Комбінаційна терапія для лікування раку

1. Спосіб лікування або попередження раку, який включає введення ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості інгібітора протеїнкінази формули (І): 2 (19) 1 3 77002 4 R13 і R14 незалежно вибирають з групи, яка містить R10 вибирають з групи, що містить гідрокси, алкокводень, алкіл, заміщений алкіл, нижчий алкіл, заси, арилокси, -N(R11)(алкілен)nR12, де алкіленова міщений гідроксіалкіламіно, ціаноалкіл, циклоалгрупа є, необов'язково, заміщеною гідроксигрупою кіл, заміщений циклоалкіл, арил і гетероарил; або і -NR13R14; 13 14 R і R можуть об'єднані утворювати гетероцикліR11 вибирають з групи, що містить водень, алкіл і чну групу; заміщений алкіл; R15 вибирають з групи, що містить водень, гідрокR12 вибирають з групи, що містить -NR13R14, гідроси, алкокси і арилокси; кси, -C(O)R15, арил, гетероарил, -N+(O-)R13R14, 16 R вибирають з групи, що містить гідрокси, N(OH)R13 і -NHC(O)R18 (де R18 є алкілом, заміще13 14 15 13 14 NR R , -C(O)R і -C(O)NR R ; ним алкілом, галогеналкілом або аралкілом); R17 вибирають з групи, що містить алкіл, заміщеR13 і R14 незалежно вибирають з групи, яка містить ний алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил; водень, алкіл, заміщений алкіл, нижчий алкіл, заR19 вибирають з групи, що містить алкіл, заміщеміщений гідроксіалкіламіно, ціаноалкіл, циклоалний алкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероакіл, заміщений циклоалкіл, арил і гетероарил; або ралкіл; і R13 і R14 можуть об'єднані утворювати гетероцикліn і r є, незалежно, 1, 2, 3 або 4; чну групу; в комбінації з інгібітором циклооксигенази R15 вибирають з групи, що містить водень, гідрокабо його фармацевтично прийнятною сіллю. си, алкокси і арилокси; 2. Спосіб лікування або попередження раку, який R16 вибирають з групи, що містить гідрокси, включає введення ссавцю, що потребує такого NR13R14, -C(O)R15 і -C(O)NR13R14; лікування, терапевтично ефективної кількості споR17 вибирають з групи, що містить алкіл, заміщелуки ний алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил; R7 R6 R19 вибирають з групи, що містить алкіл, заміще1 R H ний алкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гетероаралкіл; і R2 5 R N n і r є, незалежно, 1, 2, 3 або 4; H в комбінації з селективним інгібітором циклооксиO N R3 генази-2, що вибирають з групи, яка містить: R R4 (і) сполуку формули (II): , (І) в якій: R вибирають з групи, що містить водень, піперазин-1-ілметил, 4-метилпіперазин-1-ілметил, піперидин-1-ілметил, 2-гідроксиметилпіролідин-1ілметил, 2-карбоксипіролідин-1-ілметил і піролідин-1-ілметил; R1 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, гідрокси, алкокси, -C(O)NR8R9, -NR13R14, -(CO)R15 і -(СH2)rR16; R2 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, тригалогенметил, гідрокси, алкокси, ціано, -NR13R14, -NR13C(O)R14, -C(O)R15, арил, гетероарил і -S(O)2NR13R14; R3 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, тригалогенметил, гідрокси, алкокси, арил, гетероарил, -NR13R14, 13 14 13 14 NR S(O)2R , -S(O)2NR R , -NR13C(O)R14, NR13C(O)OR14, -(CO)R15 і -SO2R19; R4 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, гідрокси, алкокси і NR13R14; R5 вибирають з групи, що містить водень, алкіл, заміщений алкіл і -C(O)R10; R6 вибирають з групи, що містить водень, алкіл, заміщений алкіл і -C(O)R10; R7 вибирають з групи, що містить водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, гетероарил, -C(O)R17 і C(O)R10, за умови, що коли R є воднем, тоді, принаймні, один з R5, R6 і R7 є -C(O)R10; або R6 і R7 можуть об'єднані утворювати групу, що вибирають з групи, яка містить -(СН2)4-, -(СН2)5- і (СН2)6-; R8 і R9 незалежно вибирають з групи, яка містить водень, алкіл, заміщений алкіл і арил; R10a R13a 6 7 5 8 4 E R11a 3 1 2 G R12a , в якій: G вибирають з групи, що містить О, S і -NRа-, де Rа є воднем або алкілом; R10а вибирають з групи, що містить водень і арил; R11а вибирають з групи, що містить карбоксил, алкіл, аралкіл, амінокарбоніл, алкілсульфоніламінокарбоніл і алкоксикарбоніл; R12а вибирають з групи, що містить галогеналкіл, алкіл, аралкіл, циклоалкіл і арил, необов'язково заміщений одним або більшою кількістю радикалів, що вибирають з алкілтіо, нітро і алкілсульфонілу; і R13a є одним або більшою кількістю радикалів, що незалежно вибирають з групи, яка містить водень, галоген, алкіл, аралкіл, алкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, галогеналкіл, галогеналкокси, алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, гетероариламіно, гетероарилалкіламіно, нітро, аміно, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, гетероариламіносульфоніл, аралкіламіносульфоніл, гетероаралкіламіносульфоніл, гетероциклосульфоніл, алкілсульфоніл, гідроксіарилкарбоніл, нітроарил, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, аралкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, арилкарбоніл, амінокарбоніл і алкілкарбоніл; або R13a разом з кільцем Е утворюють нафтильне кільце; або (іі) сполуку формули (III): 5 77002 6 4. Спосіб згідно з пунктом 3, де: S R11a є карбоксилом; R2b R12a є нижчим галогеналкілом; і R1b A R13a є одним або більшою кількістю радикалів, що вибирають з групи, яка містить Н, галоген, нижчий R3b , алкіл, нижчий галогеналкіл, нижчий галогеналкокв якій: си, нижчий алкіламіно, аміно, аміносульфоніл, ниА вибирають з групи, що містить частково ненасижчий алкіламіносульфоніл, 5-членний гетероаричені або ненасичені гетероциклічні і частково нелалкіламіносульфоніл, 6-членний насичені або ненасичені карбоциклічні кільця; гетероарилалкіламіносульфоніл, нижчий аралкіR1b вибирають з групи, що містить гетероцикліл, ламіносульфоніл, нижчий алкілсульфоніл, 6циклоалкіл, циклоалкеніл і арил, де R1b є необов'ячленний азотвмісний гетероциклосульфоніл, незково заміщеним в придатному положенні одним обов'язково заміщений феніл, нижчий аралкілкарабо більшою кількістю радикалів, що незалежно боніл і нижчий алкілкарбоніл; або R133 разом з ківибирають з алкілу, галогеналкілу, ціано, карбокльцем Е утворюють нафтил. силу, алкоксикарбонілу, гідроксилу, гідроксіалкілу, 5. Спосіб згідно з пунктом 4, де: галогеналкокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, нітR12a вибирають з групи, що містить фторметил, ро, алкоксіалкілу, алкілсульфінілу, галогену, алкохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафкси і алкілтіо; торетил, гептафторпропіл, дифторетил, дифторпR2b вибирають з групи, що містить метил і аміно; і ропіл, дихлоретил, дихлорпропіл, дифторметил і 3b R вибирають з групи, що містить радикал, що трифторметил; і вибирають з водню, галогену, алкілу, алкенілу, R13a є одним або більшою кількістю радикалів, що алкінілу, оксо, ціано, карбоксилу, ціаноалкілу, гевибирають з групи, яка містить водень, хлор, фтор, тероциклілокси, алкілокси, алкілтіо, алкілкарбонібром, йод, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, булу, циклоалкілу, арилу, галогеналкілу, гетероциктил, ізобутил, пентил, гексил, метокси, етокси, ізолілу, циклоалкенілу, аралкілу, гетероциклілалкілу, пропілокси, трет-бутилокси, трифторметил, дифацилу, алкілтіоалкілу, гідроксіалкілу, алкоксикарторметил, трифторметокси, аміно, N,Nбонілу, арилкарбонілу, аралкілкарбонілу, аралкедиметиламіно, N,N-діетиламіно, Nнілу, алкоксіалкілу, арилтіоалкілу, арилоксіалкілу, фенілметиламіносульфоніл, Nаралкілтіоалкілу, аралкоксіалкілу, алкоксиаралкокфенілетиламіносульфоніл, N-(2сіалкілу, алкоксикарбонілалкілу, амінокарбонілу, фурилметил)аміносульфоніл, нітро, N,Nамінокарбонілалкілу, алкіламінокарбонілу, Nдиметиламіносульфоніл, аміносульфоніл, Nариламінокарбонілу, N-алкіл-Nметиламіносульфоніл, N-етилсульфоніл, 2,2ариламінокарбонілу, алкіламінокарбонілалкілу, диметилетиламіносульфоніл, N,Nкарбоксіалкілу, алкіламіно, N-ариламіно, Nдиметиламіносульфоніл, N-(2аралкіламіно, N-алкіл-N-аралкіламіно, N-алкіл-Nметилпропіл)аміносульфоніл, Nариламіно, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, Nморфоліносульфоніл, метилсульфоніл, бензилкаариламіноалкілу, N-аралкіламіноалкілу, N-алкіл-Nрбоніл, 2,2-диметилпропілкарбоніл, фенілацетил і аралкіламіноалкілу, N-алкіл-N-ариламіноалкілу, феніл; або R13a разом з кільцем Е утворюють нафарилокси, аралкокси, арилтіо, аралкілтіо, алкілсутил. льфінілу, алкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкі6. Спосіб згідно з пунктом 5, де: ламіносульфонілу, N-ариламіносульфонілу, арилR12a вибирають з групи, що містить трифторметил і сульфонілу і N-алкіл-N-ариламіносульфонілу; пентафторетил; і R13a є одним або більшою кількіабо її фармацевтично прийнятної солі. стю радикалів, що вибирають з групи, яка містить 3. Спосіб згідно з пунктом 2, де селективним інгібіводень, хлор, фтор, бром, йод, метил, етил, ізоптором циклооксигенази-2 є сполука формули (II), ропіл, трет-бутил, метокси, трифторметил, триде: фторметокси, N-фенілметиламіносульфоніл, NG вибирають з групи, що містить кисень і сірку; фенілетиламіносульфоніл, N-(2R11a вибирають з групи, що містить карбоксил, нифурилметил)аміносульфоніл, N,Nжчий алкіл, нижчий аралкіл і нижчий алкоксикардиметиламіносульфоніл, N-метиламіносульфоніл, боніл; N-(2,2-диметилетил)аміносульфоніл, диметиламіR12a вибирають з групи, що містить нижчий галогеносульфоніл, 2-метилпропіламіносульфоніл, Nналкіл, нижчий циклоалкіл і феніл; і морфоліносульфоніл, метилсульфоніл, бензилкаR13a є одним або більшою кількістю радикалів, що рбоніл, і феніл; або, де R13a разом з кільцем Е вибирають з групи, яка містить Н, галоген, нижчий утворюють нафтил. алкіл, нижчий алкокси, нижчий галогеналкіл, ниж7. Спосіб згідно з пунктом 2, де селективний інгібічий галогеналкокси, нижчий алкіламіно, нітро, амітор циклооксигенази-2 вибирають з групи, що місно, аміносульфоніл, нижчий алкіламіносульфоніл, тить: 5-членний гетероарилалкіламіносульфоніл, 66-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3членний гетероарилалкіламіносульфоніл, нижчий карбонову кислоту; аралкіламіносульфоніл, 5-членний азотвмісний 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопірангетероциклосульфоніл, 6-членний азотвмісний 3-карбонову кислоту; гетероциклосульфоніл, нижчий алкілсульфоніл, 8-(1-метилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіраннеобов'язково заміщений феніл, нижчий аралкіл3-карбонову кислоту; 13a карбоніл і нижчий алкілкарбоніл; або R разом з 6-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1кільцем Е утворюють нафтил. бензопіран-3-карбонову кислоту; O O 7 77002 8 6-хлор-8-(1-метилетил)-2-трифторметил-2Н-16-[(2-метилпропіл)аміносульфоніл]-2бензопіран-3-карбонову кислоту; трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кис2-трифторметил-3Н-нафтопіран-3-карбонову кислоту; лоту; 6-метилсульфоніл-2-трифторметил-2Н-17-(1,1-диметилетил)-2-трифторметил-2Н-1бензопіран-3-карбонову кислоту; бензопіран-3-карбонову кислоту; 8-хлор-6-[[(фенілметил)аміно]сульфоніл]-26-бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кискарбонову кислоту; лоту; 8-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-36-фенілацетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіранкарбонову кислоту; 3-карбонову кислоту; 6-трифторметокси-2-трифторметил-2Н-16,8-дибром-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3бензопіран-3-карбонову кислоту; карбонову кислоту; 5,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-38-хлор-5,6-диметил-2-трифторметил-2Н-1карбонову кислоту; бензопіран-3-карбонову кислоту; 8-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-36,8-дихлор-(S)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіранкарбонову кислоту; 3-карбонову кислоту; 7,8-диметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-36-бензилсульфоніл-2-трифторметил-2Н-1карбонову кислоту; бензопіран-3-карбонову кислоту; 6,8-біс(диметилетил)-2-трифторметил-2Н-16-[[N-(2-фypилмeтил)aмiнo]cyльфoнiл]-2бензопіран-3-карбонову кислоту; тpифтopмeтил-2H-1-бензопіран-3-карбонову кис7-(1-метилетил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопіранлоту; 3-карбонову кислоту; 6-[[N-(2-фенілетил)аміно]сульфоніл]-27-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кискарбонову кислоту; лоту; 6-хлор-7-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-36-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензо-піран-3карбонову кислоту; карбонову кислоту; 6-хлор-8-етил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-37-(1,1-диметилетил)-2-пентафторетил-2Н-1карбонову кислоту; бензопіран-3-карбонову кислоту 6-хлор-7-феніл-2-трифторметил-2Н-1-бензопірані 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-33-карбонову кислоту; карбонову кислоту; 6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3або її фармацевтично прийнятну сіль. карбонову кислоту; 8. Спосіб згідно з пунктом 2, де селективним інгібі6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3тором циклооксигенази-2 є сполука, що вибирають карбонову кислоту; з групи: 2-трифторметил-3Н-нафто[2,1-b]піран-3-карбонову