіяного склерозу (CDMS), є: - два напади та клінічні дані двох окремих пошкоджень або - два напади; клінічні дані одного пошкодження та параклінічні дані іншого окремого пошкодження. Напад (також назване як напад, спалах або рецидив) визначається клінічно як раптовий прояв або погіршення симптому або симптомів неврологічної дисфункції з або без об'єктивного підтвердження. Клінічні дані пошкодження визначаються як ознаки неврологічної дисфункції, що доказується неврологічним обстеженням. Патологічна ознака представляє клінічні дані, навіть якщо більше не присутня, але була зареєстрована в минулому компетентним експертом. Параклінічні дані пошкодження визначаються як демонстрація за допомогою різних тестів та процедур наявності пошкодження CNS, яке не дає клінічних ознак, але яке може або не може бути причиною симптомів у минулому. Такі дані можуть бути отримані з тесту гарячої ванни, досліджень викликаного відгуку, нейровізуалізації, та експертного неврологічного оцінювання. Ці тести вважаються розширеннями неврологічного обстеження, а не лабораторних процедур. Як застосовується в даному документі, вираз "глатирамоід" відноситься до комплексної суміші ацетатних солей синтетичних поліпептидів, неоднорідних, у відношенні молекулярної маси та послідовності. Даний винахід ілюструється в розділі приклади, який є наступним. Цей розділ викладений з метою пояснення даного винаходу, але не призначений та не повинен розцінюватися як обмеження будь-яким шляхом даного винаходу, викладеного у формулі винаходу, яка слідує після цього. Експериментальні деталі Приклад 1 Міжнародне, багатоцентрове, рандомізоване, фази III в паралельних групах дослідження виконують на суб'єктах з рецидивно-ремітуючим розсіяним склерозом (RRMS) для оцінки ефективності, безпеки та стерпності 40 мг/мл ін'єкції глатирамеру ацетату (GA), введеної три рази щотижня підшкірною ін'єкцією у порівнянні з плацебо в подвійній сліпій схемі. Способи Дослідження розроблено з вибором трьох діб у тиждень для ін'єкції. Три ін'єкції водять кожні сім діб, та повинна бути щонайменш одна доба між кожною ін'єкцією. Тривалість дослідження - Фаза скринінгу: 1 місяць. - Плацебо-контрольована (PC) фаза: 12 місяців 40 мг/мл або відповідного плацебо вводять три рази щотижня підшкірною ін'єкцією. - Продовження без контролю плацебо (OL): усі суб'єкти продовжують лікування з GA 40 мг/мл, що вводили три рази на тиждень, доки ця доза є комерційно доступною для лікування пацієнтів з рецидивно-ремітуючим розсіяним склерозом (RRMS), або доки розробка цієї дози для MS не припиняється організатором. Популяція дослідження Суб'єкти з RRMS Число суб'єктів 1350 суб'єктів Ціль(цілі) 6 UA 103699 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дослідження Оцінюють ефективність, безпеку та стерпність ін'єкції 40 мг/мл глатирамеру ацетату (GA), введеної три рази щотижня, у порівнянні з плацебо у схемі подвійного сліпого дослідження. Схема дослідження Підходящих суб'єктів рандомізують у співвідношенні 2:1 (40 мг:плацебо) та одній з наступних трьох груп лікування призначають: 1. 40 мг s. c. GA три рази щотижня (900 суб'єктів). 2. Відповідне плацебо три рази щотижня (450 суб'єктів). Протягом PC фази суб'єктів оцінюють в пунктах дослідження протягом усіх 7 запланованих візитів у місяці: -1 (скринінг), 0 (вихідний показник), 1, 3, 6, 9 та 12 (кінець PC фази). Суб'єктам, що успішно завершують дослідження, пропонують можливість увійти в продовження без контролю плацебо, в якому усі суб'єкти будуть продовжувати лікування дозою GA 40 мг/мл. Це здійснювали доки доза GA 40 мг/мл є комерційно доступною для лікування пацієнтів з рецидивно-ремітуючим розсіяним склерозом (RRMS), або доки розробка цієї дози для MS не припиняється організатором. Кінцевий візит PC фази буде служити візитом вихідного показника OL фази. Ця фаза буде включати заплановані візити кожні 3 місяця протягом перших 12 місяців, потім заплановані візити кожні 6 місяців та завершиться кінцевим візитом. Протягом дослідження виконують наступні оцінки (не зважаючи на призначення лікування) у