Фармацевтична композиція

Реферат: Фармацевтична композиція містить аргініну гідрохлорид та воду для ін'єкцій, та додатково левокарнітин. UA 118032 U (12) UA 118032 U UA 118032 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, а саме до засобів для лікування ішемічної хвороби серця та її наслідків. Терміном ішемічна хвороба серця (скорочено ІХС) прийнято відзначати групу серцевосудинних хвороб, в основі яких лежить ураження міокарда, яке зумовлене розладами коронарного кровообігу і виникає внаслідок порушення рівноваги між доставкою і метаболічною потребою серцевого м'язу в кисні. Потреба міокарда в кисні визначається, перш за все, частотою серцевих скорочень, скорочувальною функцією міокарда, розмірами серця і величиною артеріального тиску. Збільшення будь-якого з цих показників підвищує потребу міокарда в кисні. В нормальних умовах існує достатній резерв дилатації коронарних артерій, що забезпечує у разі потреби п'ятиразове збільшення коронарного кровотоку. Обмеження кровопостачання міокарда виникають через зменшення просвіту коронарної артерії понад 50 %. Невідповідність коронарного кровотоку метаболічним потребам серцевого м'яза завжди супроводжується ішемією міокарда, що проявляється клінічно приступом стенокардії, тяжкими розладами серцевого ритму і провідності, в деяких випадках виникненням інфаркту міокарда, інколи настає раптова смерть. За Наказом № 54 МОЗ України у 2001 році, передбачається виділення таких форм ІХС: 1. Раптова коронарна смерть: - раптова клінічна коронарна смерть з успішною реанімацією; - раптова коронарна смерть (летальний кінець). 2. Стенокардія: - стабільна стенокардія напруження з визначенням функціонального класу (ФК); - стабільна стенокардія напруження, ангіографічно інтактні судини (коронарний синдром X); - вазоспастична стенокардія (ангіоспастична, спонтанна, варіантна, Прінцметала). 3. Нестабільна стенокардія: - первинна стенокардія; - прогресивна стенокардія; - рання постінфарктна стенокардія (з 3-ї до 28-ї доби інфаркту міокарда). 4. Гострий інфаркт міокарда: - гострий інфаркт міокарда з наявністю патологічного зубця Q; - гострий інфаркт міокарда без патологічного зубця Q; - гострий інфаркт міокарда (невизначений); - рецидивний інфаркт міокарда (від 3-ї до 28-ї доби); - повторний інфаркт міокарда (після 28-ї доби); гостра коронарна недостатність. 5. Ускладнення інфаркту міокарда (із зазначенням часу виникнення): - гостра серцева недостатність (класи за Т. Killip I-IV); - порушення серцевого ритму і провідності; - розрив серця зовнішній (з гемоперикардом, без гемоперикарда) і внутрішній (дефект міжшлуночкової перегородки, дефект міжпередсердної перегородки, розрив сухожилкової хорди, розрив сосочкового м'яза); - тромбоемболії різної локалізації; - гостра аневризма серця; - синдром Дресслера; - постінфарктна стенокардія (після 3-ї до 28-ї доби). 6. Кардіосклероз. - Вогнищевий кардіосклероз: - постінфарктний кардіосклероз (із зазначенням про перенесений інфаркт міокарда, його локалізацію і час розвитку); - хронічна аневризма серця; - вогнищевий кардіосклероз (без зазначення про перенесений інфаркт міокарда). - Дифузний кардіосклероз. 7. Безболісна форма ІХС. Основним етіологічним фактором ІХС є атеросклероз коронарних артерій. Важливими серед факторів, які сприяють його розвитку, є такі: гіперліпідемія, артеріальна гіпертонія, висококалорійне харчування, ожиріння, цукровий діабет, паління, гіподинамія, генетична схильність, вік, чоловіча стать. Ішемія міокарда пов'язана з ураженням коронарних артерій іншого походження (ревматизм, септичний ендокардит тощо), а також з гемодинамічними порушеннями некоронарного генезу (аортальні вади серця), до ІХС не належить і розглядається як вторинний синдром у рамках нозологічних форм. 1 UA 118032 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Коронарний атеросклероз виявляється у 95 % хворих на ІХС. Атеросклеротична бляшка, яка