Офтальмічна композиція для лікування клінічних симптомів очної алергії, що містить алкафтадин або його похідне (варіанти)

1. Офтальмічна композиція, яка містить ефективну кількість алкафтадину або його фармацевтично прийнятних солей, його кислот, його Nоксидів, гідратів, сольватів, поліморфів або їх сумішей. 2. Композиція за п. 1, де композиція включає від приблизно 0,005 % мас. до приблизно 10 % мас. алкафтадину, від приблизно 0,1 % мас. до приблизно 0,4 % мас. алкафтадину або від приблизно 0,2 % мас. до приблизно 0,35 % мас. алкафтадину. 3. Композиція за п. 1, де ефективна кількість алкафтадину складає від менше ніж приблизно 0,25 мг до більше ніж приблизно 0,015 мг. 4. Композиція за п. 1, де ефективна кількість алкафтадину складає від приблизно 0,075 мг до приблизно 0,125 мг. 5. Композиція за п. 1, де ефективна кількість алкафтадину складає від приблизно 1,0 мг/мл до приблизно 5,0 мг/мл. 6. Композиція за п. 5, де ефективна кількість алкафтадину складає приблизно 2,5 мг/мл. 7. Композиція за п. 1, де ефективна кількість алкафтадину складає від менше приблизно 7,1 мкг/кг на день до приблизно 3,5 мкг/кг на день. 8. Офтальмічна композиція, яка містить ефективну кількість сполуки формули ІІ або її фармацевтично прийнятних солей, N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів або їх сумішей, де сполука формули II являє собою . 9. Композиція за п. 8, де композиція включає від приблизно 0,005 % мас. до приблизно 10 % мас. сполуки формули II, від приблизно 0,1 % мас. до приблизно 0,4 % мас. сполуки формули ІІ або від приблизно 0,2 % мас. до приблизно 0,35 % мас. сполуки формули ІІ. 10. Композиція за п. 8, де кількість сполуки формули II складає від менше ніж приблизно 0,25 мг до більше ніж приблизно 0,015 мг. UA (21) a200812737 (22) 26.03.2007 (24) 25.06.2011 (86) PCT/US2007/064911, 26.03.2007 (31) 60/788,185 (32) 31.03.2006 (33) US (31) 11/688,016 (32) 19.03.2007 (33) US (46) 25.06.2011, Бюл.№ 12, 2011 р. (72) ПАРАСРАМПУРІА ДЖАГДІШ, US, ІНГЕРМАН АВНЕР, US, ЯНССЕНС ФРАНС, BE, МЕГЕНС АНТОН, BE (73) ВІСТЕКОН ФАРМАСЬЮТІКАЛС, ЕЛЕЛСІ, US (56) EP 0 518 435 A, 16.12.1992 EP 0 073 506 A1, 09.03.1983 WO 92/06981 A, 30.04.1992 EP 1 774 961 A, 18.04.2007 "Safety Study of Ophthalmic Solution in Healthy, Normal Volunteers"[Online] 20 September 2005 (2005-09-20), XP002451215 Retrieved from the Internet: URL:HTTP://WWW.CLINICALTRIALS.GOV/CT/SHO W/NCT00223951?ORDER=1> [retrieved on 2007-0913] "Evaluation of Efficacy of Ophthalmic Solution in Induced Acute Allergic Conjunctivitis"[Online] 14 October 2005 (2005-10-14), XP002451216 Retrieved from the Internet: URL:HTTP://WWW.CLINICALTRIALS.GOV/CT/SHO W/NCT00241319?ORDER=3> [retrieved on 2007-0913] "Evaluation of Efficacy of Ophthalmic Solution in Induced Allergic Conjunctivitis"[Online] 25 October 2005 (2005-10-25), XP002451217 Retrieved from the Internet: URL:HTTP://WWW.CLINICALTRIALS.GOV/CT/SHO W/NCT00244543?ORDER=4> [retrieved on 2007-0913] CHARGAVA A ET AL: "OCULAR ALLERGIC DISEASE" DRUGS OF TODAY / MEDICAMENTOS DE ACTUALIDAD, J.R. PROUS SS.A. INTERNATIONAL PUBLISHERS, ES, vol. 34, no. 11, November 1998 (1998-11), pages 957-971 2 (19) 1 3 94938 4 11. Композиція за п. 8, де кількість сполуки формули II складає від приблизно 0,075 мг до приблизно 0,125 мг. 12. Композиція за п. 8, де кількість сполуки формули ІІ складає від приблизно 1,0 мг/мл до приблизно 5,0 мг/мл. 13. Композиція за п. 12, де ефективна кількість сполуки формули II складає приблизно 2,5 мг/мл. 14. Композиція за п. 8, де кількість сполуки формули II складає від менше приблизно 7,1 мкг/кг на день до приблизно 3,5 мкг/кг на день. 15. Композиція за будь-яким з пунктів 1-14, де композиція додатково включає носій. 16. Спосіб лікування очної алергії, який включає введення в око пацієнта, що потребує цього, ефективної кількості офтальмічної композиції за будьяким з пунктів 1-15, де введення лікує або попереджає щонайменше один клінічний симптом очної алергії. 17. Спосіб за п. 16, де очна алергія є алергійним кон'юнктивітом. 18. Спосіб за п. 16, де щонайменше один клінічний симптом є клінічним симптомом очного запалення. 19. Спосіб за будь-яким з пунктів 16-18, де клінічний симптом вибраний з групи, що складається з очного свербежу, почервоніння очей, набрякання повік, хемозису, сльозовиділення, назального запалення, закладеності носа, ринореї, назального свербежу, свербежу вуха, свербежу піднебіння і чхання. 20. Спосіб за п. 19, де вказаний клінічний симптом є очним свербежем або почервонінням очей. 21. Спосіб за будь-яким з пунктів 16-18, де введення лікує або попереджає щонайменше два клінічні симптоми. 22. Спосіб за п. 21, де щонайменше два клінічні симптоми є очним свербежем і почервонінням очей. 23. Спосіб за будь-яким з пунктів 16-18, де введення лікує або попереджає щонайменше три клінічні симптоми. 24. Спосіб за п. 23, де щонайменше три клінічні симптоми вибрані з групи, яка складається з очного свербежу, почервоніння очей, набрякання повік, хемозису і сльозовиділення. 25. Спосіб за будь-яким з пунктів 16-18, де щонайменше один клінічний симптом є механічним симптомом, пов'язаним з очною алергією або очним запаленням. 26. Спосіб за п. 25, де механічний симптом вибраний з групи, що складається з підвищеної проникності судин, зниження цілісності замикаючої зони кон'юктивального епітелію, модуляції рецептора Н4 і деградації тучних клітин. 27. Спосіб за будь-яким з пунктів 16-18, де щонайменше один клінічний симптом є назальним симптомом, очною алергією або очним запаленням. 28.