конкретні точки часу: - Ознаки життєдіяльності вимірюють при кожному візиті дослідження. - Фізичне обстеження виконують у місяцях -1 (скринінг), 0 (вихідний показник) 6, 12 (кінець PC фази) та кожні 6 місяців після цього. Крім того, фізичне обстеження буде виконуватися при кінцевому візиті OL фази. - Виконують наступні клінічні лабораторні тести безпеки: - Повний аналіз крові (CBC) з підрахунком формених елементів – при усіх запланованих візитах в PC фазі та кожні 12 місяців після цього. Крім того, цей тест буде виконуватися при кінцевому візиті OL фази. - Біохімічний аналіз сироватки (включаючи електроліти, креатинін, сечовину та ферменти печінки) та аналіз сечі – при усіх запланованих візитах в PC фазі та кожні 12 місяців після цього. Крім того, цей тест буде виконуватися при кінцевому візиті OL фази. - Аналіз сироватки β-hCG виконують у жінок дітородного віку у місяці -1 (скринінг), 0 (вихідний показник), 12 (кінець PC фази) та кожні 12 місяців після цього. Крім того, цей тест буде виконуватися при кінцевому візиті OL фази. - ECG виконують у місяці -1 (скринінг), 0 (вихідний показник), 12 (кінець PC фази) та кожні 12 місяців після цього. Крім того, ECG буде виконуватися при кінцевому візиті OL фази. - Рентгенограму грудної клітки виконують у місяць -1 (скринінг), якщо не виконується впродовж 6 місяців до скринінгового візиту. - Небажані явища (AE) контролюють протягом дослідження. - Супутні ліки контролюються протягом дослідження. - Неврологічне оцінювання, включаючи нейростатус [функціональні системи (FS), розширена шкала інвалідизації (EDSS), індекс ходьби (AI)] виконують у місяці -1 (скринінг), 0 (вихідний показник), 3, 6, 9, 12 (кінець PC фази) та кожні 6 місяців після цього. Крім того, неврологічне обстеження виконують при кінцевому візиті OL фази. - Загальний статус здоров'я оцінюють за анкетою EuroQoL (EQ5D) у місяці 0 (вихідний показник) та 12 (кінець PC фази). - Додаткові параметри якості життя оцінюють за анкетою WPAI (погіршення працездатності та повсякденної діяльності) у місяці 0 (вихідний показник), 3, 6, 9 та 12 (кінець PC фази). - Усіх суб'єктів піддають MRI скануванням у місяці 0 (13-7 діб до вихідного візиту), 6 та 12 (кінець PC фази). Після результатів PC фази організатор може вирішити виконати MRI сканування при кінцевому візиті OL фази. - Рецидиви підтверджують/контролюють протягом дослідження. Допоміжні дослідження - Зразки крові для визначення анти-GA антитіл збирають в усіх суб'єктів у місяці 0 (вихідний показник), 1, 3, 6, 9, 12 (кінець PC фази) 18 та 24. - Зразки крові для аналізу проліферації PBL у відповідь на GA, а також інших імунологічних параметрів, збирають у підгрупи суб'єктів у місяці 0 (вихідний показник), 1, 3, 6 та 12 (кінець PC фази). - Зразки крові для фармакогенетичного (PGx) аналізу збирають в усіх суб'єктів двічі протягом дослідження переважно у місяць 0 (вихідний показник) та місяць 1. Дозволеним лікуванням для рецидиву розсіяного склерозу буде внутрішньовенний метилпреднізолон 1 г/доба протягом до 5 послідовних діб. Критерії повторної згоди У випадку підтвердженого діагнозу рецидиву MS (як визначено в 7 UA 103699 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 протоколі) або у випадку збільшенні в EDSS на 1,5 точки або більше, що триває протягом щонайменш 3 місяців, впродовж плацебо-контрольованої фази, здійснюють наступні дії: суб'єкту нагадують про сучасні доступні ліки/лікування та можливість припинення дослідження; - суб'єкту пропонують повторно підписати форму інформованої згоди, якщо він/вона хоче продовжувати брати участь в дослідженні при тому ж призначенні лікування. Дослідження ретельно контролюється протягом ходу дослідження персоналом організатора, а також зовнішнім незалежним комітетом по контролю даних (DMC) для забезпечення добробуту суб'єктів. Включення/виключення Критерій включення - Суб'єкти повинні мати підтверджений та задокументований діагноз MS як визначено переглянутими критеріями МакДональда (Ann Neurol 2005: 58:840-846) з хворобою рецидивно-ремітуючого перебігу. - Суб'єкти повинні бути