збільшується, крововилив в основу бляшки з її розпадом, утворений тромб призводять до звуження просвіту або повного порушення прохідності, внаслідок чого виникає органічна обструкція коронарної артерії. Також ендотелій міокарда виробляє судинорозширювальні речовини: простагландин, простациклін, та ендотеліальний розслаблюючий фактор (скорочено ЕРФ) оксид азоту (N0), які є також антиагрегантами. У хворих на ІХС порушується динамічна рівновага між ендотеліальними судинорозширювальними й антиагрегантними факторами, з одного боку, та судинозвужувальними і проагрегантними - з другого. Остання починає переважати, що призводить до розвитку коронароспазму тапідвищення агрегації тромбоцитів. У прогресуванні ІХС істотне значення відводиться порушенням у системі гемостазу: зміни функції тромбоцитів, підвищення в'язкості крові, пригнічення фібринолізу, що може зумовити розвиток внутрішньосудинного тромбозу. Має значення недостатньо розвинута сітка колатерального коронарного кровопостачання. Доведено, що гіперпродукція катехоламінів, яка буває у разі стресових ситуацій, може бути причиною ураження міокарда. Слід звертати увагу на наслідки функціонального фізичного перевантаження серця. Одним із основних лікарських засобів у лікуванні хворих на ІХС є аргінін. Аргінін (δ-гуанідинα-аміновалеріанова кислота) - основна α-амінокислота, L-форма якої є напівнезамінною амінокислотою. В гладком'язових клітинах судин, у тому числі коронарних артерій, аргінін взаємодіє з SHгрупами (нітратними рецепторами), утворюючи оксид азоту (NО), який за структурою та дією подібний до ЕРФ. Аргінін завдяки своїм властивостям розширює артеріоли та периферичні вени, знижує загальний периферичний судинний опір, зменшує венозний відтік, а також розширює легеневі судини, що сприяє зниженню опору в малому колі кровообігу та приводить до регресії симптомів у разі набряку легень, зменшує кінцевий діастолічний тиск і об'єм шлуночків, завдяки чому зменшується потреба міокарда в кисні. Також аргінін розширює коронарні артерії та запобігає їхньому спазму, зменшує діастолічне напруження стінки шлуночків, внаслідок чого покращується коронарний кровоплин у зоні ішемії. З рівня техніки відомий засіб для комплексної терапії ішемічної хвороби серця препарат Тівортін (веб-сторінка з адресою http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=23530), який містить аргінін у формі аргініну гідрохлориду, та воду для ін'єкцій. З відкритих джерел відомо, що у кардіометаболічній терапії широко використовуються речовини з так званого класу коректорів метаболізму - інгібітори окиснення вільних жирних кислот, які впливають на активність ферментів, що беруть участь у біохімічних реакціях. Відомим представником зазначених інгібіторів є левокарнітин (інша назва L-карнітин). Левокарнітин полегшує надходження довголанцюгових жирних кислот у мітохондрії клітин, таким чином надає субстрат для окиснення і утворення енергії, що значно покращує процес відновлення клітин серцевого м'яза при інфаркті міокарда. Левокарнітин пригнічує процес утворення атеросклеротичних бляшок у кровоносних судинах і сприяє розсмоктуванню бляшок, що вже утворилися. Тим самим завдяки своїм властивостям левокарнітин зменшує сприяння на розвиток ІХС таких вищезазначених факторів, як: гіперліпідемія, висококалорійне харчування, ожиріння, цукровий діабет, паління, гіподинамія, вік. З рівня техніки невідомі фармацевтичні композиції для лікування ІХС, що містять одночасно аргінін та левокарнітин. У публікаціях зазначається застосування препарату, що містить аргінін, та препарату, що містить левокарнітин при лікуванні ІХС - але ці препарати застосовують не разом, прийом здійснюють з інтервалом часу. Задачею корисної моделі є підвищення ефективності комплексної терапії ІХС, вдосконалення підходів у профілактиці та лікуванні наслідків ІХС, поліпшення якості життя хворих за рахунок зниження частоти нападів