а) O кислоту; O2N 6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіранOH 3-карбонову кислоту; 8-хлор-6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіранO CF3 3-карбонову кислоту; 6-нітро-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-38-хлор-6-метокси-2-трифторметил-2Н-1карбонова кислота; бензопіран-3-карбонову кислоту; б) 6-бром-8-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3O карбонову кислоту; Cl 8-бром-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіранOH 3-карбонову кислоту; O CF3 8-бром-6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіранCH3 3-карбонову кислоту; 8-бром-5-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран3-карбонову кислоту; 3-карбонова кислота; 6-хлор-8-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопіран-3в) карбонову кислоту; O 6-бром-8-метокси-2-трифторметил-2Н-1Cl OH бензопіран-3-карбонову кислоту; 6-[[(фенілметил)аміно]сульфоніл]-2O CF3 трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кислоту; (S)-6-хлор-7-(1,1-диметилетил)-2-(трифторметил)6-[(диметиламіно)сульфоніл]-2-трифторметил-2Н2Н-1-бензопіран-3-карбонова кислота; 1-бензопіран-3-карбонову кислоту; г) 6-[(метиламіно)сульфоніл]-2-трифторметил-2Н-1O бензопіран-3-карбонову кислоту; 6-[(4-морфоліно)сульфоніл]-2-трифторметил-2Н-1OH бензопіран-3-карбонову кислоту; O CF3 6-[(1,1-диметилетил)аміносульфоніл]-22-трифторметил-2Н-нафто[2,3-b]піран-3трифторметил-2Н-1-бензопіран-3-карбонову кискарбонова кислота; лоту; 9 77002 10 д) O O O2N Cl Cl OH OH N O O CF3 6-хлор-7-(4-нітрофенокси)-2-(трифторметил)-2Н-1бензопіран-3-карбонова кислота; е) O Cl 6-хлор-1,2-дигідро-1-метил-2-(трифторметил)-3хінолінкарбонова кислота; н) O Cl OH O CF3 CH3 OH CF3 N Cl (S)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран3-карбонова кислота; є) N H CF3 6-хлор-2-(трифторметил)-1,2дигідро[1,8]нафтиридин-3-карбонова кислота; о) O Cl OH O Cl N H OH O CF3 6-хлор-2-(трифторметил)-4-феніл-2Н-1бензопіран-3-карбонова кислота; ж) O O OH (S)-6-хлор-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3хінолінкарбонова кислота; або її фармацевтично прийнятна сіль, і будь-які їх комбінації. 9. Спосіб згідно з пунктом 2, де згаданим селективним інгібітором циклооксигенази-2 є сполука формули (III), що вибирають з групи, яка містить: а) O O HO O CF3 6-(4-гідроксибензоїл)-2-(трифторметил)-2Н-1бензопіран-3-карбонова кислота; з) H2N CH3 S N N O CF3 S OH S CF3 O O H2N S O H3C Cl OH S N , H2N F O O 6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотіопіран-3карбонова кислота; к) O в) CF3 Cl , б) CF3 2-(трифторметил)-6-[(трифторметил)тіо]-2Н-1бензотіопіран-3-карбонова кислота; і) CF3 OCH3 S N N O OH S CF3 6-(1,1-диметилетил)-2-(трифторметил)-2Н-1бензотіопіран-3-карбонова кислота; л) O F F CF3 6,7-дифтор-1,2-дигідро-2-(трифторметил)-3хінолінкарбонова кислота; м) , г) O O H3C S O OH N H CHF2 O , 11 77002 12 метил-3-феніл)-4-ізоксазоліл]фенілсульфонамід д) або його фармацевтично прийнятна сіль. O O 15. Спосіб згідно з пунктом 1, де згаданим селекCH3 S H3C тивним інгібітором циклооксигенази-2 є 2-(6N метилпірид-3-ил)-3-(4-метилсульфонілфеніл)-5хлорпіридин або його фармацевтично прийнятна N сіль. 16. Спосіб згідно з пунктом 2, де згаданим селекCl , тивним інгібітором циклооксигенази-2 є 4-[5-(4е) метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1O O іл]фенілсульфонамід або його фармацевтично S прийнятна сіль. H2N 17. Спосіб згідно з пунктом 2, де згаданим селективним інгібітором циклооксигенази-2 є 4-[(2N O метил-4-циклогексил)-5оксазоліл]фенілсульфонамід або його фармацевCH3 тично прийнятна сіль. , 18. Спосіб згідно з пунктом 2, де згаданим селекабо її фармацевтично прийнятна сіль, і будь-які їх тивним інгібітором циклооксигенази-2 є 4-[5-(3комбінації. фтор-4-метоксифеніл)-3-(дифторметил)-1Н10. Спосіб згідно з пунктом 3, де згаданий селекпіразол-1-іл]-бензолсульфонамід або його фармативний інгібітор циклооксигенази-2 вибирають з цевтично прийнятна сіль. групи, що містить: 19. Спосіб згідно з пунктом 2, де згаданим селека) тивним інгібітором циклооксигенази-2 є (S)-6,8O дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3O S карбонова кислота або її фармацевтично прийняHN тна сіль. 20. Спосіб згідно з пунктом 2, де селективним інгіO бітором циклооксигенази-2 є сполука формули: N H3C R13b O і б) R13b' F O HO O N F N MeO2S або її фармацевтично прийнятна сіль, і будь-які їх комбінації. 11. Спосіб згідно з пунктом 2, де згаданим селективним інгібітором циклооксигенази-2 є O O HN S O H3C O N , або її фармацевтично прийнятна сіль. 12. Спосіб згідно з пунктом 2, де згаданим селективним інгібітором циклооксигенази-2 є HO F O O N F N MeO2S або її фармацевтично прийнятна сіль. 13. Спосіб згідно з пунктом 1, де селективним інгібітором циклооксигенази-2 є 4-[4(метил)сульфоніл)феніл]-3-феніл-2(5Н)фуранон або його фармацевтично прийнятна сіль. 14. Спосіб згідно з пунктом 2, де згаданим селективним інгібітором циклооксигенази-2 є 4-[(5 6 5 7 R13b'' E 8 R13b''' 4 CO2H 3 1 2 X R12b , де: Х є О або S; R12b є нижчим галогеналкілом; R13b вибирають з групи, що містить водень і галоген; R13b' вибирають з групи, що містить водень, галоген, нижчий алкіл, нижчий галогеналкокси, нижчий алкокси, нижчий аралкілкарбоніл, нижчий діалкіламіносульфоніл, нижчий алкіламіносульфоніл, нижчий аралкіламіносульфоніл, нижчий гетероаралкіламіносульфоніл, 5-членний азотвмісний гетероциклосульфоніл і 6-членний азотвмісний гетероциклосульфоніл; R13b'' вибирають з групи, що містить водень, нижчий алкіл, галоген, нижчий алкокси і арил; і R13b''' вибирають з групи, що містить водень, галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси і арил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 21. Спосіб згідно з пунктом 20, де: R12b вибирають з групи, що містить трифторметил і пентафторетил; R13b вибирають з групи, що містить водень, хлор і фтор; R13b' вибирають з групи, що містить водень, хлор, бром, фтор, йод, метил, трет-бутил, трифторметокси, метокси, бензилкарбоніл, диметиламіносульфоніл, ізопропіламіносульфоніл, метиламіносульфоніл, бензиламіносульфоніл, фенілетиламіносульфоніл, метилпропіламіносульфоніл, метилсульфоніл і морфоліносульфоніл; 13 77002 14 R13b'' вибирають з групи, що містить водень, метил, R12 є -NR13R14, де R13 і R14 разом утворюють групу, етил, ізопропіл, трет-бутил, хлор, метокси, діетищо вибирають з -(СH2)4-, -(СH2)5-, -(СН2)2-O-(СН2)2ламіно і феніл; і або -(СН2)2N(СН3)(СН2)2-. R13b''' вибирають з групи, що містить водень, хлор, 25. Спосіб згідно з пунктом 2, де інгібітором протебром, фтор, метил, етил, трет-бутил, метокси і їнкінази є сполука формули (І), де R6 є N-(2феніл. диметиламіноетил)амінокарбонілом, N-(222. Спосіб згідно з пунктом 2, де інгібітором протедіетиламіноетил)-N-метиламінокарбонілом, N-(3їнкінази є сполука формули (І), де: диметиламінопропіл)амінокарбонілом, N-(2R1 вибирають з групи, що містить водень, галоген, діетиламіноетил)амінокарбонілом, N-(2алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероаліцикетиламіноетил)амінокарбонілом, N-(3ліл, гідрокси, алкокси, -C(O)R15, -NR13R14, етиламінопропіл)амінокарбонілом або N-(3(СН2)rR16 і -С(O)NR8R9; діетиламінопропіл)амінокарбонілом. R2 вибирають з групи, що містить водень, галоген, 26. Спосіб згідно з пунктом 2, де інгібітором протеалкіл, тригалогенметил, гідрокси, алкокси, їнкінази є сполука формули (І), де R6 є N-(213 14 13 14 15 NR R , -NR C(O)R , -C(O)R , арил, гетероарил діетиламіноетил)амінокарбонілом або N-(2і -S(O)2NR13R14; етиламіноетил)амінокарбонілом. R3 вибирають з групи, що містить водень, галоген, 27. Спосіб згідно з пунктом 2, де інгібітором протеалкіл, тригалогенметил, гідрокси, алкокси, їнкінази є сполука формули (І), де R6 є 3-піролідин15 13 14 (CO)R , -NR R , арил, гетероарил, 1-ілпропіламінокарбонілом, 3-морфолін-4NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, -NR13C(O)R14 і ілпропіламінокарбонілом, 2-піролідин-1NR13C(O)OR14; ілетиламінокарбонілом, 2-морфолін-4R4 вибирають з групи, що містить водень, галоген, ілетиламінокарбонілом, 2-(4-метилпіперазин-1алкіл, гідрокси, алкокси і -NR13R14; іл)етиламінокарбонілом, 2-(3,5-диметилпіперазинR5 вибирають з групи, що містить водень, алкіл і 1-іл)етиламінокарбонілом, 3-(4-метилпіперазин-1C(O)R10; іл)пропіламінокарбонілом або 3-(3,5R6 вибирають з групи, що містить водень, алкіл і диметилпіперазин-1-іл)пропіламінокарбонілом. C(O)R10; 28. Спосіб згідно з пунктом 2, де інгібітором протеR7 вибирають з групи, що містить водень, алкіл, їнкінази є сполука формули (І), де R6 є -COR10, де 17 арил, 3-карбоксипропіл, гетероарил, -C(O)R і R10 є -NR13R14, де R13 є воднем і R14 є нижчим алC(O)R10; кілом заміщеним гідрокси, арилом, гетероаліцикліR6 і R7 можуть об'єднані утворювати групу, що вилом, гетероарилом або карбокси. бирають з групи, яка містить -(СН2)4-, -(СН2)5- і 29. Спосіб згідно з пунктом 2, де інгібітором проте6 (СН2)6-; їнкінази є сполука формули (І), де R є 2-триазин8 9 R і R незалежно вибирають з групи, яка містить 1-ілпропіламінокарбонілом, 2-триазин-1водень, алкіл і арил; ілетиламінокарбонілом, 3-імідазол-1R10 вибирають з групи, що містить гідрокси, алкокілпропіламінокарбонілом, піридин-4си, арилокси, -N(R11)(СН2)nR12 і -NR13R14; ілметиламінокарбонілом, 2-піридин-2R11 вибирають з групи, що містить водень і алкіл; ілетиламінокарбонілом або 2-імідазол-1R12 вибирають з групи, що містить -NR13R14, гідроілетиламінокарбонілом. кси, -C(O)R15, арил і гетероарил; 30. Спосіб згідно з пунктом 2, де інгібітором протеR13 і R14 незалежно вибирають з групи, яка містить їнкінази є сполука формули (І), де: водень, алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил; R6 є COR10, де R10 є -NR11(CH2)nR12, де: 13 14 R і R можуть об'єднані утворювати групу, що R11 є воднем або нижчим алкілом; вибирають з групи, яка містить -(СН2)4-, -(СН2)5-, n є 2 або 3; і (СН2)2O(СН2)2- і -(СН2)2N(CН3)(СН2)2-; R12 є -NR13R14, де R13 і R14 разом утворюють гете15 R вибирають з групи, що містить водень, гідрокроцикл. си, алкокси і арилокси; 31. Спосіб згідно з пунктом 2, де інгібітором протеR16 вибирають з групи, що містить гідрокси, їнкінази є сполука формули (І), де: C(O)R15, -NR13R14 і -C(O)NR13R14; R6 є -COR10, де R10 є NR(СН2)nR12, де: 17 R вибирають з групи, що містить алкіл, циклоалR11 є воднем або нижчим алкілом; кіл, арил і гетероарил; n є 2 або 3; і і n і r є, незалежно, 1, 2, 3, або 4; R12 є -NR13R14, де R13 і R14 разом утворюють 5-, 6або її фармацевтично прийнятна сіль. або 7-членний гетероцикл, що містить карбонільну 23. Спосіб згідно з пунктом 2, де інгібітором протегрупу і один або два атоми азоту в кільці. їнкінази є сполука формули (І), де: 32. Спосіб згідно з пунктом 2, де інгібітором протеR6 є -COR10, де R10 є -NR11(CH2)nR12, де: їнкінази є сполука формули (І), де R6 є 2-(3R11 є воднем або нижчим алкілом; оксопіперазин-1-іл)етиламінокарбонілом, 2n є 2 або 3; і (імідазолідин-1-іл-2-он)етиламінокарбонілом, 2R12 є -NR13R14, де R13 і R14 є, незалежно, нижчим (тетрагідропіримідин-1-іл-2алкілом. он)етиламінокарбонілом, 2-(2-оксопіролідин-124. Спосіб згідно з пунктом 2, де інгібітором протеіл)етиламінокарбонілом, 3-(3-оксопіперазин-1їнкінази є сполука формули (І), де: іл)пропіламінокарбонілом, 3-(імідазолідин-1-іл-2R6 є -COR10, де R10 є -NR11(CH2)nR12, де: он)пропіламінокарбонілом, 3-(тетрагідропіримідинR11 є воднем або нижчим алкілом; 1-іл-2-он)пропіламінокарбонілом або 3-(2n є 2 або 3; і оксопіролідин-1-іл)пропіламінокарбонілом. 15 77002 16 33. Спосіб згідно з будь-яким з пунктів 22-32, де 41. Спосіб згідно з пунктом 2, де R6 є -COR10, де інгібітором протеїнкінази є сполука формули (І), R10 є -NR11(CH2)nR12, де R12 є -N+(O-)NR13R14 або де: N(OH)R13, де R13 і R14 незалежно вибирають з гру5 R вибирають з групи, що містить водень і нижчий пи, яка містить нижчий алкіл. алкіл; і 42. Спосіб згідно з пунктом 2, де R6 є 2-(N-гідрокси7 + R вибирають з групи, що містить водень, алкіл, N-етиламіно)етиламінокарбонілом aбo 2-[N (O 17 17 арил, гетероарил і -C(O)R , де R є гідрокси, ни)(C2H5)2]eтилaмiнoкapбoнiлoм. жчим алкілом або арилом. 43. Спосіб згідно з пунктом 41 або 42, де: 34. Спосіб згідно з пунктом 33, де: R5 вибирають з групи, що містить водень або ме1 8 9 R є воднем, нижчим алкілом, -C(O)NR R , циклотил; і R7 вибирають з групи, що містить метил, воалкілом або арилом; день або феніл. R2 є воднем, галогеном, нижчим алкокси, ціано, 44. Спосіб згідно з пунктом 2, де: арил, або -S(O)2NR13R14, де R13 є воднем і R14 є R1 є воднем; воднем, арилом або алкілом; R2 є воднем, ціано, хлором, фтором або бромом; 3 R вибирають з групи, що містить водень, нижчий R3 є воднем; і R4 є воднем. 