Спосіб за п. 27, де назальний симптом вибраний з групи, що складається з назального запалення і закладеності носу. Даний винахід стосується лікування або попередження очних захворювань. Більш конкретно, винахід стосується композиції алкафтадину, або 6,11-дигідро-11-(1-метил-4-піперидиніліден)-5Німідазо[2,1-b][3]беназепін-3-карбонової кислоти, також як і способів застосування таких композицій для лікування або попередження запальних захворювань очей і алергій. "СПОРІДНЕНА" ЗАЯВКА Дана заявка є частковим продовженням непопередньої патентної заявки США, серійний номер 11/688016, яка заявляє пріоритет за попередньою патентною заявкою США, серійний номер 60/788185, що називається "Лікування алергічних захворювань очей", яка була подана 31 березня 2006. Алергічні захворювання очної поверхні включають цілий ряд патологічних станів, включаючи сезонний алергічний кон'юнктивіт ("SAC"), хронічний (круглорічний) алергічний кон'юнктивіт ("РАС"), весняний кератокон'юнктивіт і атопічний кератокон'юнктивіт. Приблизно підраховано, що понад 20% всього населення страждає від якої-небудь форми алергічних захворювань очей. Серед них, приблизно 90% страждають від якого-небудь з SAC, РАС або обох. Алергічна реакція очей є IgE-залежною (Тип І) гіперчутливою запальною відповіддю, яка найчастіше уражає дорослих людей у віці від 20 до 40 років. У сприйнятливих людей початковий контакт алергену з очною поверхнею стимулює виробництво імунологічних антитіл, специфічних до алерге ну (IgE). Потім IgE зв'язуються з мембранозв'язувальним рецептором FcsR-l наївних тучних клітин слизової ока. Тучна клітина є гранулоцитом, що містить ряд преформованих (підготовлених) медіаторів (переносників), включаючи гістамін і протеоглікани. Як тільки тучна клітина активується, створюються нові хімічні медіатори, які включають простагландин D2, лейкотриєни і фактор активації тромбоцитів. Подальший контакт алергену з тучними клітинами, покритими IgE, веде до вивільнення преформованих, а також наново утворених, медіаторів, що містяться в гранулах тучної клітини. Клінічні симптоми алергічного кон'юнктивіту включають свербіж, почервоніння, опухання повік, набряклу припухлість кон'юнктиви і сльозовиділення. Гістамін є первинним медіатором алергічної відповіді. Після дегрануляції тучної клітини гістамін зв'язується з рецепторами, розташованими на кон'юнктиві. Зв'язування гістаміну з рецепторами НІ на нервових клітинах викликає свербіж. Активація рецепторів НІ і Н2 на ендотелії судин спричиняє розширення судин і підвищує їх проникність, полегшуючи міграцію запальних медіаторів, таких як IL-loc і IL-Ιβ, в кровоносну судину і подальше залучення лейкоцитів в тканину кон'юнктиви. Активація рецепторів гістаміну веде до почервоніння ока, набряклої припухлості кон'юнктиви, опухання повік і ексудації рідини з кровоносних судин в навколишню тканину, що в свою чергу спричиняє запалення. Хемотаксис лейкоцитів, таких як еозинофіли і нейтрофіли, в тканину кон'юнктиви, в 5 свою чергу, веде до подальшого пошкодження тканини. Історично, антигістамінні засоби є основою лікування алергічних захворювань очей. Ці методи лікування відрізняються по ефективності, специфічності і тривалості дії. Протигістамінові препарати першого покоління, такі як фенірамін і антазолін, відомі швидкістю прояву своєї дії. На жаль, ці сполуки також викликають дискомфортні відчуття в очах, і їх сила дії зменшується вже через декілька годин. Антагоністи НІ другого покоління, такі як левокабастин і емадастин, викликають менший дискомфорт в очах і тривалість їх дії трохи більша. Однак, ці сполуки мають обмежені протизапальні ефекти і мало здатні до пригнічення компонентів пізніх фаз запальної відповіді. У цей час, найбільш ефективними способами лікування очних алергій є такі препарати, як олопатадин, кетотифен і азеластин, які мають як протигістамінні властивості, так і стабілізуючі властивості відносно тучних клітин. Ці методи лікування звичайно добре переносяться, і їх ефекти можуть тривати до 8-12 годин. Хоч і представлені публіці як кращі в порівнянні із сполуками, що впливають тільки на унікальний компонент алергічної відповіді, ці сполуки часто не здатні полегшити більше за один симптом очної алергії. Вплив препарату на почервоніння ока, набряклу припухлість кон'юнктиви і набряклість повік пропонує значне удосконалення методів лікування, що існують. Крім того, оскільки більшість сучасних офтальмічних протиалергічних засобів мають обмежену тривалість дії, необхідне введення препарату двічі на день. Засіб місцевого застосування більш тривалої дії буде переважний, оскільки його можна закапувати один раз на день. Таким чином, необхідні нові способи лікування, які можуть запропонувати переваги в таких галузях, як ефективність і тривалість впливу, в той же час пропонуючи схожі показники безпеки. Даний винахід стосується цих і інших цілей. Винахід включає способи лікування або попередження очної алергії за допомогою введення алкафтадину в очі пацієнта. Описані винаходи, засновані, щонайменше частково, на дивному відкритті, що алкафтадин лікує або попереджає ряд різних симптомів очної алергії, що робить його особливо корисним для лікування або попередження очної алергії. Способи, офтальмічні композиції і набори даного винаходу полегшують клінічні симптоми очної алергії і очного запалення з мінімальним системним поглинанням активного препарату. Ця незвичайна комбінація властивостей, разом з чудовим профілем безпеки і переносимістю, при складанні для місцевого введення в очі, робить лікарський засіб особливо корисним для лікування або попередження очної алергії. Більш конкретно, винахід включає спосіб лікування або попередження клінічних симптомів очної алергії, включаючи введення в око пацієнта ефективної кількості алкафтадину, його фармацевтично прийнятних солей, його N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків, або їх сумішей. Алкафтадин, також відомий під хімічною назвою 6,11-дигідро-11-(1-метил-4-піперидиніліден) 94938 6 5Н-імідазо[2,1-b][3]бензазепін-3-карбоксальдегід, має наступну хімічну формулу: Сполука і способи її отримання розкриті в патенті US 5468743, який введений в даний текст посиланням у всій повноті для всіх цілей. Переважні способи і офтальмічні композиції даного винаходу містять сполуку алкафтадин Формули І, але, альтернативно, вона може бути присутньою у вигляді солі алкафтадину. Фармацевтично прийнятні солі алкафтадину можуть бути утворені з органічними і неорганічними кислотами. Відповідні солі включають, але не обмежені ними, оцтову, 4ацетамідобензойну кислоту, бензолсульфонову, камфорсульфонову, лимонну, моногідрат 2,3:4,6ді-О-ізопропіліден-2-кето-L-гулонової кислоти, мурашину, фумарову, соляну, бромистоводневу, молочну, малеїнову, L-(-)яблучну, яблучну, малонову, мигдалеву, метансульфонову, нафталінсульфокислоту, азотну, щавлеву, фталеву, фосфорну, пропіонову, DL-піроглутамінову, сахарин, саліцилову, янтарну, сірчану, винно-кам'яну, трифтороцтову, L-(+)винно-кам'яну