Спосіб одержання солей розувастатину

Реферат: Даний винахід належить до способів одержання фармацевтично прийнятних солей (+)-7-[4-(4фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метансульфоніл-метил-аміно)-піримідил-5-іл]-(3R, 5S, 6Е)дигідрокси-гепт-6-енової кислоти, їх проміжних сполук і способів одержання зазначених проміжних сполук. UA 108408 C2 (12) UA 108408 C2 UA 108408 C2 5 10 15 20 25 30 35 Область техніки Даний винахід відноситься до способів одержання фармацевтично прийнятних солей кислоти, їх проміжних сполук і способів одержання зазначених проміжних продуктів. (+)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метансульфоніл-метил-аміно)-піримідин-5-іл]-(3R, 5S, 6E)-дигідрокси-гепт-6-інові кислота формули (I) є фармацевтично активним інгредієнтом, відомим під міжнародною непатентованою назвою розувастатин. Розувастатин здійснює свою фармакологічну активність шляхом інгібування ферменту 2-гідрокси-2-метил-глутарил-кофермент-А-редуктази в печінці, що призводить до зниження швидкості біосинтезу холестерину і концентрації холестерину плазми крові. Розувастатин Формули (I) застосовують при терапії захворювань ліпідного обміну, таких як гіперхолестеринемія, гіперліпопротеїнемія і атеросклероз. Попередній рівень техніки (+)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метансульфоніл-метил-аміно)-піримідин-5-іл]-(3R, 5S)дигідрокси-гепт-6-енова кислота Формули (I) (розувастатин) є сполукою відомою у відповідності з рівнем техніки, що вперше описана в Європейському патенті № 521471 разом з деякими фармацевтично прийнятними солями, включаючи сіль амонію і кальцію Формули (IV) Опублікована Міжнародна Патентна Заявка WOO1060804 описує кристалічні амонієві, метиламмонієві, етиламмонієві, діетаноламмонієві, тріс-(гідроксиметил)-метиламмонію, бензиламмонію і 4-метоксибензил-амонієві солі розувастатину. Спосіб, описаний у зазначеній заявці для одержання метиламмонієвої солі включає взаємодію розувастатину Формули (I) з метиламіном в метанолі, фільтрування і промивання відфільтрованої солі ацетонітрилом. Інші амонієві солі одержували шляхом підкислення метиламмонієвої солі у водному ацетонітрилі або двофазній системі розчинників вода-етилацетат і реакції розувастатин кислоти, одержаної таким чином, з відповідним аміном. Предметом опублікованої Міжнародної Патентної Заявки WO2005051921 є багатоступінчастий спосіб очищення кальцієвої солі розувастатину Формули (IV) за допомогою ізопропіламмонієвої або циклогексиламмонієвої солей розувастатину. Кальцієву сіль розувастатину Формули (IV) підкисляют у водному ацетонітрильному розчиннику і розувастатин Формули (I), одержаний таким чином, екстрагують етилацетатом. Потім розувастатин перетворюють на ізопропіламмонієву або циклогексиламмонієву солі в ацетонітрилі або етилацетаті. Зазначені амонієві солі перетворюють на натрієву сіль у водному розчині, яку перетворюють на кальцієву сіль розувастатину, використовуючи відомі способи. Опублікована Міжнародна Патентна Заявка WO2005077916 описує амонійні солі розувастатину загалом, де катіон відрізняється від амонію, метіламмонія, етіламмонія, діетаноламмонія, (трисгідроксиметил)-метіламмонія, бензіламмонія або 4-метокси-бензіламмонія. Описано кристалічні 1 UA 108408 C2 5 10 15 20 і аморфні циклогексил-, діціклогексіл-, ізопропіл-, діізопропіл-і (S)-l-метілбензіламмоніевие солі розувастатину. Амонієві солі одержують, починаючи з розувастатину Формули (I) у етілацетатном розчиннику. В опублікованій Міжнародної патентної заявки WO 2006136407, розкритий спосіб одержання кальцієвої солі розувастатину Формули (IV) в аморфній формі, при якому використовують сіль розувастатину Формули (II), утворену з органічним катіоном амонію в якості вихідного матеріалу. Описано і заявлено застосування кілька амонійних солей розувастатину, таких як