амбулаторними з балом EDSS 0-5,5 і при скринінговому візиті, і при вихідному візиті. - Суб'єкти повинні мати вільний від рецидивів стабільний неврологічний стан та не приймати лікування кортикостероїдами [внутрішньовенно (iv), внутрішньом'язово (im) та/або перорально (po)] або ACTH протягом 30 днів до скринінгу (місяць -1) та між скринінговим (місяць -1) та вихідним візитом (місяць 0). - Суб'єкти повинні зазнати одне з наступного: - Щонайменш один задокументований рецидив протягом 12 місяців до скринінгу; або щонайменш два задокументованих рецидиви протягом 24 місяців до скринінгу; або - один задокументований рецидив протягом від 12 до 24 місяців до скринінгу із щонайменш одним задокументованим посиленим T 1-Gd пошкодженням на MRI, виконаним протягом 12 місяців до скринінгу. - Суб'єкти повинні мати вік від 18 до 55 років, включно. - Жінки дітородного віку повинні практикувати прийнятний спосіб контролю над народжуваністю [прийнятний спосіб контрацепції в даному дослідженні включає: хірургічну стерилізацію, внутрішньоматкові засоби, оральний контрацептив, контрацептивний пластир, ін'єкційний контрацептив тривалої дії, вазектомію партнера або спосіб подвійного бар'єру (презерватив або діафрагма із сперміцидом)]. - Суб'єкти повинні мати можливість поставити дату і підписати письмову інформовану згоду до включення в дослідження. - Суб'єкти повинні бути готові і здатні виконувати вимоги протоколу протягом всього дослідження. Критерій виключення - Суб'єкти з прогресуючими формами MS. - Застосування експериментальних або дослідних лікарських засобів та/або участь в клінічних дослідженнях лікарських засобів протягом 6 місяців до скринінгу. - Застосування імуносупресивних (включаючи мітоксантрон (Novantrone®) або цитотоксичних засобів, протягом 6 місяців до скринінгового візиту. - Попереднє застосування, або наталізумабу (Tysabri®), або будь-яких інших моноклональних антитіл протягом 2 років до скринінгу. - Застосування кладрібіну протягом 2 років до скринінгу. - Попереднє лікування імуномодуляторами (включаючи IFNβ 1a й 1b, та IV імуноглобулін (IVIg) протягом 2 місяців до скринінгу. - Попереднє застосування GA або будь-якого іншого глатирамоіду. - Хронічне (більш ніж 30 послідовних діб) систематичне (IV, PO або IM) лікування кортикостероїдами протягом 6 місяців до скринінгового візиту. - Попереднє загальне опромінення організму або загальне лімфоїдне опромінення. - Попереднє лікування стовбуровими клітинами, аутогенна трансплантація кісткового мозку або алогенна трансплантація кісткового мозку. - Позитивний статус відомого вірусу імунодефіциту людини (HIV). - Вагітність або грудне вигодовування. - Суб'єкти з клінічно значущим або нестабільним медичним або хірургічним станом, що буде перешкоджати безпечній та повній участі в дослідженні, як визначено в історії хвороби, фізичному обстеженні, ECG, патологічних лабораторних тестах або рентгенограмі грудної клітки. Такі стани можуть включати печінкові, ниркові або метаболічні хвороби, системну хворобу, гостру інфекцію, існуючу злоякісність або недавню історію (5 років) злоякісності, глибоке психіатричне порушення, історію зловживання наркотиками та/або алкоголем та алергії, що могли би бути шкідливими згідно з рішенням дослідника. - Відома історія чутливості до Gd. - Нездатність успішно проходити MRI сканування. - Відома підвищена чутливість до маніту. Спосіб введення та лікарська форма - Глатирамеру ацетат 40 мг в 1 мл для підшкірної 8 UA 103699 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ін'єкції у попередньо заповненому шприці (PFS) вводять три рази на тиждень. - Ін'єкція відповідного плацебо (маніт в 1 мл WFI) для підшкірної ін'єкції у попередньо заповненому шприці (PFS). Оцінки результату Первинна оцінка результату - Загальне число підтверджених рецидивів протягом 12 місяця PC фази. Вторинні оцінки результату - Число нових T2 пошкоджень через 12 місяців (кінець PC фази) у порівнянні із вихідним скануванням. - Загальне число пошкоджень, що посилюються на T 1-зважених зображеннях, взятих через 6 та 12 місяців (кінець