15 13 14 алкокси, -C(O)R , -NR C(O)R , арил і гетероа45. Спосіб згідно з пунктом 2, де інгібітор кінази рил; і вибирають з групи, що містить: R4 є воднем. O 35. Спосіб згідно з пунктом 34, де: N R1 є воднем або фенілом; N 2 H R є воднем, хлором, бромом, фтором, метокси, етокси, фенілом, диметиламіносульфонілом, ціаN Cl H но, метилсульфонілом, етилсульфонілом, бензилO сульфонілом, 3-хлорфеніламіносульфонілом, карN H бокси, метокси, аміносульфонілом, ; метиламіносульфонілом, феніламіносульфонілом, піридин-3-іламіносульфонілом, диметиламіносуO N льфонілом або ізопропіламіносульфонілом; 3 N R є воднем, метокси, карбокси, фенілом, піридинH 3-ілом, 3,4-дихлорфенілом, 2-метоксі-5N F H ізопропілфенілом, 4-н-бутилфенілом, 3O ізопропілфенілом; і N 4 H R є воднем. ; 36. Спосіб згідно з пунктом 35, де: 1 R є воднем; O N R2 є воднем, ціано, фтором, хлором або бромом; 3 N R є фенілом; і H R4 є воднем. N Cl 37. Спосіб згідно з пунктом 2, де: H O 1 8 9 R є воднем, нижчим алкілом, -C(O)NR R , циклоN алкілом або арилом; H ; R2 є воднем, галогеном, нижчим алкокси, ціано, 13 14 13 14 арилом або -S(O)2NR R , де R є воднем і R є O N воднем, арилом або алкілом; 3 N R вибирають з групи, що містить водень, нижчий H алкокси, -C(O)R15, -NR13C(O)R14, N F арил і гетероарил; і H 4 O R є воднем. N 38. Спосіб згідно з пунктом 2, де: H ; R1 є воднем або метилом; O H 2 R є воднем, ціано, хлором, фтором або бромом; N N R3 вибирають з групи, що містить водень або феH ніл; і R4 є воднем. 6 10 N F 39. Спосіб згідно з пунктом 2, де R є -COR , де H O R10 є -NR13R14, де R13 є воднем і R14 є нижчим алкіN лом, заміщеним гідрокси, нижчим алкілом, заміH ; щеним гідроксіалкіламіно, карбокси або -NR18R19, 18 19 де R і R є незалежно воднем або нижчим алкіO лом. N+ 6 N 40. Спосіб згідно з пунктом 2, де R є [2OH (діетиламіно)-2-гідроксі]етиламінокарбонілом, 2N F (N-етил-N-2H O гідроксіетиламіно)етиламінокарбонілом, карбокN симетиламінокарбонілом або 2H ; гідроксіетиламінокарбонілом. 17 O 77002 18 в комбінації з селективним інгібітором циклооксигенази-2 формули: N N H O N H O Cl F O HO N F N N H і CO2H MeO2S або його фармацевтично прийнятною сіллю. 49. Спосіб лікування або попередження раку, що полягає у введенні ссавцеві, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості інгібітора протеїнкінази формули (І): N H O N H або їх L-малат. 46. Спосіб згідно з пунктом 2, де інгібітором кінази є сполука формули: N O N N N в комбінації з селективним інгібітором циклооксигенази-2 формули: O N O O N HN . 47. Спосіб лікування або попередження раку, що полягає у введенні ссавцеві, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості інгібітора протеїнкінази формули (І): O N N H S O H3C O N або його фармацевтично прийнятною сіллю. 50. Спосіб лікування або попередження раку, що полягає у введенні ссавцеві, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості інгібітора протеїнкінази формули (І): N H O F N H N в комбінації з селективним інгібітором циклооксигенази-2 формули: HN N O O O N S в комбінації з селективним інгібітором циклооксигенази-2 формули: O H3C O N HO або його фармацевтично прийнятною сіллю. 48. Спосіб лікування або попередження раку, що полягає у введенні ссавцеві, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості інгібітора протеїнкінази формули (І): O F O O N F N MeO2S або його фармацевтично прийнятною сіллю. N N H N H O F N H Представлений винахід стосується способів лікування або попередження неоплазії використовуючи інгібітори тірозинкінази в комбінації з інгібі торами циклооксигенази, зокрема, селективними інгібіторами циклооксигенази-2. 19 77002 20 Неоплазма або пухлина є ненормальною нетів, що лікуються від раку. Нудота і блювота є найрегульованою і дезорганізованою проліферацією більш загальним і тяжкими сторонніми проявленклітин, що ростуть. Неоплазма є злоякісною або нями. Іншими шкідливими сторонніми проявленраковою, якщо вона має властивості, що поляганями є цитопенія, інфекція, кахесія, мукозит у ють у руйнівному рості, інвазійності і метастазах. пацієнтів, що одержують високі дози хіміотерапевІнвазійність стосується локального розповсюджентичних препаратів для лікування спинного мозку ня неоплазми шляхом інфільтрації або руйнуванні або радіаційної терапії; алопеція (втрата волосся); оточуючої тканини, що зазвичай руйнує базальні шкірні ускладнення [дивіться: М. D. Abeloff, et al: пластинки, що визначаються як межі тканин, і таAlopecia and Cutaneous Complications. P.755-56. В ким чином часто потрапляє до циркуляторної сисAbeloff, M. D., Armitage, J. O., Lichter, A. S., і теми тіла. Метастазування зазвичай стосується Niederhuber, J. E. (eds) Clinical Oncology. Churchill розповсюдження ракових клітин через лімфоцитні Livingston, N.Y., 1992], для шкірних реакцій на хіміабо кровоносні судини. Метастазування також стоотерапевтичні агенти, такі як прурити, кропивниця і сується міграції ракових клітин шляхом безпосеангіоедема; неврологічні ускладнення; легеневі і реднього розповсюдження через серозні каверни, серцеві ускладнення у пацієнтів, що одержують або субарахноїдальні або інші місця. За допоморадіаційну терапію або хіміотерапію; і репродуктигою процесів метастазу, ракові клітини мігрують до вні і ендокринні ускладнення. інших областей тіла створюючи неоплазми в обСторонні появлення внаслідок хіміотерапії ластях віддалених від місця початкового виникзначно впливають на якість життя пацієнту і монення. жуть драматично впливати на згоду пацієнта на Рак на сьогоднішній день є другою причиною, лікування. що призводить до смерті в Сполучених Штатах і Крім того, шкідливі сторонні проявлення випонад 8000000 осіб в Сполучених штатах мають кликані хіміотерапевтичними агентами зазвичай рак. В 1995, рак обумовлював 23,3% всіх смертей обумовлені дозолімітуючої токсичністю (DLT) при в Сполучених Штатах, [дивіться U.S. Dept. of веденні цих лікарських засобів. Наприклад, мукоHealth and Human Services, National Center for зит, є одним з основних факторів дозолімітуючої Health Statistics, Health United States 1996-97 and токсичності для ряду протиракових агентів, вклюInjury Chartbook 117 (1997)]. чаючи антиметаболітичні цитотоксичні агенти 5Рак ще не повністю зрозумілий на молекулярFU, метотрексан і протиракові антибіотики, такі як ному рівні. Відомо, що вплив на клітину карцинодоксорубіцин. Більшість з цих хіміотерапевтичногену, такого як віруси, деякі хімічні речовини або викликаних сторонніх ефектів, якщо тяжкі, можуть радіація, призводить до зміни ДНК, що інактивує призводити до госпіталізації або потребують ліку"супресивний" ген або активує "онкоген". Супресивання з використанням анальгетиків для пригнівні гени є генами, що регулюють ріст, які після мучення болю. тації не можуть довго контролювати ріст клітини. Шкідливі сторонні проявлення викликані хіміоОнкогени спочатку є нормальними генами (так терапевтичними агентами і радіаційною терапією звані проонкогени), які через мутацію або альтернабувають основної важливості для клінічного кенативних контекстів експресії стають трансформорівництва пацієнтів хворих на рак. ваними генами. Продукти трансформованих генів На даний час, вчені розглядають можливість викликають неприйнятний ріст клітини. Більш ніж лікування раку шляхом використання антиангіодвадцять різних нормальних клітинних генів могенних агентів. Ангіогенез, як припускають, є межуть стати онкогенами завдяки генетичній зміні. ханізмом за допомогою якого пухлини одержують Трансформовані клітини відрізняють від нормальнеобхідні поживні речовини для росту і метастазуних клітин за багатьма ознаками, включаючи клівання до інших місць в тілі. Антиангіогенні агенти тинна морфологія, клітинно-клітинна взаємодія, перетинаються з цими процесами і руйнують або склад мембран, цитоскелетна структура, продукуконтролюють пухлини. вання протеїну, експресія гену і смертність (транНаприклад, [патент US 5,854,205] описує видісформовані клітини можуть рости нескінченно). лений ендостатиновий протеїн, що є інгібітором Рак зараз лікують за допомогою однієї або ендотеліальної проліферації клітини і ангіогенезу; комбінації з трьох типів терапій: хірургічне втру[патент US 5,843,925] описує спосіб інгібування чання, радіаційне опромінення і хіміотерапія. Хіруангіогенезу і ендотеліальної проліферації клітини ргічне втручання включає видалення ураженої використовуючи 7-[заміщений аміно]-9-[(заміщений тканини. Хірургічне втручання є іноді ефективним гліцилоамідо]-6-деметил-6-деокситетрациклін; при видаленні пухлин локалізованих в певних міс[патент US 5,861,372] описує використання інгібіцях, наприклад, в груді, товстій кишці і шкірі, і воно тору ендотеліальної агрегації, ангіостатин, і він не може бути використано при лікуванні пухлин використовується при інгібуванні ангіогенезу, розташованих в інших місцях, таких як хребет, і [PCT/GB97/00650] описує використання похідних при лікуванні розосереджених неопластичних стацинноліну для одержання антиангіогенного ефекту нів, таких як лейкемія. і/або для зменшення васкулярної проникності; TaiХіміотерапія включає руйнування реплікації Ping, D. описує потенційні антиангіогенні терапії, клітини або метаболізму клітини. Вона використо[дивіться Trends Pharmacol. Sci. 16, No.2, 57-66, вується найбільш часто при лікуванні раку грудей, 1995; Lode, Η. et al.] описує синергізм між антианлегені і раку яєчників. гіогенними інтегрин альфа ν антагоністами і протеШкідливий вплив системної хіміотерапії, що їном злиття антитіло-цитокін, що полягає у зупивикористовується при лікуванні неопластичного нення спонтанного метастазу пухлини, [дивіться захворювання, є найбільш страшним для пацієнProc. Nat. Acad. Sci. USA., 96 (4), 1591-1596, 1999; 21 77002 22 Giannis, A. et al.] описує антагоністи інтегріну і інші R7 вибирають з групи, що містить водень, алмолекулярні сполуки, як інгібітори ангіогенезу, [дикіл, заміщений алкіл, арил, гетероарил, -C(O)R17 і віться New drugs in cancer therapy. Angew. Chem. C(O)R10, при умові, що коли R є воднем, тоді, приInt. Ed. Engl. 36(6), 588-590, 1997; WO 97/41,844] наймні, один з R5, R6 і R7 є -C(O)R10; або описує спосіб, що використовує комбінації ангіосR6 і R7 можуть об'єднані утворювати групу, що татичних сполук для попередження і/абол ікування вибирають з групи, яка містить -(СН2)4-, -(СН2)5- і неоваскуляризації у людей; [WO 98/22,101] описує (СН2)6-; спосіб, що використовує [піразол-1R8 і R9 незалежно вибирають з групи, яка місіл]бензолсульфонаміди, як антиангіогенні агенти; і тить водень, алкіл, заміщений алкіл і арил; [патент US 5,792,783] описує використання 3R10 вибирають з групи, що містить гідрокси, гетероарил-2-індолінону, що є інгібіторами протеїалкокси, арилокси, -N(R11)(алкілен)nR12 де алкіленкінази і антиангіогенними агентами, для лікування нова група є, необов'язково, заміщеною гідроксигрізних видів раку. рупою, і -NR13R14; Нещодавно було повідомлено, що лікування R11 вибирають з групи, що містить водень, алколоректального раку з використанням селективкіл і заміщений алкіл; ного інгібітору циклооксигенази-2, особливо ЦелеR12 вибирають з групи, що містить -NR13R14, гікоксиб®, в комбінації з інгібітором ART-2, особлидрокси, -C(O)R15, арил, гетероарил, -N+(O-)R13R14, во Херцептином®, є більш ефективним, ніж коли -N(OH)R13, і -NHC(O)R18 (де R18 є алкілом, заміщекожен з агентів використовується окремо. Відповіним алкілом, галогеналкілом або аралкілом); дно, існує потреба в дослідженні нових комбінацій R13 і R14 незалежно вибирають з групи, яка міхіміотерапевтичних агентів, що можуть бути викостить водень, алкіл, заміщений алкіл, нижчий алкіл ристані разом, що є більш ефективними, ніж коли заміщений гідроксиалкіламіно, ціаноалкіл, цикл використовуються окремо. Представлений винахід оал кіл, заміщений циклоалкіл, арил і гетероарил; задовольняє цю потребу. або В одному з аспектів, цей винахід стосується R13 і R14 можуть об'єднані утворювати гетероспособу лікування або попередження раку, що циклічну групу; включає введення ссавцю, що потребує такого R15 вибирають з групи, що містить водень, гідлікування, терапевтично ефективної кількості: рокси, алкокси і арилокси; інгібітору протеїнкінази формули (І): R16 вибирають з групи, що містить гідрокси, NR13R14, -C(O)R15, і -C(O)NR13R14; R17 вибирають з групи, що містить алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил; 19 R вибирають з групи, що містить алкіл, заміщений алкіл, арил, аралкіл, гетероарил або гете(I) роаралкіл; і n і r є, незалежно, 1, 2, 3 або 4; в комбінації з інгібітором циклооксигенази; або його фармацевтично прийнятною сіллю. Переважно, інгібітор протеїнкінази формули в якій: (І), що використовується в комбінації з селективR вибирають з групи, що містить водень, піпеним інгібітором циклооксигенази-2, що вибирають разин-1-ілметил, 4-метилпіперазин-1-ілметил, піз групи, яка містить: перидин-1-ілметил, 2-гідроксиметилпіролідин-1(і) сполуку формули (II): ілметил, 2-карбоксипіролідин-1-ілметил і піролідин-1-ілметил; R1 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероаліцикліл, гідрокси, алкокси, -C(O)NR8R9, -NR13R14, -(CO)R15 і -(CH2)rR16; R2 вибирають з групи, що містить водень, галоген, алкіл, заміщений алкіл, тригалогенметил, в якій: гідрокси, алкокси, ціано, -NR13R14, -NR13C(O)R4, G вибирають