пірролідінова, піперидінова, морфолінієва, адамантіламмонієва, N, Nдіциклогексиламмонієва, N-метил-циклогексиламмонієва, трет-октіламмонієва солі. Амонієві солі одержують, починаючи з ефіру розувастатину або лактону розувастатину Формули (VII) шляхом взаємодії зазначеногої сполукм з відповідним аміном у водному розчині або в суміші води і тетрагідрофурана. Одержання деяких органічних амонієвих солей, включаючи третбутиламмонієву (ТБА) сіль розувастатину Формули (IIа) описано в прикладах. Проте ні фізико-хімічні, або аналітичні дані для ТБА солі розувастатину не були розкриті. У відповідності зі способами, описаними у вищезгаданому додатку, ТБА сіль розувастатину Формули (IIа), що не була використана безпосередньо в якості вихідного матеріалу для одержання кальцієвої солі розувастатину Формули (IV). Опублікована Міжнародна Патентна Заявка WO 2007125547 описує одностадійний спосіб одержання розувастатину Формули (I) або амонієвих солей розувастатину Формули (II). Амонієві солі одержують, піддаючи кеталь трет-бутиловий ефір розувастатину Формули (VIII) 2 UA 108408 C2 послідовно кислому і лужному гідролізу, перетворять одержану таким чином натрієву сіль розувастатину Формули (VI) 5 10 в розувастатин Формули (I), і проводячи реакцію розувастатину з відповідним аміном. Утворення амонієвої солі проводять в ацетонітрилі. Опублікована Міжнародна Патентна Заявка WO2007000121 розкриває спосіб одержання кальцієвої солі розувастатину Формули (IV) в аморфній або кристалічній формі, починаючи серед інших варіантів - з аміду розувастатину, утвореного з первинним аміном. Метиламід розувастатину, відповідає загальній Формулі (III) 4 15 20 5 де R є метилом, R є воднем, піддають гідролізу протягом 17 годин з неорганічною основою - гідроксидом літію - у водному розчині тетрагідрофурану при температурі 60 °C. В опублікованій Міжнародній Патентній Заявці WO 2007125547, описаний лужний гідроліз амідів розувастатину, утворених з вторинними амінами, з використанням гідроксиду лужного металу, переважно гідроксиду натрію. Серед амідів розувастатину, згадується зокрема диізопропіламід. Одержану сіль лужного металу перетворюють на розувастатин Формули (I) шляхом підкислення і послідовного перетворення у відповідну сіль амонію з використанням органічних основ. Нарешті сіль амонію перетворюють на натрієву сіль Формули (VI), яку остаточно перетворять в кальцієву сіль Формули (IV). Додаток далі описує кристалічну форму ТБА солі розувастатину Формули (IIа), яка охарактеризована рентгенівською дифрактограмою. Однак, описаний спосіб очищення складний для виконання, деякі органічні розчинники необхідні при екстракції і при кристалізації ТВА солі, і необхідно, щоб органічний розчинник вводили 3 UA 108408 C2 5 10 15 20 25 30 порціями, і потрібно, щоб після кожного додавання, за винятком останнього, розчинник видаляли випаровуванням. Опублікована Міжнародна Патентна Заявка WO 2008044243 відноситься до одностадійного способу одержання кальцієвої солі розувастатину Формули (IV), який включає лужний гідроліз nбутиламіду розувастатину або диізопропіламіду розувастатину при кип'ятінні з водним розчином гідроксиду натрію в етиленгліколі. Сіль лужного металу, одержану таким чином, обробляють кислотою в системі розчинників вода-етилацетат і одержаний таким чином розувастатин Формули (I) перетворюють на органічну сіль амонію шляхом взаємодії з відповідним органічною основою. Амонієву сіль розувастатину після цього перетворюють на натрієву сіль, яку перетворюють на кальцієву сіль розувастатину формули (IV). Опублікована Міжнародна Патентна Заявка WO 2005123082 відноситься до комбінованого фармацевтичного препарату, що складається з розувастатину та аципімоксу. Серед багатьох інших сольових форм розувастатину згадується цинкова сіль розувастатину. Однак не були розкриті ні фізико-хімічні параметри цинкової солі розувастатину, ні