PC фази). - Атрофія мозку, як визначено відсотковим умістом зміни в об'ємі мозку від вихідного показника до 12 місяця (кінець PC фази). Діагностичні кінцеві показники Наступні оцінювання подають діагностичним способом: - Час до першого підтвердженого рецидиву протягом плацебо-контрольованої фази. - Частина суб'єктів без рецидивів протягом плацебо-контрольованої фази. - Загальне число підтверджених рецидивів протягом плацебо-контрольованої фази, що вимагає госпіталізації та/або IV стероїдів - Частина (%) суб'єктів з підтвердженим EDSS прогресуванням протягом плацебо-контрольованої фази (прогресування щонайменш на 1 точку EDSS, що триває протягом щонайменш 3 місяців). - Зміна від вихідного показника до 12 місяця (кінець плацебо-контрольованої фази) за шкалою EDSS. - Зміна від вихідного показника до 12 місяця (кінець плацебо-контрольованої фази) в індексі ходьби. - Загальний об'єм T2 пошкоджень через 12 місяців (кінець плацебо-контрольованої фази). - Число нових гіпоінтенсивних пошкоджень на посилених T 1 скануваннях через 12 місяців (кінець плацебо-контрольованої фази) у порівнянні зі скануванням вихідного показника. - Загальний об'єм гіпоінтенсивних пошкоджень на посилених T 1 скануваннях через 12 місяців (кінець плацебо-контрольованої фази). - Атрофія мозку, як визначено за відсотковим співвідношенням зміни від вихідного показника до 12 місяця (кінець плацебо-контрольованої фази) в нормалізованому об'ємі сірої речовини та у нормалізованому об'ємі білої речовини. - Загальний статус здоров'я за анкетою EuroQoL (EQ5D). - Оцінювання ефекту загального стану здоров'я та тяжкості симптому на роботу, із застосуванням погіршення працездатності та повсякденної діяльності - Анкета загального стану здоров'я (WPAI-GH). Оцінки результатів безпеки та стерпності Безпека - Небажані явища. - Ознаки життєдіяльності. - Дані ECG. - Клінічні лабораторні параметри. Стерпність - Частина суб'єктів (%), які передчасно припинили брати участь у дослідженні, причина припинення та час виходу. - Частина суб'єктів (%), які передчасно припинили брати участь у дослідженні через AE, та час виходу. Статистичні розгляди Розгляди об'єму вибірки для дослідження засновані на наступних припущеннях: - Число підтверджених рецидивів у окремих суб'єктів протягом однорічного періоду відображає процес Пуассона з окремим коефіцієнтом λi, та ці коефіцієнти λi у окремих суб'єктів експоненційно розподілені з середнім 1/θ, де θ є річним коефіцієнтом рецидивів популяції. Цей підхід моделює загальне число підтверджених рецидивів як надрозсіяний розподіл Пуассона. - Передбачуваний річний коефіцієнт рецидивів в популяції суб'єктів без лікування складає θ=0,35 рецидивів на рік. - Лікування з 40 мг s. c. GA три рази щотижня знижує річний коефіцієнт рецидивів популяції суб'єктів на 30 % або більше при порівнянні з групою плацебо. Тобто передбачуваний річний коефіцієнт рецидивів популяції, обробленої GA, складає θ=0,245 рецидивів на рік або менше. Крім того, наступне також включають в обчислення масштабу вибірки: - 15 % суб'єктів вибуло протягом часу лікування. Цей коефіцієнт тих, що вибули, враховується в обчисленнях, як середнє, суб'єкт, що вибув з дослідження, додає 6 місяців піддавання лікуванню. Розширену Хохбергом модифікацію методу Бонферроні застосовують для збереження експериментальної помилки I типу при порівнянні кількох груп лікування з плацебо, та p-значення для IA розраховують із застосуванням затратних альфа-функцій О'Брайєна-Флемінга. Розрахунок змодельованого дослідження для вищенаведених припущень, зі застосуванням ® квазіймовірної (з підвищеною дисперсією) регресії Пуассона (SAS PROC GENMOD), показав, 9 UA 103699 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що загалом 1350 суб'єктів (900 суб'єктів в групі 40 мг GA та 450 суб'єктів в групі плацебо) забезпечують близько 90 % потужності для виявлення достовірної різниці в загальному числі підтверджених рецидивів, як описано вище. Аналіз загальних чисел підтверджених рецидивів протягом періоду дослідження оснований на вихідній точці, встановленій квазіймовірною (з підвищеною дисперсією) регресією Пуассона. Аналіз числа нових T2 пошкоджень через 12 місяців та загального числа пошкоджень, що посилюються на T2-зважених зображеннях, зроблених через 6 та 12 місяців, оснований на вихідній точці, встановленій негативною біномінальною регресією. Аналіз атрофії мозку буде оснований на аналізі коваріанси (ANCOVA). Результати Первинна оцінка результату Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня знижує річний коефіцієнт рецидивів популяції суб'єктів на 30 % або більше у порівняні з групою плацебо. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні річного коефіцієнта рецидивів популяції суб'єктів. Вторинна оцінка результатів - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує число нових T2 пошкоджень через 12 місяців. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні числа нових T2 пошкоджень через 12 місяців. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує загальне число пошкоджень, що посилюються на T1-зважених зображеннях, зроблених через 6 та 12 місяців. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні загального числа пошкоджень, що посилюються на T1-зважених зображеннях, зроблених через 6 та 12 місяців. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує атрофію мозку, як визначено відсотковим умістом зміни в об'ємі мозку від вихідного показника до 12 місяця. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні атрофії мозку, як визначено відсотковим умістом зміни в об'ємі мозку від вихідного показника до 12 місяця. Діагностичні кінцеві показники - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно підвищує час до першого підтвердженого рецидиву протягом плацебо-контрольованої фази. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при збільшенні часу до першого підтвердженого рецидиву протягом плацебоконтрольованої фази. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно підвищує частину суб'єктів без рецидивів протягом плацебо-контрольованої фази. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при збільшенні частини суб'єктів без рецидивів протягом плацебо-контрольованої фази. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно підвищує частину суб'єктів без рецидивів протягом плацебо-контрольованої фази. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при збільшенні частини суб'єктів без рецидивів протягом плацебо-контрольованої фази. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує загальне число підтверджених рецидивів, що вимагають госпіталізації та/або IV стероїдів протягом плацебо-контрольованої фази. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні загального числа підтверджених рецидивів, що вимагають госпіталізації та/або IV стероїдів протягом плацебо-контрольованої фази. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує прогресування MRIконтрольованої активності хвороби у пацієнта. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні прогресування MRI-контрольованої активності хвороби у пацієнта. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує загальний об'єм T2 пошкоджень через 12 місяців. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні загального об'єму T 2 пошкоджень через 12 місяців. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує число нових гіпоінтенсивних пошкоджень на посилених T1 скануваннях через 12 місяців у порівнянні з вихідним скануванням. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні числа нових гіпоінтенсивних пошкоджень на посилених T 1 скануваннях через 12 місяців у порівнянні з вихідним скануванням. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує загальний об'єм гіпоінтенсивних пошкоджень на посилених T 1 скануваннях через 12 місяців. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні загального об'єму 10 UA 103699 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гіпоінтенсивних пошкоджень на посилених T 1 скануваннях через 12 місяців. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує атрофію мозку, як визначено зміною відсоткового співвідношення від вихідного показника до 12 місяця в нормалізованому об'ємі сірої речовини та в нормалізованому об'ємі білої речовини. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні атрофії мозку, як визначено зміною відсоткового співвідношення від вихідного показника до 12 місяця в нормалізованому об'ємі сірої речовини та в нормалізованому об'ємі білої речовини. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує рівень інвалідизації, як виміряно шкалою EDSS. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні рівня інвалідизації, як виміряно шкалою EDSS. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує частину (%) суб'єктів з підтвердженим EDSS прогресуванням протягом плацебо-контрольованої фази (прогресування щонайменш на 1 точку EDSS, що підтримується протягом щонайменш 3 місяців). Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні частини (%) суб'єктів з підтвердженим EDSS прогресуванням протягом плацебо-контрольованої фази (прогресування щонайменш на 1 точку EDSS, що підтримується протягом щонайменш 3 місяців). - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує зміну від вихідного показника до 12 місяця (кінець плацебо-контрольованої фази) за шкалою EDSS. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні зміни від вихідного показника до 12 місяця (кінець плацебо-контрольованої фази) за шкалою EDSS. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує зміну від вихідного показника до 12 місяця (кінець плацебо-контрольованої фази) в індексі ходьби. Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні зміни від вихідного показника до місяця 12 (кінець плацебо-контрольованої фази) в індексі ходьби. - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує рівень інвалідизації, як виміряно анкетою EuroQoL (EQ5D). Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні рівня інвалідизації, як виміряно анкетою EuroQoL (EQ5D). - Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня значно знижує рівень інвалідизації, як виміряно погіршенням працездатності та повсякденної діяльності - анкетою загального стану здоров'я (WPAI-GH). Лікування 40 мг s. c. GA три рази щотижня щонайменш так само ефективно як 20 мг s. c. GA при щодобовому введенні при зниженні рівня інвалідизації, як виміряно погіршенням працездатності та повсякденної діяльності - анкетою загального стану здоров'я (WPAI-GH). Обговорення Значним недоліком терапії GA є необхідність щодобових ін'єкцій, що може бути незручним. Більш того, в клінічних іспитах реакції на ділянці ін'єкції, як видно, були найбільш частими несприятливими реакціями та відзначалися більшістю пацієнтів, що одержували GA. При регульованих дослідженнях частина пацієнтів, які відзначали ці реакції щонайменш один раз, була вища після лікування з GA (70 %), ніж при плацебо ін'єкціях (37 %). Найбільш часто відзначеними реакціями на ділянці ін'єкції, про які частіше повідомляли пацієнти, яких лікували GA, у порівнянні з пацієнтами, що одержували плацебо, були еритема, біль, об'ємне утворення, свербіж, набряк, запалення та гіперчутливість. Однак, існує ряд перешкод і обмежень у потенційних підходах для вирішення недоліків для теперішньої терапії GA. Підшкірна доставка лікарського засобу обмежується, по-перше, допустимим об'ємом ін'єкції. Як правило допускається не більш ніж 1-2 мл розчину (Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Delivery. Drug Deliv Technol, June 2009; 9(6): 38-42). По-друге, існує ймовірність розкладання лікарського засобу у ділянці ін'єкції, що призводить до зниження біодоступності. По-третє, основані на фізико-хімічних властивостях лікарського засобу сильнодіючі сполуки можуть стати локально захопленими в інтерстиціальному просторі, що може призвести до подальшого локалізованого подразнення, осадження лікарського засобу та залежних від концентрації побічних ефектів (Kansara V, Mitra A, Wu Y, Subcutaneous Delivery. Drug Deliv Technol, June 2009; 9(6):38-42). Нарешті, в зв'язку з комплексною фармакокінетичною поведінкою лікарського засобу мінливість у частоті введення є непередбачуваною та