і толуолсульфонову кислоти. Термін "очна алергія", що використовується в даному тексті, стосується алергічних розладів очної поверхні, викликаних патогенними алергенами. Алергічний кон'юнктивіт є переважною очною алергією і включає великий ряд патологічних станів, включаючи сезонний алергічний кон'юнктивіт ("SAC"), хронічний (круглорічний) алергічний кон'юнктивіт ("РАС"), весняний кератокон'юнктивіт і атопічний кератокон'юнктивіт. "Клінічні симптоми" очної алергії включають, але не обмежені ними, очний свербіж, почервоніння очей, опухання повік, набряклу припухлість кон'юнктиви, сльозовиділення і носове запалення, закладеність носу, ринорею, свербіж носу і свербіж вух/піднебіння і чхання. Переважно, щоб способи винаходу лікували або запобігали не менш як двом клінічним симптомам, більш переважно не менш як трьом, ще більш переважно більше чотирьох. Наприклад, способи винаходу лікують або запобігають не менше, ніж одному з наступних клінічних симптомів, пов'язаних з алергічним кон'юнктивітом: очний свербіж, почервоніння очей, набряклу припухлість кон'юнктиви, сльозовиділення, опухання повік, закладеність носу або ринорею. Переважно, способи винаходу лікують або запобігають очному свербежу і почервонінню очей; лікують або запобігають очному свербежу, почервонінню очей і набряклій припухлості кон'юнктиви; лікують або запобігають очному свербежу, почервонінню очей, набряклій припухлості кон'юнктиви і сльозовиділенню; лікують або запобігають очному свербежу, почервонінню очей, набряклій припухлості кон'юнктиви, сльозовиділенню і припухлості 7 повік; лікують або попереджають очний свербіж, почервоніння очей, набряклу припухлість кон'юнктиви, сльозовиділення, припухлість повік і закладеність носу; лікують або запобігають очному свербежу, почервонінню очей, набряклій припухлості кон'юнктиви, сльозовиділенню, припухлості повік, закладеності носу і ринорею; лікують або запобігають закладеності носу і ринореї. Термін "пацієнт" при використанні в даному тексті стосується тварин, включаючи ссавців, переважно людей. "Ефективна кількість" алкафтадину, його фармацевтично прийнятних солей, його N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей, є кількістю речовини, необхідною для лікування або попередження симптомів очної алергії. Ефективна кількість може варіювати від пацієнта до пацієнта в залежності від здатності алкафгадину, його фармацевтично прийнятних солей, його N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей, самих по собі або в поєднанні з одним або більше сумісним лікарським засобом, викликати необхідну відповідь у пацієнта Інші чинники, що визначають ефективну кількість, будуть включати, але не обмежені ними, стадію захворювання або тяжкість стану, який необхідно полегшити, гормональний статус, вік, стать, вагу пацієнта, самопочуття пацієнта і тяжкість патологічного стану, який лікується, лікарських засобів, що одночасно приймаються або особливих дієт, яким слідує конкретний пацієнт, і інших чинників, які признаються фахівцем в даній галузі, з відповідним дозуванням, яке в кінцевому результаті буде встановлюватися лікуючим лікарем. Схема прийому може бути підібрана для підвищення ефективності лікування. Ефективна кількість також є тією кількістю, при якій які-небудь токсичні або шкідливі дії компонентів переважуються терапевтично сприятливими ефектами. Переважно, щоб для більшості пацієнтів 50 мкл крапель 0,25% офтальмологічного розчину містили 0,125 мг алкафтадину. Допускаючи, що 100% лікарських засоби систематично всмоктується, людина вагою 70 кг, вводячи очні краплі в обидва ока, один раз на день, буде схильна до дози в 0,25 мг/день, або 3,57 мкг/кг на день. Доцільно визнати, що даний системний вплив буде меншим, оскільки, швидше за все, не вся кількість буде поглинена. Переважно, щоб ефективна кількість алкафтадину, його фармацевтично прийнятних солей, його N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей, складала від менш, ніж приблизно 0,25 мг до більше або дорівнює приблизно 0,015 мг, більш переважно від приблизно 0,030 мг до приблизно 0,14 мг, більш переважно від приблизно 0,075 мг до приблизно 0,125 мг. Термін "фармацевтично прийнятний", що застосовується в даному тексті, стосується речовин, які звичайно не є токсичними або шкідливими для пацієнта при застосуванні з алкафтадином, його фармацевтично прийнятними солями, його Nоксидами, гідратами, сольватами, поліморфами, проліками або їх сумішами, згідно з даним винаходом, включаючи ситуації, коли алкафтадин, його фармацевтично прийнятні солі, його N-оксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх сумі 94938 8 ші, складаються як офтальмічні композиції, як визначено в даному тексті. Алкафтадин, його фармацевтично прийнятні солі, його N-оксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх суміші, можуть вводитися пацієнту будь-яким способом введення, що сприяє доставці лікарського засобу в око пацієнта, в будь-якій фармацевтично придатній лікарській формі. Таким чином, препарат може бути введений пацієнту в формі офтальмічної композиції, як визначений в даному тексті, або якій-небудь іншій композиції, пристосуванні або механізмі, що підходять для короткочасної або довготривалої доставки ефективної кількості лікарського засобу в око пацієнта. Лікарський засіб може бути призначений пацієнту у вигляді офтальмічних вкладишів, що містять або покритих алкафтадином, його фармацевтично прийнятними солями, його N-оксидами, гідратами, сольватами, поліморфами, проліками або їх сумішами, включаючи, але не обмежуючись ними, контактні лінзи, крапкові пробки, або очні вкладиші. У переважних способах даного винаходу лікарський засіб вводять місцево в формі офтальмічної композиції, вибраної з групи, яка складається з офтальмічних розчинів або суспензій (тобто, очних крапель), офтальмічних мазей або офтальмічних гелів. Крім того, винахід включає спосіб лікування або попередження клінічних симптомів очного запалення, включаючи введення в око пацієнта ефективної кількості алкафтадину, його фармацевтично прийнятних солей, його N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей. Терміни "алкафтадин", "клінічний