спосіб їх одержання, ні стехіометрія солі. Цинкова сіль розувастатину (2: 1) формули (V) а також способи її одержання та її фізико-хімічні властивості були розкриті вперше в опублікованій міжнародною патентній заявці WO 2007119085. Опублікована Міжнародна Патентна Заявка WO 2008015563 відноситься до одержання цинкової (2: 1) солі розувастатину Формули (V), починаючи або з трет- тилового ефіру розувастатину Формули (IX) або з трет-бутиламмонієвої солі розувастатину шляхом трансформації або початкової речовини спочатку в натрієву сіль розувастатину Формули (VI). Опублікована Міжнародна Патентна Заявка WO 2009047577 стосується способу одержання цинкової солі розувастатину Формули (V), де розувастатин Формули (I), його натрієва сіль або алкіловий ефір, лактон розувастатину Формули (VII) або кеталей трет-бутиловий ефір розувастатину були використані в якості вихідних матеріалів. В опублікованій Міжнародної патентної заявки WO 2010082072, описані способи перетворення ТБА солі розувастатину Формули (IIа), в кальцієву сіль розувастатину Формули 4 UA 108408 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (IV) або цинкову сіль розувастатину Формули (V) з використанням системи розчинників етилацетат-вода. Із даного рівня техніки добре відомо, що сполуки, що належать до групи статинів, легко перетворюються в їх лактонову форму вже при кімнатній температурі. Серед іншого, опублікована Міжнародна Патентна Заявка WO 2005077916 описує перетворення диізопропіламмонієвої солі розувастатину у лактон розувастатину при рН 3 при температурі кипіння толуолу за шість годин. За таких умов амонієві солі розувастатину (і аналогічно кальцієва сіль) трансформують у розувастатин Формули (I) на першому етапі, який потім перетворюють в лактон розувастатину Формули (VII) з повною конверсією. Спостереження, що лактонізація проходить навіть при кімнатній температурі в органічному розчиннику зі значною швидкістю реакції, підтримується експериментальними даними. Виявили, що концентрація домішки лактону швидко перевищує граничне значення, встановлене Нормативами ICH (ICH Guidelines). Далі було встановлено експериментальним шляхом, що швидкість лактонізаціі в кілька разів вище в кислому водному середовищі, ніж в органічному розчиннику. У більшості описаних вище способів амонієві солі розувастатину загальної Формули (II) одержують з розувастатину Формули (I), одержаного в кислому середовищі. Загальні недоліки цих способів полягають у тому, що крім додаткової стадії в технології, швидкість лактонізаціі в кислому середовищі висока, що призводить до зниження виходу та забруднення продукту. Під час перетворення амонієвих солей розувастатину у кальцієву сіль розувастатину Формули (IV) або цинкову сіль розувастатину Формули (V) у відповідності зі способами, описаними вище, концентрація домішки лактону зазвичай залишається незмінною, тому домішки лактону, присутні в проміжній сполуці загальної Формули (II), з'являться в лікарській речовині, а також у готовій лікарській формі. У способах, відомих з рівня техніки, починаючи з аміду розувастатину загальної Формули (III), гідроліз аміду здійснюють у присутності лужного металу або гідроксиду лужноземельного металу і реакцію проводять в органічному розчиннику. Таким чином, на першому етапі утворюють сіль розувастатину з конкретним лужним металом або лужно-земельним металом, що вимагає подальшого очищення. Однак, так як при теперішньому рівні техніки не відомо відповідних способів очищення солі лужного металу або лужноземельного металу розувастатину, очищення може бути переважно проведене шляхом перетворення солі лужного металу або лужноземельного металу розувастатину у амонієво сіль його ж і очищення амонієвої солі кристалізацією. Реакція очищеної солі амонію з гідроксидом лужного металу далі призводить до солі лужного металу розувастатину, переважно