з групи, що містить О, S, і -NRa-, 15 13 14 C(O)R , арил, гетероарил і -S(O)2NR R ; де Ra є воднем або алкілом; 3 R вибирають з групи, що містить водень, гаR10a вибирають з групи, що містить водень і логен, алкіл, заміщений алкіл, тригалогенметил, арил; гідрокси, алкокси, арил, гетероарил, -NR13R14, R11a вибирають з групи, що містить карбоксил, NR13S(O)2R14, -S(O)2NR13R14, -NR13C(O)R14, алкіл, аралкіл, амінокарбоніл, алкілсульфоніламіNR13C(O)OR14, -(CO)R15 і -SO2R19; нокарбоніл і алкоксикарбоніл; R4 вибирають з групи, що містить водень, гаR12a вибирають з групи, що містить галогеналлоген, алкіл, заміщений алкіл, гідрокси, алкокси і кіл, алкіл, аралкіл, циклоалкіл і арил, необов'язкоNR13R14; во, заміщений одним або більшою кількістю радиR5 вибирають з групи, що містить водень, алкалів, що вибирають з алкілтіо, нітро і кіл, заміщений алкіл і -C(O)R10; алкілсульфонілу; і R6 вибирають з групи, що містить водень, алR13a є одним або більшою кількістю радикалів, 10 кіл, заміщений алкіл і -C(O)R ; що незалежно вибирають з групи, яка містить во 23 77002 24 день, галоген, алкіл, аралкіл, алкокси, арилокси, мацевтично прийнятний екціпієнт. Особливо, тегетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, рапевтичні агенти цього винаходу можна сформугалогеналкіл, галогеналкокси, алкіламіно, арилавати як окремі композиції, які вводяться в один і міно, аралкіламіно, гетероариламіно, гетероаритой же час або в різний час, або терапевтичні агелалкіламіно, нітро, аміно, аміносульфоніл, алкіланти можуть складати загальну композицію. міносульфоніл, ариламіносульфоніл, Способи представленого винаходу корисні для гетероариламіносульфоніл, аралкіламіносульфолікування або попередження неоплазії, включаюніл, гетероаралкіламіносульфоніл, гетероциклосучи: акральна лентигенозна меланома, актинічний льфоніл, алкілсульфоніл, гідроксиарилкарбоніл, кератоз, аденокарцинома, аденоїдноцистітна карнітроарил, необов'язково заміщений арил, необоцинома, аденома, аденосаркома, аденосквамозна в'язково заміщений гетероарил, аралкілкарбоніл, карцинома, астроцитарна пухлина, карцинома гетероарилкарбоніл, арилкарбоніл, амінокарбоніл і бартолінової залози, карцинома базальних клітин, алкілкарбоніл; карциноми бронхіальних залоз, капілярні карциноабо R13a разом з кільцем Ε утворюють нафтиїди, карцинома, карциносаркома, кавернозна, хольне кільце; або лонгіокарцинома, кондосаркома, папіло(іі) сполуку формули (III): ма/карцинома хоріоїдних сплетень, світлоклітинна карцинома, цистаденома, ендодермальна синусна пухлина, ендометріальна гіперплазія, ендометріальна стромальна саркома, ендометріоїдна аденокарцинома, епендіма, епітелоїд, саркома Евінга, (III) фіброламелярна, фокально вузелкова гіперплазія, гастринома, пухлини ембріону, гліобластома, глюкагонома, гемангібластоми, гемангіоендотеліома, гемангіома, гепатична аденома, гепатичний адев якій: номатоз, гепатоцелюлярна карцинома, інсулінома, А вибирають з групи, що містить частково неінтаепітеліальна неоплазія, інтерепітеліальна неонасичені або ненасичені гетероциклічні і частково плазія сквамозних клітин, інвазивна карцинома ненасичені або ненасичені карбоциклічні кільця; сквамозних клітин, великоклітинна карцинома, 1b R вибирають з групи, що містить гетероциклейоміосаркома, лентигозлоякісні меланома, зло1b ліл, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил, де R є, неякісна меланома, злоякісні мезотеліальні пухлини, обов'язково, заміщеним при придатному положенмедулобластома, медулоепітеліома, меланома, ні одним або більшою кількістю радикалів, що менінгеальна, мезотеліальна, метастатична карнезалежно вибирають з алкілу, галогеналкілу, ціацинома, мукоепідермоїдна карцинома, нейробласно, карбоксилу, алкоксикарбонілу, гідроксилу, гідтома, нейроепітеліальна аденокарцинома, вузелроксиалкілу, галогеналкокси, аміно, алкіламіно, кова меланома, овсяно-клітинна карцинома, ариламіно, нітро, алкоксиалкілу, алкілсульфінілу, олігодендрогліальна, остеосаркома, панкреатичгалогену, алкокси і алкілтіо; ний поліпептид, сосковидна серозна аденокарци2b R вибирають з групи, що містить метил і амінома, шишковидні клітини, пітуітарні пухлини, плано; і змацитома, псевдосаркома, легенева бластома, 3b R вибирають з групи, що містить радикал, що карцинома ниркових клітин, ретинобластома, рабвибирають з водню, галогену, алкілу, алкенілу, доміосаркома, саркома, серозна карцинома, мілалкінілу, оксо, ціано, карбоксилу, ціаноалкілу, гекоклітинна карцинома, карциноми м'яких тканин, тероциклілокси, алкілокси, алкілтіо, алкілкарбонісоматостатин-секретуюча пухлина, сквамозна калу, циклоалкілу, арилу, галогеналкілу, гетероцикрцинома, карцинома сквамозних клітин, субмезолілу, циклоалкенілу, аралкілу, гетероциклілалкілу, теліальна поверхнева генералізована меланома, ацилу, алкілтіоалкілу, гідроксиалкілу, алкоксикарнедиференційована карцинома, увеальна мелабонілу, арилкарбонілу, аралкілкарбонілу, аралкенома, бородавкова карцинома, віпома, добре динілу, алкоксиалкілу, арилтіоалкілу, арилоксиалкілу, ференційована карцинома, і пухлина Вілма. аралкілтіоалкілу, аралкоксиалкілу, алкоксиаралкоСпособи представленого винаходу забезпексиалкілу, алкоксикарбонілалкілу, амінокарбонілу, чують одну або більшу кількість переваг. Однією з амінокарбонілалкілу, алкіламінокарбонілу, Nпереваг є те, що композиції, агенти і терапії предариламінокарбонілу, N-алкіл-Nставленого винаходу призначаються в комбінації з ариламінокарбонілу, алкіламінокарбонілалкілу, меншою дозою, і те, що доза нижча за дозу. Яка карбоксиалкілу, алкіламіно, N-ариламіно, Nзазвичай використовується при клінічному викориаралкіламіно, N-алкіл-N-аралкіламіно, N-алкіл-Nстанні кожного окремого компоненту. Що признаариламіно, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, Nчається окремо. ариламіноалкілу, N-аралкіламіноалкілу, N-алкіл-NКористь від зниження дози сполук, композицій, аралкіламіноалкілу, N-алкіл-N-ариламіноалкілу, агентів і терапій представленого винаходу, що арилокси, аралкокси, арилтіо, аралкілтіо, алкілсупризначаються ссавцю полягає у зменшенні дії льфінілу, алкілсульфонілу, аміносульфонілу, алкісторонніх несприятливих проявлень обумовлених ламіносульфонілу, N-ариламіносульфонілу, арилвищими дозами. Наприклад, шляхом зниження сульфонілу і N-алкіл-N-ариламіносульфонілу; дози хіміотерапевтичного агенту, такого як метотабо її фармацевтично прийнятну сіль. рексат, знижується частота і складність нудоти і Переважно, згадані вищі сполуки вводять у виблювоти порівняно з тим, що спостерігається при гляді фармацевтичної композиції, що містить один вищих дозах. Подібні переваги спостерігаються, або більшу кількість згаданих вище сполук і фарколи інгібітори протеїнкінази представленого ви 25 77002 26 находу використовуються в комбінації з інгібітором чим алкокси, 5-членний гетероарил, що має від 1 циклооксигенази, зокрема, селективним інгібітодо 3 гетероатомів, що вибирають з групи, яка місром циклооксигенази-2. тить азот, кисень і сірку, атоми вуглецю і азоту в Через зменшення виникнення несприятливих групі є, необов'язково, заміщеними однією або проявлень, покращується якість життя пацієнту, більшою кількістю груп, переважно однією, двома що зазнає лікування від раку. Наступними переваабо трьома групами, які є, незалежно одна від одгами зменшення виникнення випадків несприятлиної, галогеном, гідрокси, нижчим алкілом або нижвих проявлень є покращення прийняття пацієнтачим алкокси, 5- або 6-членна гетероаліциклічна ми лікування, зменшення кількості госпіталізацій, група, що має від 1 до 3 гетероатомів, що вибиращо необхідні для лікування сторонніх проявлень і ють з групи, яка містить азот, кисень і сірку, атоми зменшення кількості призначаємих анальгетиків, вуглецю і азоту (якщо присутні) в групі є, необов'ящо необхідні для лікування болю викликаного стозково, заміщеними однією або більшою кількістю ронніми проявленнями. груп, переважно однією, двома або трьома групаІншою перевагою, що спостерігається, є більми, які є, незалежно одна від одної, галогеном, ше інгібування пухлини, коли призначається інгібігідрокси, нижчим алкілом або нижчим алкокси, тор протеїнкінази в комбінації з інгібітором циклоомеркапто, (нижчий алкіл)тіо, арилтіо, необов'язкоксигенази, переважно селективним інгібітором во, заміщеним однією або більшою кількістю груп, циклооксигенази-2, ніж коли ці агенти призначапереважно однією, двома або трьома групами, які ються окремо. є, незалежно одна від одної, галогеном, гідрокси, Представлений винахід також стосується нанижчим алкілом або нижчим алкокси, ціано, ацил, борів, що містять інгібітор СОХ-2 і інгібітор протеїтіоацил, О-карбамоїл, N-карбамоїл, Онкінази формули (І). тіокарбамоїл, N-тіокарбамоїл, С-амідо, N-амідо, Визначення нітро, N-сульфонамідо, S-сульфонамідо, R18S(O)-, Якщо не вказано інше, наступні терміни, що R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O- і -NR18R19, де R18 і використовуються в описі і пунктах формули, маR19 незалежно вибирають з групи, яка містить воють значення приведені нижче: день, нижчий алкіл, тригалогенметил, (С3"Алкіл" стосується насиченого аліфатичного С6)циклоалкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл і вуглеводневого радикалу, що включає нерозгалуарил, необов'язково, заміщений однією або більжені і розгалужені групи з 1-20 атомами вуглецю шою кількістю груп, переважно однією, двома або (коли б не приводилась область числових значень; трьома групами, які є, незалежно одна від одної, наприклад "1-20", є встановленим тут, означає, що галогеном, гідрокси, нижчим алкілом або нижчим група, в цьому випадку алкільна група, може місалкокси. тити 1 атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, 3 атоми Переважно, алкільна група є заміщеною одвуглецю і т.д. до і включаючи 20 атомів вуглецю). ним або двома замісниками, що незалежно вибиАлкільні групи, що містять від 1 до 4 атоми вуглерають з групи, яка містить гідрокси, 5- або 6цю, відносять до нижчоалкільних груп. Коли згадачленну гетероаліциклічну групу, що має від 1 до 3 ні нижчоалкільні групи потребують замісники, такі гетероатомів, що вибирають з групи, яка містить групи відносяться до нижчоалкільних груп. Більш азот, кисень і сірку, атоми вуглецю і азоту (якщо переважно, алкіл група є середньорозмірним алкіприсутні) в групі є, необов'язково, заміщеними одлом, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, напринією або більшою кількістю груп, переважно одніклад, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, н-бутил, ізоєю, двома або трьома групами, які є, незалежно бутил, трет-бутил, пентил і їм подібні. Найбільш одна від одної, галогеном, гідрокси, нижчим алкіпереважно, вона є нижчим алкілом, що має 1 - 4 лом або нижчим алкокси, 5-членний гетероарил, атоми вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 2що має від 1 до 3 гетероатомів, що вибирають з пропіл, н-бутил, ізо-бутил або трет-бутил і їм погрупи, яка містить азот, кисень і сірку, атоми вугдібні. лецю і азоту в групі є, необов'язково, заміщеними "Заміщений алкіл" означає алкільну групу, як однією або більшою кількістю груп, переважно визначено вище, що є заміщеною одним або більоднією, двома або трьома групами, які є, незалежшою кількістю, більш переважно одним - трьома, но одна від одної, галогеном, гідрокси, нижчим навіть більш переважно одним або двома замісниалкілом або нижчим алкокси, 6-членний гетероаком(ами), що незалежно вибирають з групи, яка рил, що має від 1 до 3 атомів азоту в кільці, атоми містить галоген, гідрокси, нижчий алкокси, арил, вуглецю в кільці є, необов'язково, заміщеними необов'язково, заміщений однією або більшою однією або більшою кількістю груп, переважно кількістю груп, переважно однією, двома або однією, двома або трьома групами, які є, незалежтрьома групами, які є, незалежно одна від одної, но одна від одної, галогеном, гідрокси, нижчим галогеном, гідрокси, нижчим алкілом або нижчим алкілом або нижчим алкокси, або -NR18R19, де R18 і алкокси, арилокси, необов'язково, заміщений одніR19 незалежно вибирають з групи, яка містить воєю або більшою кількістю груп, переважно однією, день, нижчий алкіл. Навіть більш переважно алкідвома або трьома групами, які є, незалежно одна льна група є заміщеною одним або двома заміснивід одної, галогеном, гідрокси, нижчим алкілом або ками, які є, незалежно один від одного, гідрокси, нижчим алкокси, 6-членний гетероарил, що має диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, дипропілавід 1 до 3 атомів азоту в кільці, атоми вуглецю в міно, піролідино, піперидино, морфоліно, піперакільці є, необов'язково, заміщеними однією або зино, 4-нижчий алкілпіперазино, феніл, імідазоліл, більшою кількістю груп, переважно однією, двома піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, оксазоліл, триабо трьома групами, які є, незалежно одна від одазиніл і їм подібні. ної, галогеном, гідрокси, нижчим алкілом або ниж 27 77002 28 "Циклоалкіл" стосується 3-8 членного вуглецевуглецевого