стенокардії, покращення показників виживаності хворих. Поставлена задача вирішується використанням фармацевтичної композиції, яка містить аргініну гідрохлорид, левокарнітин та воду для ін'єкцій, при наступному співвідношенні компонентів, мг/мл: аргініну гідрохлорид 10-100 левокарнітин 5-50 вода для ін'єкцій до 1 мл. Переважно, фармацевтична композиція за корисною моделлю може мати наступний склад, мг/мл: аргініну гідрохлорид 37-47 2 UA 118032 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 левокарнітин 16-24 вода для ін'єкцій до 1 мл. Переважно, фармацевтична композиція за корисною моделлю може мати наступний склад, мг/мл: аргініну гідрохлорид 42 левокарнітин 20 вода для ін'єкцій до 1 мл. Переважно, фармацевтична композиція за корисною моделлю може використовуватись для лікування ішемічної хвороби серця, зокрема для лікування таких форм ішемічної хвороби серця як стенокардія, стенокардія напруження, спонтанна стенокардія, інфаркт міокарда, постінфарктний кардіосклероз, порушення серцевого ритму, серцева недостатність. Аргінін у фармацевтиці застосовують у формі такої солі як аргінін гідрохлорид, надалі у тексті під терміном "аргінін" буде розумітись саме така форма аргініну як аргінін гідрохлорид. Фармацевтична композиція за корисною моделлю є прозорим розчином, лікарська форма для застосування - розчин для інфузій. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції за корисною моделлю показано далі у прикладах 1-16. Приклад 1 У реактор з нержавіючої сталі наливають 90 літрів воду для ін'єкцій. Воду насичують азотом до залишкової кількості кисню у воді не більше 300 ррm. Потім в реактор завантажують 1 кг аргініну гідрохлориду і перемішують протягом певного часу до отримання прозорого розчину. Потім в реактор завантажують 0,5 кг левокарнітину і перемішують протягом певного часу до отримання прозорого розчину. Потім у реактор додають воду для ін'єкцій, доводячи об'єм розчину до 100 літрів. Отриманий розчин насичують азотом до залишкової кількості кисню не більше 300 ррm, після чого розчин фільтрують через два послідовних мембранних фільтри. Після фільтрації розчин розливають в скляні або полімерні контейнери (пляшки). Приклад 2 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 1 кг та левокарнітину у кількості 1,5 кг. Приклад 3 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 1 кг та левокарнітину у кількості 3 кг. Приклад 4 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 1 кг та левокарнітину у кількості 5 кг. Приклад 5 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 3 кг та левокарнітину у кількості 0,5 кг. Приклад 6 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 3 кг та левокарнітину у кількості 1,5 кг. Приклад 7 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 3 кг та левокарнітину у кількості 3 кг. Приклад 8 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 3 кг та левокарнітину у кількості 5 кг. Приклад 9 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 6 кг та левокарнітину у кількості 0,5 кг. Приклад 10 3 UA 118032 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 6 кг та левокарнітину у кількості 1,5 кг. Приклад 11 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 6 кг та левокарнітину у кількості 3 кг. Приклад 12 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 6 кг та левокарнітину у кількості 5 кг. Приклад 13 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 10 кг та левокарнітину у кількості 0,5 кг. Приклад 14 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 10 кг та левокарнітину у кількості 1,5 кг. Приклад 15 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаному у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 10 кг та левокарнітину у кількості 3 кг. Приклад 16 Фармацевтичну композицію за корисною моделлю виготовляють аналогічно до способу, описаного у прикладі 1, при цьому завантажують аргініну гідрохлориду у кількості 10 кг