вимагає емпіричного тестування. Наприклад, хоча регульовані клінічні іспити продемонстрували ефективність IFNβ-lb в лікування MS, поступливість пацієнта, ефективность та стерпність залежать від застосованого режиму дозування. Простого збільшення дози IFNβ-lb недостатньо 11 UA 103699 C2 5 10 для підвищення ефективності, частота введення також повинна бути підвищена (Luca Durelli, J Neurol (2003) 250 [Suppl 4]). Відповідно, дана заявка розкриває ефективний режим дозування з низькою частотою введення GA пацієнтам, що страждають на рецидивну форму розсіяного склерозу, включаючи пацієнтів, що зазнали перший клінічний епізод та мають MRI ознаки, що відповідають розсіяному склерозу. Базуючись на виконанні режиму дозування в цих дослідженнях, введення трьох s. c. ін'єкцій протягом періоду сім діб зі щонайменш однією добою між кожною ін'єкцією також буде діяти в лікуванні пацієнтів, що зазнали клінічно-ізольований синдром (CIS). Це основано на тому, що щодобова s. c. ін'єкція 20 мг діє, як показано в міжнародній заявці PCT № PCT/US2008/013146 (дивись міжнародну публікацію № WO 2009/070298, а також публікацію заявки на патент США № 2009-0149541 A1). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1. Лікарський препарат для застосування у лікуванні пацієнта, що страждає на рецидивноремітуючий розсіяний склероз або зазнав перший клінічний епізод та має високий ризик розвитку клінічно визначеного розсіяного склерозу, що включає 40 мг глатирамеру ацетату, де лікарський препарат виготовлений для схеми введення трьома підшкірними ін'єкціями протягом періоду сім діб із щонайменше однією добою між кожною підшкірною ін'єкцією. 2. Лікарський препарат для застосування за п. 1, де пацієнтом є людина, що зазнала перший клінічний епізод та має високий ризик розвитку клінічно визначеного розсіяного склерозу. 3. Лікарський препарат для застосування за п. 1 або п. 2, де перший клінічний епізод включає клінічний епізод невриту зорового нерва, неясність зору, диплопію, мимовільний швидкий рух очей, сліпоту, втрату рівноваги, тремор, атаксію, запаморочення, незграбність рухів кінцівки, відсутність координації, слабкість однієї або більше кінцівок, змінений м'язовий тонус, заклякання м'язів, спазми, поколювання, парестезію, відчуття печіння, м'язові болі, біль обличчя, тригемінальну невралгію, пронизливі гострі болі, пекучий колючий біль, уповільнення мови, невиразність слів, зміни у ритмі мови, дисфагію, втому, проблеми сечового міхура (включаючи негайність, частоту, неповне спорожнення та нетримання), проблеми кишечнику (включаючи запор та втрату контролю кишечнику), імпотенцію, знижене статеве збудження, втрату чутливості, чутливість до тепла, втрату короткочасної пам'яті, втрату концентрації або втрату здатності оцінювати або мислити. 4. Лікарський препарат для застосування за будь-яким пп. 1-3, де пацієнт має MRI ознаки, що відповідають розсіяному склерозу. 5. Лікарський препарат для застосування за будь-яким пп. 1-4, де пацієнт має щонайменше 1 церебральне пошкодження, що виявлене за допомогою MRI сканування, і де пошкодження пов'язується з запаленням тканин мозку, ураженням мієлінової оболонки або ураженням аксонів, переважно де пошкодження є пошкодженням білої речовини, що демієлінізує, видимим на MRI мозку, і де пошкодження білої речовини має щонайменш 3 мм в діаметрі. 6. Лікарський препарат для застосування за будь-яким пп. 1-5, де пацієнт має щонайменше 2 церебральних пошкодження, що виявлені за допомогою MRI сканування та нагадують розсіяний склероз. 