потрійного зв'язка. Прикладами є, але вого моноциклічного кільця, вуглецевого 5не обмежується, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-, членно/б-членно або 6-членно/6-членно конденсо2- або 3-бутиніл і їм подібні. ваного біциклічного кільця або багатоциклічного "Арил" стосується вуглецевих моноциклічних конденсованого кільця ("конденсована" циклічна або конденсованих поліциклічних (тобто, кільця які система означає, що кожне кільце системи має мають спільні сусідні атомами вуглецю) груп з 1 спільну пару атомів вуглецю з іншим кільцем сис12 атомами вуглецю, що мають повністю кон'юготеми), де одне або більша кількість кілець може вану -електронну систему. Прикладами, без обмістити один або більшу кількість подвійних зв'язмеження, арильних груп є феніл, нафталініл і анків, але відсутні кільця, що мають повністю кон'ютраценіл. Арильна група може бути заміщена або говану -електронну систему. незаміщена. Коли заміщена, заміщувальних груп Прикладами, без обмеження, циклоалкільних переважно одна або більше, більш переважно груп є циклопропан, циклобутан, циклопентан, одна, дві або три, навіть більш переважно одна циклопентен, циклогексан, циклогексадієн, адамаабо дві, і їх незалежно вибирають з групи, яка міснтан, циклогептан, циклогептатрієн і їм подібні. тить нижчий алкіл, тригалогеналкіл, галоген, гідро"Заміщений циклоалкіл" означає циклоалкількси, нижчий алкокси, меркапто, (нижчий алкіл)тіо, ну групу, як визначено вище, що є заміщеною одціано, ацил, тіоацил, О-карбамоїл, N-карбамоїл, Оним або більшою кількістю, більш переважно одтіокарбамоїл, N-тіокарбамоїл, С-амідо, N-амідо, ним або двома замісниками, що незалежно нітро, N-сульфонамідо, S-сульфонамідо, R18S(O)-, вибирають з групи, яка містить нижчий алкіл, триR18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O-, і -NR18R19, з R18 і галогеналкіл, галоген, гідрокси, нижчий алкокси, R19 визначеними вище. Переважно, арильна група арил, необов'язково заміщений однією або більє, необов'язково, заміщеною одним або двома шою кількістю, переважно однією або двома грузамісниками, що незалежно вибирають з галогену, пами, незалежно одна від одної, галоген, гідрокси, нижчого алкілу, тригалогеналкілу, гідрокси, мерканижчий алкіл або нижчий алкокси, арилокси, непто, ціано, N-амідо, моно або діалкіламіно, карбокобов'язково заміщений однією або більшою кількіси або N-сульфонамідо. стю, переважно однією або двома групами, неза"Гетероарил" стосується моноциклічного або лежно одна від одної, галоген, гідрокси, нижчий конденсованого кільця (тобто, кільця мають спільалкіл або нижчий алкокси, 6-членний гетероарил, ну сусідню пару атомів) з 5-12 кільцевими атомащо має від 1 до 3 атомів азоту в кільці, атоми вугми, що містить один, два або три кільцевих гетелецю в кільці є, необов'язково, заміщеними однією роатоми, які вибирать з N, О або S, атоми що або більшою кількістю, переважно однією або залишились є С, і, на додаток, що має повністю двома групами, незалежно одна від одної, галоген, кон'юговану -електронну систему. Прикладами, гідрокси, нижчий алкіл або нижчий алкокси, 5без обмеження, незаміщених гетероарильних груп членний гетероарил, що має від 1 до 3 гетероатоє пірол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, тіазол, мів, що вибирають з групи, яка містить азот, кипіразол, піридин, піримідин, хінолін, ізохінолін, пусень і сірку, атоми вуглецю і азоту групи є, необорин і карбазол. Гетероарильна група може бути в'язково, заміщеними однією або більшою заміщена або незаміщена. Коли заміщена, замікількістю, переважно однією або двома групами, щувальних груп переважно одна або більше, незалежно одна від одної, галоген, гідрокси, нижбільш переважно одна, дві або три, навіть більш чий алкіл або нижчий алкокси, 5- або 6-членна переважно одна або дві, і їх незалежно вибирають гетероаліциклічна група, що має від 1 до 3 гетероз групи, яка містить нижчий алкіл, тригалогеналкіл, атомів, що вибирають з групи, яка містить азот, галоген, гідрокси, нижчий алкокси, меркапто, (нижкисень і сірку, атоми вуглецю і азоту (якщо присутчий алкіл)тіо, ціано, ацил, тіоацил, O-карбамоїл, Nні) в групі є, необов'язково, заміщеними однією карбамоїл, О-тіокарбамоїл, N-тіокарбамоїл, Сабо більшою кількістю, переважно однією або амідо, N-амідо, нітро, N-сульфонамідо, Sдвома групами, незалежно одна від одної, галоген, сульфонамідо, R18S(O)-, R18O)2-, -C(O)OR18, гідрокси, нижчий алкіл або нижчий алкокси, меркаR18C(O)O- і -NR18R19, з R18 і R19 визначеними вище. пто, (нижчий алкіл)тіо, арилтіо, необов'язково заПереважно, гетероарильна група є, необов'язково, міщений однією або більшою кількістю, переважно заміщена одним або двома замісниками, що незаоднією або двома групами, незалежно одна від лежно вибирають з галогену, нижчого алкілу, триодної, галоген, гідрокси, нижчий алкіл або нижчий галогеналкілу, гідрокси, меркапто, ціано, N-амідо, алкокси, ціано, ацил, тіоацил, О-карбамоїл, Nмоно або діалкіламіно, карбокси або Nкарбамоїл, О-тіокарбамоїл, N-тіокарбамоїл, Ссульфонамідо. амідо, N-амідо, нітро, N-сульфонамідо, SТетероаліцикліл" стосується моноциклічної сульфонамідо, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, або конденсованої кільцевої групи, що має кільR18C(O)O- i -NR18R19 є визначеними вище. це(я) з 5-9 кільцевими атомами, де один або два "Алкеніл" стосується нижчої алкільної групи, як кільцевих атоми є гетероатомами, що вибирають з тут визначено, яка складається з, принаймні, двох N, О або S(O)n (де n є цілим числом від 0 до 2), атомів вуглецю і, принаймні, одного вуглецькільцеві атоми, що залишились, є С Кільця також вуглецевого подвійного зв'язка. Прикладами є, але можуть мати один або більшу кількість подвійних не обмежується, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-, зв'язків. Однак, кільця не мають повністю кон'юго2-, або 3-бутеніл і їм подібні. вану -електронну систему. Прикладами, без об"Алкініл" стосується нижчої алкільної групи, як меження, незаміщених гетероаліциклічних груп є тут визначено, яка складається з, принаймні, двох піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, атомів вуглецю і, принаймні, одного вуглецьтіоморфоліно, гомопіперазино і їм подібні. Гетеро 29 77002 30 аліциклічне кільце може бути заміщеним або нежується, наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, заміщеним. Коли заміщена, заміщувальних груп бутилтіо, циклопропілтіо, циклобутилтіо, циклопепереважно одна або більше, більш переважно нтилтіо, циклогексилтіо і їм подібні. одна, дві або три, навіть більш переважно одна "Арилтіо" стосується і -S-арил, і -S-гетероарил або дві, і їх незалежно вибирають з групи, яка місгрупи, як тут визначено. Характерними прикладатить нижчий алкіл, тригалогеналкіл, галоген, гідроми є, але не обмежується, фенілтіо, піридинілтіо, кси, нижчий алкокси, меркапто, (нижчий алкіл)тіо, фуранілтіо, тієнілтіо, піримідинілтіо і їм подібні, і їх ціано, ацил, тіоацил, О-карбамоїл, N-карбамоїл, Опохідні. тіокарбамоїл, N-тіокарбамоїл, С-амідо, N-амідо, "Ацил" стосується -C(O)-R" групи, де R" вибинітро, N-сульфонамідо, S-сульфонамідо, R18S(O)-, рають з групи, що містить водень, нижчий алкіл, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O- і -NR18R19, з R18 і тригалогенметил, циклоалкіл, арил, необов'язково, R19 як визначено вище. Переважно, гетероаліцикзаміщений одним або більшою кількістю, переважлічна група є, необов'язково, заміщеною одним но одним, двома або трьома замісниками, що виабо двома замісниками, що незалежно вибирають бирають з групи, яка містить нижчий алкіл, тригаз галогену, нижчого алкілу, тригалогеналкілу, гідлогенметил, нижчий алкокси, галоген і -NR18R19, рокси, меркапто, ціано, N-амідо, моно або діалкігетероарил (приєднаний через вуглець кільця), ламіно, карбокси або N-сульфонамідо. необов'язково, заміщений одним або більшою кіПереважно, гетероаліциклічна група є, необолькістю, переважно одним, двома або трьома зав'язково, заміщеною одним або двома замісникамісниками, що вибирають з групи, яка містить нижми, що незалежно вибирають з галогену, нижчого чий алкіл, тригалогеналкіл, нижчий алкокси, алкілу, тригалогеналкілу, гідрокси, меркапто, ціагалоген і -NR18R19 і гетероаліцикліл (приєднаний но, N-амідо, моно або діалкіламіно, карбокси або через вуглець кільця), необов'язково, заміщений N-сульфонамідо. одним або більшою кількістю, переважно одним, Тетероцикл" означає насичений циклічний радвома або трьома замісниками, що вибирають з дикал з 3-8 кільцевими атомами, в якому один або групи, яка містить нижчий алкіл, тригалогеналкіл, двома кільцеві атоми є гетероатомами, що вибинижчий алкокси, галоген і -NR8R19. Характерними рають з Ν, Ο або S(O)n (де n є цілим числом від 0ацильними групами є, але не обмежується, аце2), атоми, що залишились, є С, де один або два тил, трифторацетил, бензоїл і їм подібні. атоми С можуть, необов'язково, бути замінені кар"Альдегід" стосується ацильної групи, в якій R" бонільною групою. Гетероциклільне кільце може є воднем. "Тіоацил" стосується -C(S)-R" групи, з R" бути, необов'язково, заміщеним, незалежно, одяк тут визначено. ним, двома або трьома замісниками, що вибира"Естер" стосується -C(O)O-R" групи з R" як тут ють з необов'язково заміщеного нижчого алкілу визначено, за винятком того, що R" не може бути (заміщений 1 або 2 замісниками, що незалежно воднем. вибирають з карбокси або естеру), галогеналкілу, "Ацетил" стосується -С(О)СН3 групи. ціаноалкілу, галогену, нітро, ціано, гідрокси, алкок"Галоген" стосується фтору, хлору, брому або си, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, аралкілу, йоду, переважно фтору або хлору. гетероаралкілу, -COR (де R є алкілом) або -COOR "Тригалогенметил" стосується -СХ3 групи, в (де R є воднем або алкілом). Більш особливо терякій X є галогеном, як тут визначено. "Тригалогенмін гетероцикліл включає, але не обмежується, метансульфоніл" стосується X3CS(=O)2-груп з X як тетрагідропіраніл, 2,2-диметил-1,3-діоксолан, півизначено вище. "Ціано" стосується -C=N групи. перидино, N-метилпіперидин-3-іл, піперазине N"Метилендіокси" стосується -ОСН2О-, де два метилпіролідин-3-іл, 3-піролідино, морфоліно, тіоатоми кисню є зв'язаними з сусідніми атомами морфоліно, тіоморфоліно-1-оксид, тіоморфоліновуглецю. 1,1-діоксид, 4-етилоксикарбонілпіперазино, 3"Етилендіокси" стосується -ОСН2СН2О-, де два оксопіперазино, 2-імідазолідон, 2-піролідинон, 2атоми кисню є зв'язаними з сусідніми атомами оксогомопіперазино, тетрагідропіримідин-2-он і їх вуглецю. похідні. Переважно, гетероциклільна група є, не"S-сульфонамідо" стосується -S(O)2NR18R19 обов'язково, заміщеною одним або двома заміснигрупи, з R18 і R19 як тут визначено. ками, що незалежно вибирають з галогену, нижчо"N-сульфонамідо" стосується -NR18S(O)2R19 го алкілу, нижчого алкілу заміщеного карбокси, групи, з R18 і R19 як тут визначено. естером, гідрокси, моно або діалкіламіно. "О-карбамоїл" група стосується -OC(O)NR18R19 "Гідрокси" стосується -ОН групи. групи, з R18 і R19 як тут визначено. "Алкокси" стосується і -О-(алкіл), і -О"N-карбамоїл" стосується R18OC(O)NR19 групи, 18 (циклоалкіл) групи. Прикладами є, але не обмежуз R і R19 як тут визначено. "О-тіокарбамоїл" стоється, наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутосується -OC(S)NR18R19-групи, з R18 і R19 як тут викси, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопензначено. "N-тіокарбамоїл" стосується тилокси, циклогексилокси і їм подібні. R18OC(S)NR19-групи, з R18 і R19 як тут визначено. "Арилокси" стосується і -О-арил, і -О"Аміно" стосується -NR18R19 групи, в якій R18 і R19 гетероарил групи, як тут визначено. Характерними обидва є воднями. "С-амідо" стосується прикладами є, але не обмежується, фенокси, піC(O)NR18R19 групи з R18 і R19 як тут визначено. "Nридинілокси, фуранілокси, тієнілокси, піримідиніамідо" стосується R18C(O)NR19-групи, з R18 і R19 як локси, піразинілокси і їм подібні, і їх похідні. "Мертут визначено. "Нітро" стосується -NO2 групи. капто" стосується -SH групи. "Галогеналкіл" означає алкіл, переважно ниж"Алкілтіо" стосується і -S-алкіл, і -S-циклоалкіл чий алкіл як визначено вище, що є заміщеним одгрупи. Характерними прикладами є, але не обменим або більшою кількістю однакових або різних 31 77002 32 атомів галогену, наприклад, -СН2СІ, -CF3, -CH2CF3, дзеркальних відображень називаються "енантіо-CH2CCI3 і їм подібні. мерами". Коли сполука має асиметричний центр, "Аралкіл" означає алкіл, переважно нижчий наприклад, до нього приєднано чотири різні групи, алкіл, як визначено вище, який є заміщеним ариможливе існування пари енантіомерів. Енантіомер льною групою, як визначено вище, наприклад, можна охарактеризувати за допомогою абсолютСН2феніл, -(СН2)2феніл, -(СН2)3феніл, ної конфігурації його асиметричного центру і опиСН3СН(СН3)СН2феніл і їм подібні і їх похідні. суються за допомогою правила R- і S"Гетероаралкіл" означає алкіл, переважно нипослідовності Кана і Прелога, або за допомогою жчий алкіл, як визначено