та левокарнітину у кількості 5 кг. Виготовлення фармацевтичної композиції за корисною моделлю можливе також іншими способами. Для вивчення фармацевтичної ефекту від застосування запропонованої фармацевтичної композиції, було проведено низку досліджень. На першому етапі проводили доклінічні дослідження для вивчення специфічної активності запропонованої фармацевтичної композиції за корисною моделлю. Доклінічні дослідження проводили на щурах із моделлю пітуїтрин-ізадринового інфаркту міокарда (скорочено ІМ), яким вводили фармацевтичну композицію за корисною моделлю, а також інші препарати - препарати порівняння. У процесі проведення доклінічних досліджень визначались наступні показники стану організму тварин: - рівень креатинфосфокінази (скорочено КФК); - рівень міокардіального ізоензіму креатинфосфокінази (скорочено МВ-КФК); - рівень аденозинтрифосфорної кислоти (скорочено АТФ); - рівень малату; - рівень лактату; - рівень каталази; - рівень глутатіонпероксидази (скорочено ГПР); - рівень альдегідфенілгідразонів (скорочено АФГ); - рівень карбоксилфенілгідразонів (скорочено КФГ); - морфофункціональні характеристики кардіоміоцитів тварин. Як морфофункціональні характеристики кардіоміоцитів тварин були визначені такі показники, як: - площа ядер кардіоміоцитів; 2 - щільність ядер на 1 мм площі міокарда; - концентрація РНК в цитоплазмі кардіоміоцитів; 2 - щільність ядер апоптичних і деструктивно змінених кардіоміоцитів на 1 мм площі міокарда. Для визначення впливу вмісту компонентів аргініну та левокарнітину у фармацевтичній композиції на фармацевтичний ефект були проведені дослідження при різних концентраціях аргініну та левокарнітину у заявленій фармацевтичній композиції. Вміст аргініну та левокарнітину у заявленій фармацевтичній композиції змінювали від 10 до 100 мг/мл для аргініну та від 5 до 50 мг/мл для левокарнітину. Результати досліджень наведені у таблиці 1. 4 UA 118032 U 5 По результатам проведених досліджень видно, що введення заявленої фармацевтичної композиції з різним вмістом аргініну і левокарнітину призводило до зниження активності КФК та МВ-КФК в крові. Значні зниження КФК та МВ-КФК в крові видно при збільшенні вмісту аргініну/левокарнітину відповідно до рівня 42/20 мг/мл - подальше збільшення вмісту аргініну та левокарнітину у заявленій фармацевтичній композиції не призводить до значного підвищення фармацевтичного ефекту. Були проведенні дослідження по визначенню показників енергетичного обміну в міокарді тварин з ІМ. По результату спостерігалось підвищення рівня АТФ та зниження рівня лактату. Таблиця 1 Вплив концентрацій аргініну та левокарнітину у заявленій фармацевтичній композиції на показники стану організму тварин Показники КФК, МО/л МВ-КФК, МО/л АТФ, мкмол/г Малат, мкмол/г Лактат, мкмол/г Каталаза, мкат/мг ГПР, мкмол/мг/хв. АФГ, у.о./г КФГ, у.о./г Площа ядер кардіоміоцитів, 2 мкм Щільність ядер 2 на 1 мм площі міокарда Концентрація РНК в цитоплазмі кардіоміоцитів, ЄОП Щільність ядер апоптичних і деструктивно змінених кардіоміоцитів 2 на 1 мм площі міокарда 10/5 460,5 ±20,1 66,8 ±5,5 1,63 ±0,11 0,19 ±0,02 7,6 +0,52 10,1 ±0,77 67,9 ±6,5 29,2 ±2,3 09,0 ±1,2 20/10 457,3 ±19,1 59,3 ±4,8 1,65 ±0,12 0,25 ±0,01 6,5 ±0,3 10,4 ±0,73 70,5 ±7,1 25,7 ±2,0 09,5 ±1,6 Вміст аргініну/левокарнітину, у мг/мл 30/12 37/16 42/20 47/24 50/27 452,0 444,3 432,1 430,3 430,0 ±22,0 +20,5 ±23,1 ±21,0 ±20 54,6 53,6 41,1 40,8 40,1 ±5 ±4,7 ±3,61 ±4,7 ±4,9 1,67 1,8 2,10 2,11 2,12 ±0,12 ±0,15 ±0,17 ±0,12 ±0,10 0,35 0,45 0,78 0,79 0,78 ±0,02 ±0,03 ±0,05 ±0,03 +0,05 5,9 6,3 5,15 5,14 5,13 ±0,41 ±0,3 ±0,21 +0,20 ±0,19 11,0 11,5 14,3 14,5 14,7 ±0,9 ±1,0 ±1,12 ±1,0 ±1,2 76,4 81,3 93,7 94,0 94,1 ±7,5 ±8,1 ±8,81 ±8,2 ±8,0 21,4 19,6 18,1 18,0 17,8 ±2,1 ±1,8 ±1,17 ±1,8 ±1,7 11,2 12,1 14,31 14,33 14,35 ±2,0 ±1,8 ±0,87 ±1,4 ±1,6 70/35 428,9 ±18,0 39,1 ±5,0 2,14 ±0,12 0,80 ±0,05 5,11 ±0,20 14,9 ±1,1 94,3 ±8,3 17,3 ±1,6 14,38 ±1,9 100/50 