симптом", "пацієнт", "фармацевтично прийнятний", "фармацевтично прийнятні солі" і "ефективна кількість" мають вищезгадані значення і переважні межі. Термін "очне запалення" стосується запалення будь-якої частини передньої камери очей. Подібне очне запалення може бути викликане будь-якою з подальших причин або їх поєднанням: сухість очей, носіння контактних лінз, бактерійні інфекції, грибкові інфекції або вірусні інфекції. Причинами очного запалення, що особливо розглядаються, є бактерійні інфекції або вірусні інфекції. Додатково, винахід включає спосіб лікування або попередження механічного симптому, пов'язаного з очною алергією або очним запаленням, включаючи введення в око пацієнта ефективної кількості алкафтадину, його фармацевтично прийнятних солей, його N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей. Терміни "алкафтадин", "пацієнт", "фармацевтично прийнятний", "фармацевтично прийнятні солі", "ефективна кількість", "очна алергія" і "очне запалення" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. "Механічні симптоми" є клітинними реакціями, які викликають або пригнічують симптоми хворобливого стану, такого як очна алергія або очне запалення. Механічні симптоми включають, але не обмежені ними, витікання рідини з судин, порушення цілісності кон'юктивальної епітеліальної замикаючої зони, модуляцію рецептора Н4 і деградацію тучних клітин. Переважні способи винаходу лікують або попереджують не менше як два 9 механічні симптоми, більш переважно лікують або попереджують не менше як три механічні симптоми, навіть більш переважно лікують або попереджують не менше як чотири механічні симптоми. Наприклад, переважні способи винаходу лікують або попереджають витікання рідини з судин і порушення цілісності кон'юктивальної епітеліальної замикаючої зони; лікують або запобігають витіканню рідини з судин, порушенню цілісності кон'юктивальної епітеліальної замикаючої зони і модуляції рецептора Н4; лікують або запобігають витіканню рідини з судин, порушенню цілісності кон'юктивальної епітеліальної замикаючої зони, модуляції рецептора Н4 і деградації тучних клітин. Більш того, винахід включає спосіб лікування або попередження назальних симптомів очної алергії, включаючи введення пацієнту в ніс ефективної кількості алкафтадину, його фармацевтично прийнятних солей, його N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей. Терміни "алкафтадин", "пацієнт", "фармацевтично прийнятний", "фармацевтично прийнятні солі", "очна алергія" і "ефективна кількість" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. "Назальні симптоми" алергії є набором клінічних симптомів, як визначено вище, і включають носове запалення, закладеність носу, ринорею, носовий свербіж і чхання. Назальними симптомами, що особливо розглядаються, є ринорея і закладеність носу. Алкафтадин може вводитися пацієнту в формі офтальмічної композиції, як визначено в даному тексті, або якій-небудь іншій композиції, пристосуванні або механізмі, що підходять для короткочасної або довготривалої доставки ефективної кількості лікарського засобу в ніс пацієнта, переважно в ніздрі. У переважних способах даного винаходу, алкафтадин, його фармацевтично прийнятні солі, його N-оксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх суміші вводяться пацієнту місцево в ніздрі в формі офтальмічної композиції, вибраної з групи, що містить офтальмічні розчини або суспензії (тобто, назальні краплі і спреї (розчини, що розпилюються)), офтальмічні мазі або офтальмічні гелі (як визначено в даному тексті). Далі, винахід включає спосіб лікування або попередження клінічного симптому очної алегрії, включаючи введення в око пацієнта ефективної кількості алкафтадину, його фармацевтично прийнятних солей, його N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей. Терміни "алкафтадин", "клінічний симптом", "очна алергія", "пацієнт", "фармацевтично прийнятний" і "фармацевтично прийнятні солі" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Використаний в даному тексті термін "офтальмічна композиція" стосується будь-якої фармацевтично прийнятної композиції, пристосування для доставки препарату, механізму або системи, призначеної для введення в очі. Термін "офтальмічні композиції" включає, але не обмежений ними, розчини, суспензії, гелі, мазі, контактні лінзи, імпланти, спреї, препарати пролонгованої дії або будь-який інший тип композиції, пристосування або механізму, придатного для короткочасної або 94938 10 довготривалої доставки алкафтадину, його фармацевтично прийнятних солей, його N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей, в око. На відміну від композицій для орального прийому або прийому шляхом ін'єкцій, офтальмічні композиції проявляють специфічні технічні характеристики, пов'язані з їх введенням в очі, включаючи застосування фармацевтично прийнятних офтальмічних носіїв, які не викликають різні реакції, такі як, наприклад, подразнення кон'юнктиви і рогівки, змикання повік, сльозовиділення і больові реакції. Переважні офтальмічні композиції згідно з винаходом переважно знаходяться в формі офтальмічних розчинів або суспензій (тобто, очних крапель), офтальмічних мазей або офтальмічних гелів, що містять алкафтадин, його фармацевтично прийнятні солі, його N-оксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх суміші. В залежності від конкретної вибраної форми композиції можуть містити різні добавки, такі як буферні засоби, ізотонічні засоби, розчинники, консерванти, засоби, що підвищують в'язкість, хелатуючі агенти, антиоксиданти і регулятори рН. Приклади відповідних консервантів включають, але не обмежуються ними, хлорбутанол, дегідроацетат натрію, бензалконій хлорид, цетилпіридиній хлорид, фенетиловий спирт, ефір парагідроксибензойної кислоти і бензетоній хлорид. Засоби, що підвищують в'язкість, можуть бути вибрані, наприклад, з метилцелюлози, гідроксіетилцелюлози, карбоксиметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, полівінілового спирту, карбоксиметилцелюлози, хондроїтинсульфату і їх солей. Відповідні розчинники включають, але не обмежуються ними, поліоксіетиленову гідрогенізовану касторову олію, поліетиленгліколь, полісорбат 80 і поліоксіетилен моностеарат. Звичайні хелатуючі агенти включають, але не