натрієвої солі розувастатину Формули (VI), яку перетворюють на останній стадії в кальцієву сіль розувастатину шляхом взаємодії з неорганічною сполукою кальцію. На закінчення способи, відомі з даного рівня техніки, починаючи з аміду розувастатину загальної Формули (III), включають додаткові технологічні стадії, що призводить до зниження ефективності та економічності процесу виробництва, реагенти і розчинники є екологічно шкідливими і потенційні побічні продукти збільшують забруднення продукту. Також може бути зроблений висновок, що чистота кінцевого продукту значною мірою залежить від чистоти амонієвої солі розувастатину загальної Формули (II), використовуваної у виробничому процесі. У рівні техніки не розкритий спосіб, який придатний для прямого перетворення аміду розувастатину загальної Формули (III) у амонієву сіль розувастатину загальної Формули (II), кальцієву сіль розувастатину Формули (IV) або цинкову сіль розувастатину Формули (V) відповідно. Короткий опис винаходу. Мета наших досліджень і розробок полягала у створенні способу, який підходить для прямого перетворення амідів розувастатину загальної формули (III), одержаних з первинними або вторинними амінами, в амонієву сіль розувастатину загальної Формули (II). Більш конкретно, наша мета полягала у забезпеченні способу одержання амонієвих солей розувастатину загальної Формули (II), який придатний для виробництва кальцієвої солі розувастатину Формули (IV) або цинкової солі розувастатину Формули (V). Автори винаходу виявили, що такі особливо переважні солі включають кристалічні і аморфні форми третбутиламмонієвої (ТБА) солі розувастатину Формули (ІІа) і н-бутиламмонієвої (НБА) солі розувастатину Формули (IIб). 5 UA 108408 C2 5 10 15 20 25 30 Подальшою метою було запобігання утворення домішок, особливо утворення лактону, шляхом вибору відповідних умов реакції в ході процесу. Наведені вище завдання були вирішені у відповідності з цим винаходом. З рівня техніки добре відомо, що аміди, також як і складні ефіри, можуть бути гідролізовані із застосуванням кислотних або основних каталізаторів. У разі амідів, однак, реакція вимагає більш строгих умов реакції, ніж у випадку складних ефірів. Ніякий гідроліз амідів не відбувається в присутності виключно води. Гідроліз аміду вимагає наявності сильних (неорганічних) основ th або кислоти і тривалого нагрівання (March's Advanced Organic Chemistry, 5 edition, Michael B. Smith and Jerry March, Ed.; Wiley, 2007, p. 474-476). Автори винаходу несподівано виявили, що гідроліз аміду розувастатину загальної Формули 4 5 (III), де R і R незалежно є воднем або насиченою лінійною, розгалуженою або циклічною 4 5 алкильною групою, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або R , R разом з атомом азоту, приєднаним до них, утворюють насичену 5 -, 6 - або 7-членну насичену гетероциклічну групу, яка містить один атом азоту, може бути здійснений у відсутність сильних неорганічних основ, наприклад лужних металів або гідроксидів лужних металів. Автори винаходу спостерігали, що такі вихідні речовини, що реагують з органічними амінами і в реакції відповідні амонієві солі розувастатину загальної Формули (II) одержують у водних або водно-органічних розчинах. Обробка реакційної суміші може бути виконана просто шляхом випаровування у вакуумі, при цьому амонієва сіль розувастатину загальної Формули (II) може бути одержана з хорошим виходом і з високим ступенем чистоти. Детальний опис винаходу Згідно з першим аспектом даного винаходу запропоновано спосіб одержання кальцієвої солі розувастатину Формули (IV), який включає взаємодію аміду розувастатину загальної Формули (III), 4 5 де R і R незалежно являють собою водень або насичену лінійну, розгалужену або циклічну 4 5 алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або R , R , разом з атомом азоту, приєднаним до них, утворюють 