вище, який є заміщеним способу в якому молекула обертає площину полягетероарилом, наприклад, -СН2піридиніл, ризованого світла і позначаються як правообер(СН2)2піримідиніл, -(СН2)3імідазоліл, і їм подібні і їх таючий або лівообертаючий (тобто, як (+) або (-)похідні. ізомери відповідно). Хіральна сполука може існу"Моноалкіламіно" означає радикал -NHR, де R вати як або індивідуальний ізомер або як їх суміш. є незаміщеним алкілом або циклоалкілом, як виСуміш, що містить еквівалентні кількості енантіозначено вище, наприклад, метиламіно, (1мерів, називається "рацемічною сумішшю". метилетил)аміно, циклогексиламіно і їм подібні. Сполуки цього винаходу можуть мати один "Діалкіламіно" означає адикал -NRR, де кожен або більшу кількість асиметричних центрів; такі R є, незалежно, незаміщеним алкілом або циклоасполуки можуть тому одержуватись як індивідуалкілом, як визначено вище, наприклад, диметилальні (R)- або (S)-стереізомери або як їх суміші. міне діетиламіно, (1-метилетил)етиламіно, циклоНаприклад, якщо R6 замісник в сполуці формули гексилметиламіно, циклопентилметиламіно і їм (І) є 2-гідроксиетилом, тоді атом вуглецю, до якого подібні. приєднана гідроксигрупа є асиметричним центром "Ціаноалкіл" означає алкіл, переважно нижчий і тому сполука формули (І) може існувати як (R)алкіл, як визначено вище, який є заміщеним 1 або або (S)-стереоізомер. Якщо не вказано інше, опис 2 ціаногрупами. або назви окремих сполук в описі і пунктах розу"Необов'язковий" або "необов'язково" означає, міють під собою обидва окремі енантіомери і їх що в подальшому описана подія або умова може суміші, рацемічні або інші. Способи визначення але завжди мати місце, і що опис включає випадстереохімії і розділення стереоізомерів добре віки, коли подія або умова має місце і випадки, коли домі в цій галузі (дивіться Частину 4 "Введення в вона відсутня. Наприклад, "гетероцикльна група, органічну хімію", 4-те видання Дж. Марч, Джон Вілі необов'язково, заміщена алкільною групою" ознаенд Сане, Нью Йорк, 1992). чає, що алкіл може бути присутнім або ні, і опис Сполуки представленого винаходу можуть включає ситуації, коли гетероцикльна група є запроявляти явища таутомерії і структурної ізомерії. міщеною алкільню групою і ситуації, коли гетероНаприклад, сполуки формули (І) описані тут моциклільна група не є заміщеною алкільною групою. жуть приймати Ε або Ζ конфігурацію навколо поТерміни "2-індолінон", "індолін-2-он" і "2двійного зв'язку, що приєднує 2-індоліноновий заоксиіндол" використовуються почерзі стосовно місник до пірольного замісника або вони можуть молекули, що має хімічну структуру: бути сумішшю Ε і Ζ. Цей винахід охоплює будь-які таутомерні або структурні ізомерні форми і їх суміші, які проявляють здатність модулювати РТК, СТК і/або STK активність і не обмежуються будьякою одною таутомерною або структурною ізомерною формою. Термін "фармацевтична композиція" стосуєтьТермін "пірол" стосується молекули, що має ся суміші одного або більшої кількості сполук опихімічну структуру: саних тут, або її фізіологічно/фармацевтично прийнятних солей або проліків, з іншими хімічними компонентами, такими як фізіологічно/фармацевтично прийнятні носії і екціпієнти. Призначенням фармацевтичної композиції є полегшення введення сполуки в організм. Сполуки представленого винаходу також можуть діяти як пролікарська форма. Вираз "проліТермін "пірол заміщений 2-індолінон" і "3карська форма" стосується агенту, який перетвопіроліденіл-2-індолінон" використовуються по черзі рюється у вихідний лікарський засіб in vivo. стосовно хімічної сполуки, що має загальну форПролікарські засоби часто є корисними оскільки, в мулу показану на Формулі (І). деяких ситуаціях, їх легше ввести ніж вихідний Сполуки, що мають однакову молекулярну лікарський засіб. Вони можуть, наприклад, бути формулу, але різну природу і послідовність зв'язубіодоступними при оральному введенні, в той час вання її атомів або розташування їх атомів у просяк вихідний лікарський засіб ні. Пролікарський заторі називаються "ізомерами". Ізомери, що відрізсіб також може мати кращу розчинність в фарманяються розташуванням їх атомів у просторі цевтичних композиціях ніж вихідний лікарський називаються "стереоізомерами". засіб. Прикладом, без обмеження, пролікарського Стереоізомери, що не є дзеркальними відозасобу буде сполука представленого винаходу, браженнями один одного називаються "діастереояка вводиться як естер ("пролікарський засіб") для мерами", а такі, що не співпадають при накладанні полегшення подолання клітинної мембрани, де 33 77002 34 розчинність у воді є небажаною для рухливості, "Спосіб" стосується методів, засобів, технік і але потім метаболітично гідролізує у карбонову процедур виконання даних задач включаючи, але кислоту, діючи з іншого боку клітини, де розчинне обмежується, тими методами, засобами, техніність у воді є корисною. ками і процедурами. Що або відомі, або легко виНаступним прикладом пролікарського засобу вести з відомих методів, засобів, технік і процедур може бути короткий поліпептид, наприклад, без спеціалістами в хімічній, фармацевтичній, біологіобмеження, 2-10 амінокислотний поліпептид, причній, біохімічній і медичних галузях. єднаний через термінальну аміногрупу до карбок"Лікування" стосується будь-якого процесу, дії, сигрупи сполуки цього винаходу, де поліпептид застосування, терапії або їм подібного, де ссагідролізується або метаболізується in vivo з вивівець, включаючи людину, є суб'єктом медичних льненням активної сполуки. Пролікарські форми дій направлених на покращення стану ссавця, сполуки формули (І) знаходяться в межах цього безпосередньо або небезпосередньо. Стосовно винаходу. раку, цей термін просто означає, що ймовірність Крім того, зрозуміло, що сполука формули (І) виживання суб'єкту, що зазнає лікування від раку буде метаболізувати під дією ферментів в тілі орбуде збільшуватись або що один або більша кільганізму, такого як людина утворюючи метаболіт, кість симптомів хвороби зникнуть. Це можна прощо може модулювати активність протеїнкіназ. Такі контролювати за допомогою затримки появи перметаболіти знаходяться в межах представленого винної або вторинної пухлини, уповільнення винаходу. розвитку первинної або вторинної пухлини, зменЯк тут використовується, "фізіологічшення розповсюдження первинної або вторинної но/фармацевтично прийнятний носі" стосується пухлини, уповільнення або зменшення складності носія або розріджувача, що не спричиняє значного вторинних проявлень хвороби, затримки росту подразнення організму і не впливає на біологічну пухлини і регресії пухлини, між іншим. активність і властивості сполуки, що вводиться. Термін "попередження" включає або попереВираз "фармацевтично прийнятний екціпієнт" дження появи клінічно очевидної неоплазії в цілостосується інертного субстрату, що додається до му або попередження появи преклінічно очевидної фармацевтичної композиції для наступного полестадії неоплазії у осіб з таким ризиком. Також пригшення введення сполуки. Прикладами, без обмезначений для охоплення цим визначенням попеження, екціпієнтів є карбонат кальцію, фосфат редження початку виникнення злоякісних клітин кальцію, різні цукри і типи крохмалю, похідні цеабо затримки або обернення розвитку дозлоякіслюлози, желатин, рослинні олії і поліетиленгліколі. них клітин у злоякісні клітини. Цей термін включає Як тут використовується, термін "фармацевтипрофілактичне лікування ризику розвитку неоплачно прийнятна сіль" стосується тих солей, які збезії. рігають біологічну активність і властивості вихідної Фраза "терапевтично ефективна" призначена сполуки. Такими солями є: для оцінки кількості кожного агенту, що буде за(і) кислотноадитивна сіль, яка утворюється в безпечувати покращення складності неопластичреакції вільної основи вихідної сполуки з неорганіного захворювання і частоти виникнення неопласчними кислотами, такими як хлорводнева кислота, тичного захворювання під час лікування кожним бромводнева кислота, азотна кислота, фосфорна агентом окремо, в той час як вдається уникнути кислота, сірчана кислота і перхлорна кислота і їм несприятливих сторонніх проявлень, що типово подібні, або з органічними кислотами, такими як асоціюються з альтернативними терапіями. оцтова кислота, щавлева кислота, (D) або (L) ябФрази "терапевтичний ефект" або "терапевтилучна кислота, малеїнова кислота, метансульфочно ефективна кількість" призначені для оцінки нова кислота, етансульфонова кислота, пкількості протиракового агенту необхідного для толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, зняття до деякого ступеня одного або більшої кільвинна кислота, лимонна кислота, бурштинова кискості симптомів неоплазія, включаючи, але не облота або малонова кислота і їм подібні, переважмежується: 1) зменшення кількості ракових клітин; но, хлорводневою кислотою або (L)-яблучною кис2) зменшення розміру пухлини; 3) інгібування (тоблотою, такі як L-малатна сіль (2то, уповільнення до деякого ступеня, переважно діетиламіноетил)аміду 5-(5-фтор-2-оксо-1,2зупинку) інфільтрації ракових клітин в оточуючі дигідроіндол-3-іліденметил)-2,4-диметил-1 Норгани; 3) інгібування (тобто, уповільнення до депірол-3-карбонової кислоти; або якого ступеня, переважно зупинку) метастазів пух(2) солі утворені, коли кислотний протон прилини; 4) інгібування, до деякого ступеня, росту сутній в основній сполуці або замінюється іоном пухлини; 5) зняття або зменшення, до деякого стуметалу, наприклад, іоном лужного металу, іоном пеня, одного або більшої кількості симптомів обулужноземельного металу; або координується з мовлених розладом; і/або 6) зняття або зменшенорганічною основою. Прикладами іонів є алюміній, ня сторонніх проявлень обумовлених введенням кальцій, літій, магній, калій, натрій і цинк в їх звипротиракових агентів. чайних валентностях. Переважними органічними Фраза "комбінаційна терапія" (або "котерапія") основами є протоновані третинні аміни і четверохоплює введення інгібітору протеїнкінази і інгібітинні амонієві катіони, включаючи частково, тритору циклооксигенази-2 як частини режиму специметиламін, діетиламін, Ν,Ν'фічного лікування призначеного для одержання дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетазцілюючого ефекту від співдії цих терапевтичних ноламін, етилендіамін, меглумін (Nагентів. Зцілючий ефект комбінації включає, але метилглюкамін) і прокаїн. не обмежується, фармакокінетичну або фармакодинамічну співдію, що є результатом комбінування 35 77002 36 терапевтичних агентів. Введення цих терапевтичХоча в розділі Короткий опис винаходу привених агентів в комбінації зазвичай проводять протядені найширші визначення, деякі сполуки формули гом визначеного проміжку часу (зазвичай хвилини, (І), (II) і (III) приведені нижче є переважними для години, дні або тижні в залежності від вибраної використання в представленому винаході. комбінації). "Комбінаційна терапія" зазвичай не А. Інгібітор тірозинкінази - сполуки формули (І): призначена для охоплення введення двох або (1) Переважною групою сполук формули (І) є більше цих терапевтичних агентів як частини ретака, в яких R1, R3 і R4 є воднями. жимів окремих монотерапій, що випадково і дові(2) Іншою переважною групою сполук формули льно утворюють комбінації представленого вина(І) є така, в яких R1, R2 і R4 є воднями. ходу. "Комбінаційна терапія" призначена для (3) Іншою переважною групою сполук формули охоплення введення цих терапевтичних агентів (І) є така, в яких R1, R2 і R3 є воднями. послідовно, тобто, коли кожен терапевтичний (4) Іншою переважною групою сполук формули агент вводиться в різний час, також як введення (І) є така, в яких R2, R3 і R4 є воднями. цих терапевтичних агентів, або принаймні двох (5) Іншою переважною групою сполук формули терапевтичних агентів, по суті, одночасно. По суті, (І) є така, в яких R1, R2, R3 і R4 є воднями. одночасне введення може бути здійснене, напри(6) Ще однією іншою переважною групою споклад, шляхом введення суб'єкту однієї капсули, що лук формули (І) є така, в яких R5, R6 або R7, перемає фіксоване співвідношення кожного терапевтиважно R5 або R6, більш переважно R6 є -COR10, де чного агенту або декількох окремих капсул кожноR10 є -NR11(CH2)nR12, де: го з терапевтичних агентів. Послідовне або, по R11 є воднем або нижчим алкілом, переважно суті, одночасне введення кожного терапевтичного воднем або метилом; агенту може бути здійснено будь-яким прийнятним n є 2, 3 або 4, переважно 2 або 3; і шляхом включаючи, але не обмежується, перораR12 є -NR13R14, де R13 і R14 є, незалежно, алкільні шляхи, внутрішньовенні шляхи, внутрішньолом, більш переважно нижчим алкілом або R13 і мязові шляхи і безпосередньо абсорбцію через R14 разом утворюють групу, що вибирають з слизову мембрану тканин. Терапевтичні агенти (СН2)4-, -(СН2)5-, -(СН2)2-О-(СН2)2або можуть бути введенні тими ж самими шляхами або (CH2)2N(CH3)(CH2)2-, переважно R13 і R14 є, незарізними шляхами. Наприклад, перший терапевтилежно, водень, метил, етил, або