обмежуються ними, едетат натрію, лимонну кислоту, стабілізуючі агенти, визначені в Патентній Заявці США № 60/783557, поданій 17 березня 2006, названій "Способи стабілізації нестабільних до окислення фармацевтичних композицій", і непопередній подачі, що відповідає їй, які в даний час введені посиланням у всій повноті. Стабілізатори включають, але не обмежені ними, наприклад, едетат натрію і кислий сульфіт натрію. Придатні регулятори рН звичайно вибираються з, наприклад, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, карбонату натрію, лимонної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти і соляної кислоти. рН офтальмічних композицій може знаходиться в межах від приблизно 5 до приблизно 8, більш переважно від приблизно 6,5 до приблизно 7,5. Ще більш переважно, щоб рН офтальмічних композицій був близько 7,0. Придатні буфери включають, але не обмежені ними, боратні буфери, фосфатні буфери, карбонатні буфери і ацетатні буфери. Концентрація буфера в офтальмічній композиції може варіювати від приблизно 1 мМ до приблизно 150 мМ або більше, в залежності від конкретного вибраного буфера. Переважно, концентрація буфера складає менше за 100, більш переважно від приблизно 1 мМ до приблизно 25 мМ, з найбільш 11 переважною концентрацією від приблизно 1 мМ до приблизно 20 мМ. Термін "носій", що використовується в даному тексті, передбачає будь-який носій, розчинник або наповнювач, придатний для застосування в офтальмології. "Наповнювач" стосується компонента, який забезпечує одну або більше з наступних функцій: створює об'єм, надає задовільних технологічних характеристик, допомагає контролювати швидкість розчинення і іншим способом надає композиціям додаткові необхідні властивості. Серед інших, під цим терміном маються на увазі сполуки, добре відомі фахівцям в даній галузі, як описано, наприклад, в Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association, Washington, D. C. and Pharmaceutical Press, London, England, 4th ed. 2003), включені посиланням у всій повноті. Зокрема, наповнювачі вибираються такі, що офтальмічна композиція не запускає секрецію сліз, які будуть вимивати активний компонент. Відповідні наповнювачі добре відомі фахівцеві в даній галузі, який буде знати, як їх підібрати в залежності від необхідної композиції. Коли концентрації, кількості, процентні відношення й інші числові дані виражені або представлені в даному тексті в діапазоні величин, потрібно розуміти, що такий діапазон величин застосовується тільки для зручності і стислості і, таким чином, повинен бути інтерпретований з метою не тільки визначити чітко вказані числові величини як межі діапазону, але також включати будь-яку конкретну числову величину або піддіапазон, що входять в даний діапазон, неначе кожна числова величина або піддіапазон викладені в явному вигляді. Як ілюстрація, діапазон концентрації "приблизно 1% по вазі до приблизно 10% по вазі" повинен інтерпретуватися як такий, що включає не тільки явно позначені концентрації приблизно 1% по вазі до приблизно 10% по вазі, але також конкретні концентрації і піддіапазони всередині вказаного діапазону. Таким чином, включеними в цей числовий діапазон виявляються конкретні концентрації, такі як 2% по вазі, 5% по вазі і 8% по вазі, і під-діапазони, такі як від 1% по вазі до 3% по вазі, від 5% по вазі до 9% по вазі, й інші. При використанні в даному тексті, термін "приблизно" означає плюс або мінус приблизно десять процентів вказаного значення, так що "приблизно 50% по вазі" означає приблизно від 45% до 55% по вазі. Звичайно концентрація алкафтадину в офтальмічних композиціях даного винаходу буде складати від приблизно 0,005% по вазі до приблизно 10,0% по вазі, з переважними концентраціями від приблизно 0,005 до приблизно 0,4%, і з особливо переважними концентраціями від приблизно 0,1% до приблизно 0,35%. Крапля 50 мкл 0,25% очного розчину містить 0,125 мг алкафтадину. Приймаючи, що 100% лікарських засоби системно всмоктується, людина вагою 70 кг, приймаючи очні краплі білатерально, тобто в кожне око, один раз на день, буде зазнавати впливу дози в 0,25 мг/день, або 3,57 мкг/кг на день. Доцільно прийняти, що даний системний вплив буде меншим, оскільки, швидше за все, не вся кількість буде всмоктуватися. 94938 12 Крім того, винахід включає спосіб лікування або попередження механічного симптому очної алергії, що включає введення в око пацієнта офтальмічної композиції, що містить алкафтадин, його фармацевтично прийнятні солі, його Nоксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх суміші. Терміни "алкафтадин", "механічний симптом", "пацієнт", "фармацевіично прийнятний" і "фармацевтично прийнятні солі" мають вищезгадані значення і перевалені межі використання. Більш того, винахід включає спосіб лікування або попередження клінічного симптому очного запалення, включаючи введення в око пацієнта офтальмічної композиції, що містить алкафтадин, його фармацевтично прийнятні солі, його Nоксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх суміші. Терміни "алкафтадин", "клінічний симптом", "пацієнт", "фармацевтично прийнятний" і "фармацевтично прийнятні солі", "очне запалення", "офтальмічна композиція" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Більш того, винахід включає спосіб лікування або попередження механічного симптому очного запалення, включаючи введення в око пацієнта офтальмічної композиції, що містить алкафтадин, його фармацевтично прийнятні солі, його Nоксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх суміші. Терміни "алкафтадин", "механічний симптом", "пацієнт", "фармацевтично прийнятний", "фармацевтично прийнятні солі", "очне запалення" і "офтальмічна композиція" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Далі, винахід включає офтальмічну композицію, що містить алкафтадин, його фармацевтично прийнятні солі, його N-оксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх суміші. Терміни "офтальмічна композиція", "алкафтадин", "фармацевтично прийнятні солі" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Переважно, щоб вказана офтальмічна композиція далі містила наповнювач, як визначено в даному тексті. Винахід також включає застосування алкафтадину, його фармацевтично прийнятних солей, його