427,5 ±19 38,1 ±5,0 2,17 ±0,10 0,83 ±0,04 5,08 ±0,22 15,0 ±1,2 95,0 ±8,0 16,5 ±1,9 14,41 ±1,9 07,8 ±0,2 08,3 ±0,21 08,5 ±0,23 09,3 ±0,3 12,7 ±0,30 12,75 ±0,3 12,78 ±0,4 12,81 ±0,3 12,82 ±0,35 6650 ±177 6876 ±182 7000 ±183 7076,4 ±176 7851,0 ±220,0 7851,5 ±150,5 7851,7 ±180,1 7852 ±165 7852,2 ±172 0,050 ±0,002 0,055 ±0,002 0,057 ±0,002 0,060 ±0,002 0,077 ±0,002 0,078 ±0,002 0,079 ±0,001 0,081 ±0,001 0,083 ±0,002 889,5 ±11,0 700,1 ±12,1 726,5 ±11,3 735,3 ±12,6 600,0 ±13,0 559,8 ±12,5 559,5 ±12,0 559,1 ±11,0 559,0 ±12,3 10 15 Також були проведенні дослідження, які показують зниження маркерів оксидативного стресу альдегідфенілгідразонів та карбоксилфенілгідразонів, та підвищення активності антиоксидантних ферментів каталази і глутатіонпероксидази. Найбільш виражений фармацевтичний ефект по вищезазначеним показникам видно при збільшенні вмісту аргініну/левокарнітину відповідно до рівня 42/20 мг/мл - подальше збільшення вмісту аргініну та левокарнітину у заявленій фармацевтичній композиції не призводить до значного підвищення фармацевтичного ефекту. 5 UA 118032 U 5 10 15 20 25 30 Результати гістологічних досліджень показали зменшення зміни морфо-функціональних показників кардіоміоцитів під дією ішемії. У міокарді тварин дослідної групи реєстрували достовірне підвищення щільності ядер кардіоміоцитів, що свідчило про зменшення загибелі клітин і збереження здорової структури міокарда. Найбільш показові результати видно при збільшенні вмісту аргініну/левокарнітину відповідно до рівня 42/20 мг/мл - подальше збільшення вмісту аргініну та левокарнітину у заявленій фармацевтичній композиції не призводить до значного підвищення фармацевтичного ефекту. Для порівняння фармацевтичних ефектів від дії окремо аргініну, окремо левокарнітину, та аргініну і левокарнітину разом, було проведено доклінічне дослідження, яке проводили на щурах із моделлю пітуїтрин-ізадринового інфаркту міокарда (ІМ). Для проведення цих досліджень були використані: - препарат, який є фармацевтичною композицією за корисною моделлю, що містить 42 мг/мл мг аргініну і 20 мг/мл мл левокарнітину; - перший препарат порівняння, який містить аргінін у кількості 42 мг/мл мг; - другий препарат порівняння, який містить левокарнітин у кількості 20 мг/мл мл. Тварини були поділені на такі групи: - інтактні тварини (здорові тварини); - ІМ (контроль), це тварини із моделлю пітуїтрин-ізадринового інфаркту міокарда; - ІМ+аргінін, це тварини із моделлю пітуїтрин-ізадринового інфаркту міокарда, яким вводили перший препарат порівняння; - ІМ+левокарнітин, це тварини із моделлю пітуїтрин-ізадринового інфаркту міокарда, яким вводили другий препарат порівняння; - ІМ+корисна модель, це тварини із моделлю пітуїтрин-ізадринового інфаркту міокарда, яким вводили фармацевтичну композицію за корисною моделлю. Як відомо, підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) та міокардіального ізоензиму креатинфосфокінази (МВ-КФК) свідчать про ішемічне пошкодження міокарда. Згідно з проведеними біохімічними дослідженнями було встановлено, що введення тваринам з ІМ аргініну, левокарнітину та запропонованої фармацевтичної композиції за корисною моделлю призводило до зниження активності КФК та МВ-КФК в крові, причому в групі тварин, які отримували фармацевтичну композицію за корисною моделлю, відзначена найменш виражена гіперферментемія - результати досліджень наведені у таблиці 2. Це свідчить про виражену кардіопроекторну дію запропонованої фармацевтичної композиції за корисною моделлю, що перевищує ефект аргініну та левокарнітину. Таблиця 2 Вміст біохімічних маркерів ішемічного ушкодження міокарда в сироватці крові Показники КФК, МО/л МВ-КФК, МО/л Інтактні тварини 181,1±14,3 14,3±1,25 ІМ (контроль) ІМ+аргінін ІМ+левокарнітин 604,3±22,2 66,5±5,15 468,2±21,7* 50,1±4,34* 580,5±19,0* 60,1±3,6* ІМ+корисна модель 432,1±23,Г 41,1±3,6Г * - зміни достовірні по відношенню до тварин контрольної групи (р