разом утворюють чний агент вибраної комбінації може бути введеморфолін-4-іл, піролідин-1-іл, піперазин-1-іл або 4ний за допомогою внутрішньовенної ін'єкції, в той метилпіперазин-1-іл. час як інші терапевтичні агенти комбінації можуть Більш переважно, R5 або R6 в (6) вище є N-(2бути введені перорально. Альтернативно, напридиметиламіноетил)амінокарбонілом, N-(2клад, обидва терапевтичні агенти можуть бути етиламіноетил)-N-метиламінокарбонілом, N-(3введені перорально або обидва терапевтичні агедиметиламінопропіл)амінокарбонілом, N-(2нти можуть бути введенні за допомогою внутрішдіетиламіноетил)амінокарбонілом, N-(3ньовенної ін'єкції. Послідовність в якій вводять етиламінопропіл)амінокарбонілом, N-(3терапевтичні агенти не є критичною. "Комбінаційна діетиламінопропіл)амінокарбонілом, 3-піролідин-1терапія" також може використовувати введення іл-пропіламінокарбонілом, 3-морфолін-4терапевтичних агентів як описано вище в комбінаілпропіламінокарбонілом, 2-піролідин-1ції з іншими біологічно активними інгредієнтами ілетиламінокарбонілом, 2-морфолін-4(такими як, але не обмежується, другий і інший ілетиламінокарбонілом, 2-(4-метилпіперазин-1антинеоплатстичний агент) і не медикаментозні іл)етиламінокарбонілом, 2-(4-метилпіперазин-1терапії (такі як, але не обмежується, хірургічне іл)пропіламінокарбонілом, 2-(3,5втручання або радіаційне лікування). Коли комбідиметилпіперазин-1-іл)етиламінокарбонілом або наційна терапія включає радіаційне лікування, 2-(3,5-диметилпіперазин-1радіаційне лікування можна проводити в будь-який іл)пропіламінокарбонілом, навіть більш переважно придатний час, при умові, що досягається зцілення N-(2-діетиламіноетил)амінокарбонілом або N-(2від спільної дії комбінації терапевтичних агентів і етиламіноетил)амінокарбонілом. радіаційного лікування. Наприклад, в прийнятних (7) Ще однією іншою переважною групою сповипадках, зцілення досягається, коли час між раділук формули (І) є така, в яких R5, R6 або R7, переаційним лікуванням і введенням терапевтичних важно R5 або R6, більш переважно R6 є -COR10, де агентів досягає днів або навіть тижнів. R10 є -NR13R14, де R13 є воднем і R14 є алкілом, "Додаткова терапія" включає лікування суб'єкпереважно нижчим алкілом заміщеним гідрокси, ту агентами, що зменшують або виключають побіарилом, гетероарилом, гетероаліциклілом або чні проявлення обумовлені комбінаційною терапікарбокси, більш переважно метилом, етилом, проєю представленого винаходу, включаючи, але не пілом або бутилом заміщеним гідрокси, арилом, обмежується, такими агентами, наприклад, що гетероаліциклілом, таким як піперидин, піперазин, зменшують токсичну дію протиракових агентів, морфолін і їм подібні, гетероарилом або карбокси. наприклад, інгібітори ресорбції кістками, кардіозаНавіть більш переважно в межах цієї групи (7), R5 6 хисні агенти; запобігання або зменшення випадків або R є 2-етоксикарбонілметиламінокарбонілом, нудоти і блювоти обумовлених хіміотерапією, ракарбоксиметиламінокарбонілом, 3діотерапією або операцією; або зменшення випадгідроксипропіламінокарбонілом, 2ків інфекції викликаної введенням мієлосуспресигідроксиетиламінокарбонілом, 3-триазин-1вних протиракових лікарських засобів. ілпропіламінокарбонілом, триазин-1Переважні втілення ілетиламінокарбонілом, 4гідроксифенілетиламінокарбонілом, 3-імідазол-1 37 77002 38 ілпропіламінокарбонілом, піридин-4гідрокси]етиламінокарбонілом, 2-(N-етил-N-2ілметиламінокарбонілом, 2-піридин-2гідроксиетиламіно)етиламінокарбонілом, карбокілетиламінокарбонілом або 2-імідазол-1симетиламінокарбонілом або 2-(2ілетиламінокарбонілом. гідроксиетиламіно)етиламінокарбонілом. (8) Ще однією іншою переважною групою спо(12) Ще однією іншою переважною групою 5 6 7 5 10 лук формули (І) є така, в яких R , R або R , пересполук формули (І) є така, в яких R є -COR , де 5 6 6 10 10 11 12 12 + 13 14 важно R або R , більш переважно R є -COR , де R є -NR (CH2)nR , де R є -N (O )NR R або R10 є -NR11(CH2)nR12, де: N(OH)R13, де R13 і R14 незалежно вибирають з гру11 R є воднем або алкілом, переважно воднем пи, яка містить водень і нижчий алкіл, переважно або метилом; R5 є 2-(N-гідрокси-Nn є 2, 3 або 4, переважно 2 або 3; і етиламіно)етиламінокарбонілом або 2-[N+(O12 13 14 13 14 R є -NR R , де R і R разом утворюють )(C2H5)2]eтилaмiнoкapбoнiлoм. гетероцикл, переважно 5, 6 або 7 членний гетеро(13) Ще однією іншою переважною групою цикл, що містить карбонільну групу і 1 або 2 атоми сполук формули (І) є така, в яких R6 є -COR10, де азоту. Переважно, R5 або R6 є 2-(3R10 є -NR11(CH2)nR12, де R12 є -N+(O')NR13R14 або етоксикарбонілметилпіперазин-1N(OH)R13, де R13 і R14 незалежно вибирають з груілетиламінокарбонілом, 2-(3-оксопіперазин-1пи, яка містить водень і нижчий алкіл, переважно ілетиламінокарбонілом, 2-(імідазолідин-1-іл-2R6 є 2-(N-гідрокси-Nон)етиламінокарбонілом, 2-(тетрагідропіримідин-1етиламіно)етиламінокарбонілом або 2-[М+(Оіл-2-он)етиламінокарбонілом, 2-(2-оксопіролідин-1)(С2Н5)2]етиламінокарбонілом. іл)етиламінокарбонілом, 3-(4-метилпіперазин-1(14) В вищезгаданих переважних групах (6)іл)пропіламінокарбонілом, 3-(3(13), коли R5 є -COR10, тоді більш переважними етоксикарбонілметилпіперазин-1групами сполук є такі, в яких: іл)пропіламінокарбонілом, 3-(3-оксопіперазин-1R6 вибирають з групи, що містить водень і аліл)пропіламінокарбонілом, 3-(імідазолідин-1-іл-2кіл, переважно водень, метил, етил, ізопропіл, он)пропіламінокарбонілом, 3-(тетрагідропіримідинтрет-бутил, ізобутил або н-бутил, більш переважно 1-іл-2-он)пропіламінокарбонілом, 3-(2водень або метил; і оксопіролідин-1-іл)пропіламінокарбонілом, 2-(2R7 вибирають з групи, що містить водень, алоксогомопіперидин-1-іл)етиламінокарбонілом або кіл, арил, гетероарил і -C(O)R17, де R17 є гідрокси, 3-(2-оксогомопіперидин-1алкілом або арилом, більш переважно воднем, іл)пропіламінокарбонілом. метилом, етилом, ізопропілом, н-, ізо або трет(9) Ще однією іншою переважною групою спобутилом, фенілом, бензоїлом, ацетилом або кар5 6 7 лук формули (І) є така, в яких R , R або R , перебокси, навіть більш переважно метилом, воднем важно R5 або R6, більш переважно R6 є -COR10, де: або фенілом. (a) R10 є -NRl1(CH2)nR12, дe: (15) В вищезгаданих переважних групах (6)R11 є воднем або алкілом, переважно воднем (13), коли R5 є -COR10, тоді іншими більш переваабо метилом; жними групами сполук є такі, в яких R6 і R7 разом n є 2, 3 або 4, переважно 2 або 3; і утворюють -(СН2)4R12 є -NR13R14, де R13 є воднем і R14 є ціаноал(16) В вищезгаданих переважних групах (6)кілом або -NCOR3, де Ra є алкілом; або (13), коли R6 є -COR10, тоді іншими більш перева(б) R10 є -NR13R14, де R13 і R14 разом утворюжними групами сполук є такі, в яких: ють гетероцикл, що не містить карбонільну групу в R5 вибирають з групи, що містить водень і ал5 6 кільці. Переважно, R або R є 2-(2кіл, переважно водень, метил, етил, ізопропіл, ціаноетиламіно)етиламінокарбонілом, 2трет-бутил, ізобутил, або н-бутил, більш переваж(ацетиламіно)етиламінокарбонілом, морфолінокано водень або метил; і рбонілом, піперидин-1-ілкарбонілом, 2R7 вибирають з групи, що містить водень, алціанометиламіноетиламінкарбонілом або піперикіл, арил, гетероарил і -C(O)R17, де R17 є гідрокси, дин-1-ілкарбонілом. алкілом або арилом, більш переважно воднем, (10) Іншою переважною групою сполук формуметилом, етилом, ізопропілом, н-, ізо або третли (І) є така, в яких R5 є -COR10, де R10 є -NR13R14, бутилом, фенілом, бензоїлом, ацетилом або карде R13 є воднем і R14 є нижчим алкілом заміщеним бокси, навіть більш переважно метилом, воднем гідрокси, нижчим алкілом заміщеним гідроксиалкіабо фенілом. ламіно, карбокси або -NR18R19, де R18 і R19 є, неза(17) В межах згаданих вище переважних і лежно, воднем або нижчим алкілом, більш перебільш переважних груп (6)-(16), навіть більш переважно R5 є 2-[(діетиламіно)-2важною групою сполук є така, в яких: гідроксиетил]амінокарбонілом, 2-(N-етил-N-2R1 є воднем, алкілом, -C(O)NR8R9, циклоалкігідроксиетиламіно)етиламінокарбонілом, карбоклом або арилом, переважно воднем, фенілом, 3,4симетиламінокарбонілом або2-(2диметоксифеніламінокарбонілом, 4-метокси-3гідроксиетиламіно)етиламінокарбонілом. хлорфеніламінокарбонілом, навіть більш перева(11) Ще однією іншою переважною групою жно воднем або метилом, найбільш переважно сполук формули (І) є така, в яких R6 є -COR10, де воднем; R10 є -NR13R14, де R13 є воднем і R14 є нижчим алR2 є ціано, воднем, галогеном, нижчим алкоккілом заміщеним гідрокси, нижчим алкілом заміси, арилом або -S(O)2NR13R14, де R13 є воднем і щеним гідроксиалкіламіно, карбокси або -NR18R19, R14 є воднем, арилом або алкілом, переважно R2 є 18 19 де R і R є, незалежно, воднем або нижчим алводнем, хлором, бромом, фтором, метокси, етоккілом; більш переважно R6 є [2-(діетиламіно)-2си, фенілом, диметиламіносульфонілом, 3 39 77002 40 хлорфеніламіносульфонілом, карбокси, метокси, бокси, навіть більш переважно метилом, воднем аміносульфонілом, метиламіносульфонілом, феабо фенілом. ніламіносульфонілом, піридин-3В згаданій вище переважній групі (18) більш іламіносульфонілом, диметиламіносульфонілом, переважною групою сполук є такі, де: R6 є -COR10, ізопропіламіносульфонілом, більш переважно воде R10 є як визначено в розділі Короткий опис ви11 12 13 14 днем, фтором або бромом; находу, переважно -NR (CH2)nR або -NR R як 3 R вибирають з групи, що містить водень, нижвизначено в розділі Короткий опис винаходу. чий алкокси, -C(O)R15, -NR13C(O)R14, арил, переR5 вибирають з групи, що містить водень і алважно арил, необов'язково, заміщений одним або кіл, переважно водень, метил, етил, ізопропіл, двома замісниками, що вибирають з групи, яка трет-бутил, ізобутил, або н-бутил, більш переважмістить нижчий алкіл, галоген або нижчий алкокси, но водень або метил; і і гетероарил, переважно гетероарил, необов'язкоR7 вибирають з групи, що містить водень, алво, заміщений одним або двома замісниками, що кіл, арил, гетероарил і -C(O)R17, де R17 є гідрокси, вибирають з групи, яка містить нижчий алкіл, галоалкілом або арилом, більш переважно воднем, ген або нижчий алкокси; переважно водень, метометилом, етилом, ізопропілом, н-, ізо або треткси, карбокси, феніл, піридин-3-іл, 3,4бутилом, фенілом, бензоїлом, ацетилом або кардихлорфеніл, 2-метокси-5-ізопропілфеніл, 4-нбокси, навіть більш переважно метилом, воднем бутилфеніл, 3-ізопропілфеніл, більш переважно або фенілом. водень або феніл; і R4 є воднем. (19) Іншою більш переважною групою сполук (18) Іншою більш переважною групою сполук формули (І) є така, в яких: формули (І) є така, в яких: R1 є воднем, алкілом, R1 і R4 є воднями; 8 9 C(O)NR R , циклоалкілом або арилом, переважно R2 вибирають з групи, що містить водень, гаводнем, 3,4-диметоксифеніламінокарбонілом, 4логен, нижчий алкокси, -C(O)R15 і -S(O)2NR13R14; метокси-3-хлорфеніламінокарбонілом, навіть R3 вибирають з групи, що містить водень, нижбільш переважно воднем або метилом, особливо чий алкокси, -C(O)R15, -S(O)2NR13R14, арил і гетеводнем; роарил; R2 є ціано, воднем, галогеном, нижчим алкокR5 є -C(O)R10; си, арилом або -S(O)2NR13R14, де R13 є воднем і R6 вибирають з групи, що містить водень і ни14 2 R є воднем, арилом або алкілом, переважно R є жчий алкіл; і воднем, хлором, бромом, фтором, метокси, етокR7 вибирають з групи, що містить водень, нижси, фенілом, диметиламіносульфонілом, 3чий алкіл і -C(O)R17. хлорфеніламіносульфонілом, карбокси, метокси, Іншим переважним втіленням цього винаходу аміносульфонілом, метиламіносульфонілом, феє сполуки, що мають структуру описану в (15): ніламіносульфонілом, піридин-3R10 вибирають з групи, що містить гідрокси, іламіносульфонілом, диметиламіносульфонілом, нижчий алкокси і -NR11(CH2)nR12, де ізопропіламіносульфонілом, більш переважно воn є 2 або 3; днем, фтором або бромом; R11 вибирають з групи, що містить водень і 3 R вибирають з групи, що містить водень, нижнижчий алкіл; і, чий алкокси, -C(O)R15, -NR13C(O)R14, арил, переR12 вибирають з групи, що містить арил і важно арил, необов'язково, заміщений одним або NR13R14. двома замісниками, що вибирають з групи, яка Іншим переважним втіленням цього винаходу містить нижчий алкіл, галоген або нижчий алкокси, є сполуки, що мають структуру описану в попереі гетероарил, переважно гетероарил, необов'язкодніх двох параграфах, R13 і R14 незалежно вибиво, заміщений одним або двома замісниками, що рають з групи, яка містить водень, нижчий алкіл, і, вибирають з групи, яка містить нижчий алкіл, галоразом, -(СН2)4-, -(СН2)5-, -СН2)2О(СН2)2- або ген або нижчий алкокси; переважно водень, мето(СН2)2N(СН3)(СН2)2-. кси, карбокси, феніл, піридин-3-іл, 3,4(20) Іншим переважним втіленням цього винадихлорфеніл, 2-метокси-5-ізопропілфеніл, 4-нходу є сполука в якій: бутилфеніл, 3-ізопропілфеніл, більш переважно R1 вибирають з групи, що містить водень, ниж4 водень або феніл; і R є воднем. чий алкіл, -(CH2)rR16 і -C(O)NR8R9; В межах вище згаданої переважної групи (18) R2 вибирають з групи, що містить водень, габільш переважною групою