N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей для виготовлення лікарських препаратів для лікування або попередження клінічного симптому очної алергії. Терміни "алкафтадин", "клінічний симптом", "очна алергія", "фармацевтично прийнятні солі" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Навіть більш того, винахід включає застосування алкафтадину, його фармацевтично прийнятних солей, його N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей для виготовлення лікарських препаратів для лікування або попередження клінічного симптому очного запалення. Терміни "алкафтадин", "клінічний симптом", "очне запалення", "фармацевтично прийнятні солі" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Навіть більш того, винахід включає застосування алкафтадину, його фармацевтично прийнятних солей, його N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей для виготовлення лікарських препаратів для лікування або 13 попередження механічного симптому очної алергії або очного запалення. Терміни "алкафтадин", "механічний симптом", "очна алергія", "очне запалення", "фармацевтично прийнятні солі" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Більш того, винахід включає набір, що містить офтальмічну композицію, що містить алкафтадин, його фармацевтично прийнятні солі, його Nоксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх суміші, вміщений в контейнер, виготовлений з фармацевтично прийнятного пакувального матеріалу. Терміни "офтальмічна композиція", "алкафтадин", "фармацевтично прийнятні солі" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Фармацевтично прийнятні пакувальні матеріали включають, але не обмежені ними, поліетилен низької щільності ("LDPE"), поліетилен високої щільності ("HDPE"), поліпропілен, полістирол, полікарбонат, поліефіри (такі як поліетилентерефталат і поліетиленнафталат), нейлон, полі(вінілхлорид), полі(вініліденхлорид), полі(тетрафторетилен) і інші речовини, відомі фахівцям в даній галузі. Особливо переважні пластичні флакони, виготовлені з LDPE або HDPE. Комерційні джерела подібних матеріалів включають, але не обмежені ними, DuPont 20 Series specialty polyethylene, що проводиться DuPont, Tenite Polyethylene 1830F Natural, що виробляється Eastman Chemical Company, Purell 1840 Polyethylene, що виробляється Basell. Особливо переважним матеріалом є DUPONT™ 20-6064 (Ε. I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, DE), переважний пакувальний матеріал з LDPE, що часто застосовується для виготовлення пластичних флаконів-крапельниць, що містять офтальмічні композиції, за допомогою лиття під тиском з роздуванням, і схвалений для подібного застосування Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів, медикаменти і косметичних засобів США. Набори можуть містити множинне дозування офтальмічних композицій, що містять алкафтадин, або одноразові дози алкафтадину. Перед заповненням подібні флакони відповідно до розпорядження стерилізуються гаммаопроміненням або газоподібним етиленоксидом способами, широко відомими фахівцям в даній галузі. Однак, заявники до здивування виявили, що переважна стерилізація флаконів з LDPE за допомогою газу етиленоксиду, а не гаммаопромінення, оскільки флакони, стерилізовані гамма-опроміненням, можуть демонструвати зниження стабільності активного компонента. 6,11-дигідро-11-(1-метил-4-піперидиніліден)5Н-імідазо[2,1-b][3]беназепін-3-карбонова кислота ("CAS # 147083-93-0") має наступну хімічну формулу 94938 14 Сполука формули II була розкрита в патенті US 5468743. Переважні способи і офтальмічні композиції можуть містити сполуку формули II, як зображено, але сполука формули II може бути присутньою в способах і офтальмічних композиціях у вигляді фармацевтично прийнятних солей, Nоксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей. Зокрема, винахід охоплює спосіб лікування або попередження клінічного симптому очної алергії, включаючи введення в око пацієнта ефективної кількості сполуки формули II, її фармацевтично прийнятних солей, її N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей. Терміни "сполука формули II", "клінічний симптом", "очна алергія", "пацієнт", "фармацевтично прийнятний" і "фармацевтично прийнятні солі" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Термін "ефективна кількість" сполуки формули II, її фармацевтично прийнятних солей, її N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей є кількістю цієї речовини, необхідною для лікування або попередження симптомів очної алергії. Як описано раніше в посиланнях на ефективну кількість алкафтадину, його фармацевтично прийнятних солей, його N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей, ефективна кількість сполуки формули II, її фармацевтично прийнятних солей, її N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей, може варіювати від пацієнта до пацієнта в залежності від здатності сполуки формули II, її фармацевтично прийнятних солей, її N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей, самої по собі або в поєднанні з одним або більше сумісним лікарським засобом, викликати бажаний ефект у пацієнта. Чинники, що застосовуються для визначення ефективної кількості, відомі фахівцям в даній галузі, і деякі з цих чинників перераховані в даному тексті. Переважно, щоб ефективна кількість сполуки формули Формула II складала менше за приблизно 0,25 мг і більше або дорівнює приблизно 0,015 мг, більш переважно, між приблизно 0,030 мг і приблизно 0,14 мг, більш переважно між приблизно 0,075 мг і приблизно 0,125 мг. Далі, винахід включає спосіб лікування або попередження клінічного симптому очного запалення, включаючи введення в око пацієнта ефективної кількості сполуки формули II, її фармацевтично прийнятних солей, її N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей. Терміни "сполука формули ll", "клінічний симптом", "очне запалення", "пацієнт", "фармацевтично прийнятний", "фармацевтично прийнятні солі" і "ефективна кількість" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Додатково, винахід включає спосіб лікування або попередження механічного симптому, пов'язаного з очною алергією або очним запаленням, включаючи введення в око пацієнта ефективної кількості сполуки формули II, її