7. Лікарський препарат для застосування за будь-яким пп. 1-6, де лікування включає зниження частоти рецидивів, зниження середнього загального числа Gd-посилених пошкоджень у мозку пацієнта, зниження середнього числа нових Т 2 пошкоджень у мозку пацієнта, зниження загального числа посилених пошкоджень на Т 1-зважених зображеннях, зниження атрофії мозку у пацієнта, збільшення часу до підтвердженого рецидиву у пацієнта, зниження загального числа підтверджених рецидивів у пацієнта, зниження прогресу MRI-контрольованої активності хвороби у пацієнта, зниження загального об'єму Т 2 пошкоджень у пацієнта, зниження числа нових гіпоінтенсивних пошкоджень на посилених Т 1 скануваннях у пацієнта, зниження загального об'єму гіпоінтенсивних пошкоджень на посилених Т 1 скануваннях, зниження рівня інвалідизації, як виміряно шкалою EDSS, у пацієнта, зниження зміни за шкалою EDSS у пацієнта, зниження зміни в індексі ходьби у пацієнта, зниження рівня інвалідизації, як виміряно анкетою EuroQoL (EQ5D), у пацієнта, зниження рівня інвалідизації, як виміряно погіршенням працездатності та повсякденної діяльності - анкетою загального стану здоров'я (WPAI-GH), у пацієнта. 8. Лікарський препарат для застосування за будь-яким пп. 1-7, де лікування включає зниження частоти рецидивів у пацієнта. 9. Лікарський препарат для застосування за п. 1, де пацієнтом є людина, що страждає на рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, і де лікування включає зниження частоти рецидивів. 12 UA 103699 C2 5 10 15 20 25 30 35 10. Лікарський препарат для застосування за п. 8 або п. 9, що додатково включає зниження середнього загального числа посилених Gd пошкоджень у мозку пацієнта, зниження середнього числа нових Т2 пошкоджень у мозку пацієнта або зниження загального числа пошкоджень, що посилюються, на Т1-зважених зображеннях. 11. Лікарський препарат для застосування за будь-яким пп. 1-10, де частота негайної післяін'єкційної реакції або реакції на ділянці ін'єкції у порівнянні з частотою, що зазнається з добовим підшкірним введенням 20 мг глатирамеру ацетату, є зменшеною. 12. Лікарський препарат для застосування за будь-яким пп. 1-10, де стерпність у пацієнта є збільшеною у порівнянні з добовим підшкірним введенням 20 мг глатирамеру ацетату, де підвищення стерпності включає зниження частоти негайної післяін'єкційної реакції або зниження частоти реакції на ділянці ін'єкції, кожне у порівнянні з частотою, що зазнається з добовим підшкірним введенням 20 мг глатирамеру ацетату. 13. Лікарський препарат для застосування за п. 11 або п. 12, де негайною післяін'єкційною реакцією є прискорене серцебиття, почуття жару, гіперемія, приливи крові, тахікардія, задишка, дискомфорт у грудній клітці, біль у грудній клітці, несерцева біль у грудній клітці, астенія, біль в спині, бактеріальна інфекція, озноб, кіста, набряк обличчя, лихоманка, грипоподібний синдром, інфекція, еритема ділянки ін'єкції, кровотеча ділянки ін'єкції, індурація ділянки ін'єкції, запалення ділянки ін'єкції, об'ємне утворення ділянки ін'єкції, біль ділянки ін'єкції, свербіж ділянки ін'єкції, кропивниця ділянки ін'єкції, пухир ділянки ін'єкції, біль шиї, біль, мігрень, непритомність, тахікардія, розширення кровоносних судин, анорексія, діарея, гастроентерит, шлунково-кишкове порушення, нудота, блювання, екхімоз, периферичний набряк, артралгія, збудження, тривожність, сплутаність свідомості, відвисла стопа, гіпертонія, нервозність, ністагм, порушення мови, тремор, запаморочення, бронхіт, задишка, ларингоспазм, риніт, еритема, простий герпес, свербіж, висип, вузлик шкіри, потовиділення, кропивниця, біль вуха, порушення зору, дисменорея, невідкладний позив до сечовипускання або вагінальний кандидоз. 14. Лікарський препарат для застосування за п. 11 або п. 12, де реакцією на ділянці ін'єкції є еритема, кровотеча, індурація, запалення, об'ємне утворення, біль, свербіж, кропивниця або пухир, що виникає негайно навколо ділянки ін'єкції. 15. Лікарський препарат для застосування за будь-яким пп. 1-14, де пацієнт не одержував глатирамер ацетат до початку лікування. 16. Лікарський препарат для застосування за будь-яким пп. 1-15, де лікарський препарат є 1 мл фармацевтичної композиції, що включає маніт і має рН у діапазоні від 5,5 до 7,0, або глатирамер ацетат, присутній в 1 мл фармацевтичної композиції, що включає маніт і має рН у діапазоні від 5,5 до 7,0. 17. Лікарський препарат для застосування за будь-яким пп. 1-15, де глатирамер ацетат вводять із застосуванням попередньо заповненого шприца для самостійного введення пацієнтом. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13