сполук є такі, де: логен, арил і -S(O)2NR13R14; R5 є -COR10, де R10 є як визначено в розділі R3 вибирають з групи, що містить водень, нижКороткий опис винаходу, переважно чий алкіл, нижчий алкокси, арил, гетероарил і NR11(CH2)nR12 або -NR13R14 як визначено в розділі C(O)R15; Короткий опис винаходу. R4 є воднем; R6 вибирають з групи, що містить водень і алR5 вибирають з групи, що містить водень і никіл, переважно водень, метил, етил, ізопропіл, жчий алкіл; трет-бутил, ізобутил або н-бутил, більш переважно R6 є -C(O)R10; 7 водень або метил; і R вибирають з групи, що містить водень, ниж7 R вибирають з групи, що містить водень, алчий алкіл і арил; R16 вибирають з групи, що містить кіл, арил, гетероарил і -C(O)R17, де R17 є гідрокси, гідрокси і -C(O)R15; і алкілом або арилом, більш переважно воднем, r є 2 або 3. метилом, етил, ізопропілом, н-, ізо або третПереважним втіленням цього винаходу є спобутилом, фенілом, бензоїлом, ацетилом або карлука, що має структуру описану в тільки що описаному вище параграфі, в якій R3 є арилом, необо 41 77002 42 в'язково, заміщеним однією або більшою кількістю R10 вибирають з групи, що містить гідрокси, алкокгруп, що вибирають з групи, яка містить нижчий си, -NR13R14 і -NH(CH2)nNR13R14, де n є 2 або 3. алкіл, нижчий алкокси і галоген. Переважним втіленням цього винаходу є такі (21) Крім того, переважним втіленням цього сполуки, що мають структуру описану в двох тільвинаходу є сполука, в якій: ки що описаних вище попередніх параграфах, де 1 13 14 R вибирають з групи, що містить водень, нижR і R незалежно вибирають з групи, яка містить 16 8 9 чий алкіл, -(CH2)rR і -C(O)NR R ; водень, нижчий алкіл, і, разом, -(СН2)4-, -(СН2)5-, R2 вибирають з групи, що містить водень, га(СН2)2О(СН2)2- або -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-. Приклади логен, арил і -S(O)2NR13R14; сполук формули (І) приведені в Таблиці І, нижче. R3 вибирають з групи, що містить водень, нижчий алкіл, нижчий алкокси, арил, гетероарил і C(O)R15; R4 є воднем; R5 вибирають з групи, що містить водень і нижчий алкіл; R6 є -C(O)R10; R7 вибирають з групи, що містить водень, нижчий алкіл і арил; R16 вибирають з групи, що містить гідрокси і C(O)R15; і r є 2 або 3, R10 вибирають з групи, що містить гідрокси, нижчий алкокси, -NR13R14 і -NR11(CH2)nR12, де η є 1, 2 або 3, R11 є воднем і R12 вибирають з групи, що містить гідрокси, нижчий алкокси, -C(O)R15, гетероарил і -NR13R14. (22) Наступним переважним втіленням цього винаходу є сполука, що має структуру описану в попередньому параграфі вище, в якій R13 і R14 незалежно вибирають з групи, яка містить водень, нижчий алкіл, гетероарил і, разом, -(СН2)4-, (СН2)5-, -(СН2)2О(СН2)2-або -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-. (23) Іншим переважним втіленням цього винаходу є сполука в якій: R1 є -C(O)NR8R9, де R8 є воднем і R9 є арилом, необов'язково, заміщеним однією або більшою кількістю груп, що вибирають з групи, яка містить галоген, гідрокси і нижчий алкокси; R2 вибирають з групи, що містить водень, галоген, арил і -S(O)2NR13R14; R3 вибирають з групи, що містить водень, нижчий алкіл, нижчий алкокси, арил, гетероарил і C(O)R15; R4 є воднем; R5 вибирають з групи, що містить водень і нижчий алкіл; R6 є -C(O)R10; R7 вибирають з групи, що містить водень, нижчий алкіл і арил; R16 вибирають з групи, що містить гідрокси і C(O)R15; і, r є 2 або 3, (24) Ще одним наступним переважним втіленням цього винаходу є сполука, в якій: R1 вибирають з групи, що містить водень і нижчий алкіл; R2 вибирають з групи, що містить водень, галоген, нижчий алкокси, арил, -C(O)R15 і S(O)2NR13R14; 3 R вибирають з групи, що містить водень, галоген, арил, гетероарил і -C(O)R15; R4 є воднем; R5 є -C(O)R10; і, R6 і R7 разом утворюють -(СН2)4-групу. В сполуках що мають структуру описану в попередньому параграфі, переважними є такі, в яких 43 77002 44 45 77002 46 47 77002 48 49 77002 50 51 77002 52 Номера сполук відповідають номерам сполук з розділу Приклади. Тобто, синтез Сполуки 1 з Таблиці l описується в Прикладі 1. Сполуки представлені в Таблиці l приведені як приклади і не повинні розглядатись як такі, що обмежують рамки цього винаходу будь-яким чином. Додатковими інгібіторами протеїнкіназ, що можуть бути використані в цьому способі включають 3-(3,5-диметилпірол-2ілметиліден)-2-індолінон (su 5416); 3-[3,5-диметил4-(2-карбоксиетил)пірол-2-ілметиліден]-2-індолінон (su 6668) і 3-[3-(2-карбоксиетил)-5-метилпірол-2ілметилідин)-2-індолінон. Б. Селективні інгібітори циклооксигенази-2 сполуки формул (II) і (III): Необмежуючі приклади інгібіторів СОХ-2, що можуть бути використані в представленому винаході приведені в Таблицях II і III, нижче. Таблиця II Сполука Торгова назва/ дослідницька назва 1,5-Дифеніл-3-заміщені піразоли радіцикол GB-02283745 ТР-72 1-(4-хлорбензоїл)-3-[4-(4-фторфеніл)тіазол-2-ілметил]-5-метокси-2метиліндол Посилання Доза WO 97/13755 WO 96/25928. Kwon et al. (Cancer Res(1992) 52 6296) Cancer Res 1998 58 4717-723 А-183827.0 GR-253035 4-(4-циклогексил-2-метилоксазол-5-іл)-2JTE-522 фторбензолсульфонамід 5-хлор-3-(4-(метилсульфоніл)феніл)-2(метил-5-піридиніл)піридин 2-(3,5-дифтор-феніл)-3,4(метилсульфоніл)феніл)-2-циклопентен1-он L-768277 L-783003 МК-966; VIOXX ® Індометацинові похідні індолалканової кислоти JP 9052882 US 5968974 12,5-100мг n.o. WO 96/374679 200мг/кг/день 53 77002 54 Продовження таблиці II Торгова назва/ дослідницька назва Сполука 1-Метилсульфоніл-4-[1,1-диметил-4-(4фторфеніл)циклопента-2,4-дієн-3іл]бензол 4,4-диметил-2-феніл-3-[4(метилсульфоніл)феніл]цикло-бутенон 2-(4-метоксифеніл)-4-метил-1-(4сульфамоїлфеніл)пірол N-[5-(4-фторфенокси]тіофен-2метансульфонамід 5(Е)-(3,5-ди-трет-бутил-4гідрокси)бензиліден-2-етил-1,2ізотіазолідин-1,1-дііоксид 3-форміламіно-7-метилсульфоніламіно6-фенокси-4Н-1 –бензопіран-4-он 4-(5-4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-і Н-піразол-1-іл)Бензолсульфонамід CS 502 2-[(2-хлор-6-фторфеніл)аміно]-5метилбензолоцтова кислота 5-хлор-6'-метил-3-[4(метилсульфоніл)феніл]-2,3'-біпіридин Посилання Доза WO 95/30656, WO 95/30652, WO 96/38418, WO 96/38442 EP 799823 RWJ-63556 S-2474 EP 595546 Т-614 DE 38/34204 целекоксиб US 5466823 (Sankyo) Луміракоскиб 189) Еторикоксиб 663) ВМС 34070 мелоксикам німесулід (Сох(МК WO 99/11605 WO 98/03484 US 6180651 US 4233299 US 3840597 15-30мг/день Таблиця III WO WO EP WO WO WO US WO WO WO WO WO WO FR WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO DE WO 99/30721 99/25695 921119 99/15503 99/13799 99/11605 5869524 98/47871 98/43966 98/37235 98/29382 98/21195 98/06708 27/51966 97/34882 97/36863 97/29775 97/27181 97/13755 96/41626 96/37469 96/25405 96/16934 96/09304 95/21817 94/20480 99/01131 98/57966 98/47890 19/753463 98/05639 WO WO FR WO GB WO WO US WO EP WO GB WO WO US WO WO WO CA WO WO WO WO WO GB WO WO WO US WO WO 99/30729 99/24404 27/70131 99/14205 23/30833 99/10332 99/05104 5830911 98/41511 86/3134 98/25896 23/19772 98/07425 97/38986 5681842 97/40012 97/29774 95/11883 21/80624 96/41625 96/36623 96/24584 96/13483 96/06840 22/83745 94/13635 99/01455 98/53814 5830911 98/21195 97/44028 US WO WO WO US WO US US WO JP ZA WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO WO FR WO WO US WO WO 5760068 99/23087 99/18960 99/14195 5859036 99/10331 5859257 5824699 98/41864 10/175861 97/04806 98/11080 98/04527 97/46524 97/37984 97/36497 97/28121 97/14691 97/11701 96/38418 96/36617 96/23786 96/03385 96/06840 94/27980 27/70,131 99/01452 98/53818 5776967 98/16227 97/44027 WO FR WO WO WO WO WO WO WO US EP WO WO WO US WO WO WO WO WO WO WO US WO WO US WO WO WO US WO 98/15528 27/71005 99/15505 99/14194 99/12930 99/09988 98/47890 98/45294 98/41516 5776967 84/6,689 98/06715 98/03484 97/44027 5686460 97/29776 97/28120 97/13755 96/41645 96/37467 96/31509 96/19469 5510368 96/03387 94/26731 5859036 99/01130 98/53817 98/22101 5733909 97/40012 55 77002 56 Продовження таблиці III WO WO WO US WO GB WO US 97/38986 97/03678 96/25928 5510368 94/25431 22/94879 96/24585 5945539 US WO WO WO WO WO US US 5677318 97/03667 96/06840 96/09304 94/20480 95/15316 5344991 5994381 Піразоли можна одержати за способами [описаними в WO 95/15316]. Піразоли також можна одержати за способами [описаними в WO 95/15315]. Піразоли також можна одержати за способами [описаними в WO 96/03385]. Аналоги тіофену можна одержати за способами [описаними в WO 95/00501]. Одержання аналогів тіофену також [описано в WO 94/15932]. Оксазоли можна одержати за способами [описаними в WO 95/00501]. Одержання оксазолів також [описано в WO 94/27980]. Ізоксазоли можна одержати за способами [описаними в WO 96/25405]. Імідазоли можна одержати за способами [описаними в WO 96/03388]. Одержання імідазолів також [описано в WO 96/03387]. Циклопентенові інгібітори циклооксигенази-2 можна одержати за способами [описаними в патенті US 5,344,991]. Одержання циклопентанових інгібіторів Сох-2 також [описано в WO 95/00501]. Терфеніли можна одержати за способами [описаними в WO 96/16934]. Тіазоли можна одержати за способами [описаними в WO 96/03,392]. Піридини можна одержати за способами [описаними в WO 96/03392]. Одержання піридинів також [описано в WO 96/24585]. Целекоксиб, що використовується в терапевтичних комбінаціях представленого винаходу можна одержати за способом приведеним [в патенті US 5,466,823]. Валдекоксиб, що використовується в терапевтичних комбінаціях представленого винаходу, можна одержати за способом приведеним [в патенті US 5,633,272]. Парекоксиб, що використовується в терапевтичних комбінаціях представленого винаходу, можна одержати за способом приведеним [в патенті US 5,932,598]. Рофекоксиб, що використовується в терапевтичних комбінаціях представленого винаходу можна одержати за способом приведеним [в патенті US 5,968,974]. Джапан Тобакко JTE-522, що використовується в терапевтичних комбінаціях представленого винаходу, можна одержати за способом приведеним [в JP90/52,882]. Луміракоксиб (Сох-189), що використовується в терапевтичних комбінаціях представленого винаходу, можна одержати за способом приведеним [в WO 99/11605]. Еторикоксиб (МК 663), що використовується в терапевтичних комбінаціях представленого винаходу, можна одержати за способом приведеним [в WO 98/03484]. Брістоль Майєрс Сквібб ВМС 34070, що використовується в терапевтичних комбінаціях пред WO WO WO GB WO WO WO US 97/34882 96/36623 96/21667 22/83745 94/13635 95/15315 95/00501 6180651 WO WO WO WO JP WO US 97/16435 96/31509 96/19469 96/03392 09052882 96/03388 5968974 ставленого винаходу можна одержати за способом приведеним [в патенті US 6,180,651]. Перелік приведених вище в Таблицях II і III посилань, що описує різні інгібітори СОХ-2 придатні для використання в представленому тут винаході, і способи їх одержання, включений сюди як посилання. Переважними інгібіторами СОХ-2. що можуть бути використані в представленому винаходу є, але не обмежується: С1) JTE-522, 4-(4-циклогексил-2-метилоксазол-5іл)-2-фторбензолсульфонамід; C2) 5-хлор-3-(4-(метилсульфоніл)феніл)-2-(метил5-піридиніл)піридин; С3) 2-(3,5-дифторфеніл)-3-4(метилсульфоніл)феніл)-2-циклопентен-1-он; С4) 4-[5-(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1Нпіразол-1-іл]-бензолсульфонамід; С5) рофекоксиб, 4-(4-(метилсульфоніл)феніл]-3феніл-2(5Н)фуранон; С6) 57 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4іл)бензолсульфонамід; С7) N-[[4-(5-метил-3-фенілізоксазол4уІ]феніл]сульфоніл]ргорапамід; C8) 77002 58 3-(3,4-дифторфенокси)-5,5-диметил-4-[4(метилсульфоніл)феніл]-2-(5Н)фуранон; С15) 4-[5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Нпіразол-1-іл]бензолсульфонамід; C9) N-[6-[(2,4-дифторфеніл)тіо]-2,3-дигідро-1-оксо1Н-інден-5-іл]метансульфонамід; C16) С10) C11) 3-(4-хлорфеніл)-4-[4(метилсульфоніл)феніл]-2(3Н)-оксазолон; С17) 6-[[5-(4-хлорбензоїл)-1,4-диметил-1Н-пірол-2іл]метил]-3(2Н)-піридазинон; C12) 4-[3-(4-фторфеніл)-2,3-дигідро-2-оксо-4оксазоліл]бензолсульфонамід; С18) N-(4-нітро-2феноксифеніл)і\/іетансульфонамід; С13) 3-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2-феніл-2циклопентен-1-он; С19) С14) 4-(2-метил-4-феніл-5оксазоліл)бензолсульфонамід; 59 C20) 3-(4-фторфеніл)-4-[4-(метилсульфоніл)феніл]2(3Н)-оксазолон; С21) 77002 60 N-[2-(циклогексилокси)-4нітрофеніл]метансульфонамід; С26) N-[6-(2,4-дифторфенокси)-2,3-дигідро-1-оксо1Н-інден-5-іл]метансульфонамід; С27) 5-(4-фторфеніл)-1-[4-(метилсульфоніл)феніл]3-(трифторметил)-1Н-піразол; С22) 3-(4-хлорфенокси)-4[(метилсульфоніл)аміно]бензолсульфонамід; C28) 4-[5-феніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол1-іл)бензолсульфонамід; С23) 3-(4-фторфенокси)-4[(метилсульфоніл)аміно]бензолсульфонамід; С29) 4-[1-феніл-3-(трифторметил)-1Н-піразол-5іл]бензолсульфонамід; C24) 3-[(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)тіо]-4[(метилсульфоніл)аміно]бензолсульфонамід; С30) 4-[5-(4-фторфеніл)-3-(трифторметил)-1Нпіразол-1-іл]бензолсульфонамід; С25) 5,5-диметил-4-[4-(метилсульфоніл)феніл]3-фенокси-2(5Н)фуранон; С31)