фармацевтично прийнятних солей, її N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей. Терміни "сполука формули ll", "пацієнт", "фармацевтично прийнятний", "фармацевтично прийнятні солі", "ефек 15 тивна кількість", "механічний симптом", "очна алергія" і "очне запалення" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Більш того, винахід включає спосіб лікування або попередження назального симптому очної алергії, включаючи введення пацієнту в ніс ефективної кількості сполуки формули II, її фармацевтично прийнятних солей, її N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей. Терміни "сполука формули ll", "пацієнт", "фармацевтично прийнятний", "фармацевтично прийнятні солі", "назальний симптом" і "ефективна кількість" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Далі, винахід включає спосіб лікування або попередження клінічного симптому очної алергії, включаючи введення в око пацієнта офтальмічної композиції, що містить сполуку формули II, її фармацевтично прийнятні солі, її N-оксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх суміші. Терміни "сполука формули ll", "клінічний симптом", "пацієнт", "офтальмічна композиція", "фармацевтично прийнятний" і "фармацевтично прийнятні солі" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Далі, також винахід включає спосіб лікування або попередження механічного симптому очної алергії, включаючи введення в око пацієнта офтальмічної композиції, що містить сполуку формули II, її фармацевтично прийнятні солі, її N-оксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх суміші. Терміни "сполука формули ll", "механічний симптом", "пацієнт", "фармацевтично прийнятний" і "фармацевтично прийнятні солі" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Крім того, винахід включає спосіб лікування або попередження клінічного симптому очного запалення, включаючи введення в око пацієнта офтальмічної композиції, що містить сполуку формули II, її фармацевтично прийнятні солі, її Nоксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх суміші. Терміни "сполука формули II", "клінічний симптом", "пацієнт", "фармацевтично прийнятний", "фармацевтично прийнятні солі", "очне запалення" і "офтальмічна композиція" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Навіть більш того, винахід включає спосіб лікування або попередження механічного симптому очного запалення, включаючи введення в око пацієнта офтальмічної композиції, що містить сполуку формули II, її фармацевтично прийнятні солі, її N-оксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх суміші. Терміни "сполука формули ll", "механічний симптом", "пацієнт", "фармацевтично прийнятний" і "фармацевтично прийнятні солі", "очне запалення", "офтальмічна композиція" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Далі, винахід включає офтальмічну композицію, що містить сполуку формули II, її фармацевтично прийнятні солі, його N-оксиди, гідрати, соль 94938 16 вати, поліморфи, проліки або їх суміші. Терміни офтальмічна композиція, сполука формули II, фармацевтично прийнятні солі мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Переважно, щоб вказана офтальмічна композиція далі містила носій, як визначено в даному тексті. Навіть більш того, винахід включає застосування сполуки формули II, її фармацевтично прийнятних солей, її N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей у виготовленні лікарських препаратів для лікування або попередження клінічного симптому очної алергії. Терміни "сполука формули ll", "клінічний симптом", "очна алергія", "фармацевтично прийнятні солі" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Навіть більш того, винахід включає застосування сполуки формули II, її фармацевтично прийнятних солей, її N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей у виготовленні лікарських препаратів для лікування або попередження клінічного симптому очного запалення. Терміни "сполука формули ll", "клінічний симптом", "очне запалення", "фармацевтично прийнятні солі" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Навіть більш того, винахід включає застосування сполуки формули II, її фармацевтично прийнятних солей, її N-оксидів, гідратів, сольватів, поліморфів, проліків або їх сумішей у виготовленні лікарських препаратів для лікування або попередження механічного симптому очної алергії або очного запалення. Терміни "сполука формули ll", "механічний симптом", "очна алергія", "очне запалення", "фармацевтично прийнятні солі" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. Крім того, винахід включає набір, що містить офтальмічну композицію, що містить сполуку формули II, її фармацевтично прийнятні солі, її Nоксиди, гідрати, сольвати, поліморфи, проліки або їх суміші, взяту в контейнер, виготовлений з фармацевтично прийнятного пакувального матеріалу. Терміни "офтальмічна композиція", "алкафтадин", "фармацевтично прийнятні солі" і "фармацевтично прийнятний пакувальний матеріал" мають вищезгадані значення і переважні межі використання. ПРИКЛАДИ Далі винахід продемонстрований наступними прикладами. Приклади наведені з метою ілюстрації і не призначені для обмеження об'єму даного винаходу. Приклад 1: Офтальмічні розчини алкафтадину Офтальмічні розчини, що містять алкафтадин, були приготовані відповідно до Таблиці 1. Для забезпечення стерильності розчини були пропущені через 0,22 мікронний стерилізуючий фільтр перед наповненням у флакони LDPE, які заздалегідь зазнавали стерилізації з допомогою етиленоксиду. 17 94938 18 Таблиця 1 КОМПОНЕНТ Алкафтадин Вторинний кислий фосфат натрію (USP) Первинний кислий фосфат калію (NF) Хлорид натрію (USP) Бензалконій хлорид (NF) Динатрій едетат (USP) Очищена вода (USP) Концентрація мг/мл 1,0 11,1 5,1 2,4 0,2 1,1 Скільки потрібно Приклад 2: Протиалергійна активність Вплив алкафтадину на реакції гострої фази алергічного кон'юнктивіту (набряклість і почервоніння) порівнювався з впливом інших відомих антиалергенів у морських свинок, які системно сенсибілізувались лусочками шкіри кролика і через 17 днів були місцево алергізовані кролячими алертенами. Анестезованим самцям морських свинок альбіносів (Dunkin-Hartley), які важили приблизно від 230 до 250 г, вводилися внутрішньом'язово в лівий чотириголовий м'яз ін'єкції 50 мкл очищених кролячих алергенів. Кролячі алергени складаються з А1(ОН)3-адсорбованих кролячих лусочок (Halab, Brussels, Belgium), які були гомогенізовані і дочиста відмиті від консерванту (0,5% (вага/вага) фенол) стерильним фізіологічним розчином. Алкафтадин вводили в кожне око в діапазоні доз від 0,005 мг/кг до 1,0 мг/кг за 24 години і 1 годину перед стимуляцією алергеном. Інші сполуки, що аналізуються, включали оксатомід, кетотифен, астемізол, цетиризин, лоратадин і терфенадин, що вводяться в дозуванні 0,1 мг/кг і 1,0 мг/кг. На 17 день після сенсибілізації, в ліве око закапували 25 мкл 100% нормальної сироватки кролика. У той же час. коли відбувалася індукція алергеном, в праве око закапували 25 мкл розчину 1,5 мг/мл дигідрохлориду гістаміну (98%, Sigma) в деіонізованій воді, профільтрованій через ультратонкий фільтр. Через тридцять хвилин після індукції, досвідченим лаборантом оцінювалися набряклість і почервоніння в тарзальній кон'юнктиві і кон'юнктиві очного яблука обох очей і виражалися як відсутні (0), слабкі (1), середні (2), жорсткі (3) або дуже жорсткі (4). Алкафтадин значно полегшує гострі алергічні симптоми, починаючи з доз в 0,1 мг/кг. У цьому дослідженні алкафтадин був встановлений як більш ефективний засіб (на основі еквівалентних доз мг/кг), ніж оксатомід, кетотифен і терфенадин, і значно більш ефективний в порівнянні з астемізолом, цетиризином і лоратадином. Приклад 3: Дія алкафтадину, що вводиться місцево, на алергічний кон'юнктивіт Було показано, що алкафтадин запобігає ознакам і симптомам алергічного кон'юнктивіту в мишачій моделі активної анафілаксії. Самці мишей SWR/J (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine), віком 5-7 тижнів і вагою від 12,55 до 17,73 грамів, були сенсибілізовані дозою 100 мкл суспензії з 50 мкг пилкового алергену (Greer Labs, Inc., Lenoir, NC) і 1 мг гідроксиду алюмінію (Fisher Scientific, Концентрація мг/мл 2,5 11,1 5,3 2,3 0,2 1,1 Скільки потрібно Концентрація мг/мл 5,0 11,1 5,6 2,1 0,2 1,1 Скільки потрібно Pittsburgh, PA) шляхом внутрішньоочеревинної ін'єкції за два тижні до лікування і стимуляції алергеном. На 14 день миші спочатку зазнавали загального обстеження, щоб пересвідчитися, що вони не мають помітного подразнення до введення лікарського препарату і стимуляції алергеном. Потім мишам місцево в очі вводився 0,0625% офтальмічний розчин алкафтадину, позитивний контроль (офтальмічний розчин, що містить комбінацію кетотифену 0,05% і феніраміну 0,5%) або плацебо (індиферентна речовина), до стимуляції очей 1,5 мг алергеном аброзії (short ragweed) в фосфатносольовому буфері. Через п'ятнадцять (15) хвилин після стимуляції алергеном, мишей аналізували на наявність клінічних ознак алергічного кон'юнктивіту шляхом оцінки почервоніння кон'юнктиви, набряку кон'юнктиви, сльозовиділення і набрякового блефариту (набряку повік). Жорсткість клінічних ознак оцінювалася досвідченим лаборантом із застосуванням стандартизованої шкали 0-2. Алкафтадин виявився більш ефективним, ніж позитивний контроль, в попередженні свербежу, почервоніння, набряку кон'юнктиви і набряку повік, алкафтадин виявився настільки ж ефективним, як і позитивний контроль, і більш дійовим в порівнянні з плацебо, для запобігання сльозовиділенню. Приклад 4: Дія офтальмічного розчину алкафтадину на людей Протиалергійний ефект однократної дози офтальмічного розчину з кожною з трьох концентрацій алкафтадину з Прикладу 1 оцінювався в кон'юнктивальній стимуляції алергеном ("САС"), проведеній на дорослих добровольцях з анамнезом алергічного кон'юнктивіту. Учасники експериментального дослідження були вибрані після двох відвідувань для підтвердження стимуляції алергеном. Учасники експериментального дослідження вважалися придатними для дослідження, якщо вони мали позитивну алергічну шкірну пробу і очну реакцію на не менш, ніж один з декількох убіквітарних (широко поширених в природі) алергенів, таких як котяча вовна, котяча лупа, пилок дерев, пилок злакових і тому подібні. Потім учасники експериментального дослідження були стимульовані алергеном шляхом закапування відновленого комерційно доступного алергену в кожне око під час двох окремих візитів через 16 годин і 15 хвилин після білатерального введення алкафтадину, PATANOL® офтальмічного розчину 0,1% олопата 19 94938 дин гідрохлориду (Alcon, Inc., Forth Worth, TX) або носія, і оцінювалася клінічна ефективність. Попередження очного свербежу Пацієнти, що приймали алкафтадин за 16 годин перед стимуляцією алергеном, показали дозозалежне пригнічення очного свербежу. Всі концентрації алкафтадину демонстрували знижене значення оцінки свербежу (на основі оцінки пацієнтами по п'ятибальній шкалі) (тобто, менший свербіж), ніж носій або PATANOL через 3, 5 і 7 хвилин після стимуляції алергеном. При стимуляції алергеном через 15 хвилин після обробки, пацієнти, що отримували алкафтадин, демонстрували дозозалежне пригнічення очного свербежу в порівнянні з плацебо, і 0,25% досліджуваної групи мало більш низький показник свербежу, ніж пацієнти, що приймали носій або PATANOL. Попередження почервоніння кон'юнктиви Пацієнти, що приймали алкафтадин за 16 годин перед стимуляцією алергеном, також демонстрували дозозалежне пригнічення почервоніння кон'юнктиви. Оцінка проводилася через 7, 15 і 20 хвилин після стимуляції, на основі оцінок дослідника з використанням п'ятибальної шкали. Всі концентрації алкафтадину показали різні ступені зниження в значенні оцінок почервоніння кон'юнктиви в більшості оцінних часових точках. Коли стимуляція алергеном проводилася через 15 хвилин після прийому препарату, 0,25% досліджуваної групи мали більш низькі показники, ніж пацієнти, що приймали носій або PATANOL. Попередження назальних симптомів Схожі результати спостерігалися для попередження назальних симптомів, викликаних САС. Назальні симптоми чхання, ринореї, свербежу (назального і вуха/піднебіння) і закладеності носа оцінювалися учасниками дослідження із застосуванням стандартизованої шкали. Всі концентрації алкафтадину демонстрували деяку міру полегшення закладеності носа і ринореї в різні часові точки. Ці числа часто досягали статистичної значущості проти як плацебо, так і, в деяких випадках, активного контролю (р