5 -, 6 - або 7-членну насичену гетероциклічну групу, яка містить один атом азоту, у воді або в гомогенній суміші води і змішуваного з водою органічного розчинника, із сполукою загальної Формули (X) 6 UA 108408 C2 1 5 10 15 20 25 30 2 3 де R , R і R незалежно являють собою водень або насичену лінійну, розгалужену або 1 2 циклічну алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або R і R разом з атомом азоту, приєднаним до них, утворюють насичену 5 -, 6 - або 7 -членну насичену гетероциклічну групу, 3 яка містить один атом азоту і R є воднем, і перетворення одержаної таким чином амонієвої солі 1 2 3 розувастатину загальної Формули (II), де R , R і R незалежно являє собою водень або насичену лінійну або розгалужену алкільну або циклоалкільну групу, яка містить від 1 до 6 1 2 атомів вуглецю, або R і R разом з атомом азоту, приєднаним до них утворюють насичену 5 -, 6 3 - або 7-членну гетероциклічну групу, яка містить один азот, і R являє собою водень, відомим способом у кальцієву сіль розувастатину. Відповідно до переважного втілення способу кальцієву сіль розувастатину Формули (IV) 4 5 одержують шляхом взаємодії аміду розувастатину загальної Формули (III), де значення R і R таке, як визначено вище, у воді або в гомогенній суміші води і змішуваного з водою органічного розчинника, з трет-бутиламіном і прямо одержану таким чином трет-бутиламмонієву (ТБА) сіль розувастатину Формули (Ха) перетворять відомим способом у кальцієву сіль розувастатину. Згідно з іншим переважним втіленням способу, запропоновано спосіб одержання кальцієвої солі розувастатину Формули (IV), який включає взаємодію аміду розувастатину загальної 4 5 Формули (III) - де значення R і R таке, як визначено вище, - у воді або в гомогенній суміші води і змішуваного з водою органічного розчинника, з n-бутиламіну і перетворення безпосередньо одержаної таким чином n-бутиламмонієвої солі розувастатину Формули (IIb) у кальцієву сіль розувастатину Формули (IV) у відповідності зі способами, відомими в даній галузі. Згідно з другим аспектом даного винаходу запропоновано спосіб одержання цинкової солі розувастатину Формули (V), який включає взаємодію аміду розувастатину загальної Формули (III) 4 5 де R і R незалежно являють собою водень або насичену лінійну, розгалужену або циклічну 4 5 алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або R , R , взяті разом з атомом азоту, приєднаним до них, утворюють 5 -, 6 - або 7 - членну насичену гетероциклічну групу, яка містить один атом азоту, у воді або в гомогенній суміші води і змішуваного з водою органічного розчинника, із сполукою загальної Формули (X) 7 UA 108408 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 3 де R , R і R незалежно являють собою водень або насичену лінійну, розгалужену або 1 2 циклічну алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або R і R разом з атомом азоту, приєднаним до них, утворюють насичену 5 -, 6 - або 7 - членну насичену гетероциклічну групу, 3 яка містить один атом азоту і R являє собою водень, і перетворення одержаної таким чином 1 2 3 амонієвої солі розувастатину загальної Формули (II), де R , R і R незалежно являють собою водень або насичену лінійну або розгалужену алкільну або циклоалкільну групу, містить від 1 до 1 2 6 атомів вуглецю, або R і R разом з атомом азоту, приєднаним до них, утворюють насичену 5 3 , 6 - або 7-членну гетероциклічну групу, яка містить один азот, і R являє собою водень, відомим способом у цинкову сіль розувастатина. Відповідно до переважним втіленням способу, амід розувастатину загальної Формули (III), 4 5 де значення R і R є таким, як визначено вище, піддають взаємодії у воді або в гомогенній суміші води і змішуваного з водою органічного розчинника з n-бутиламіну, і перетворення nбутиламмонієвої солі розувастатину Формули (Пb), безпосередньо одержаної таким чином, в цинкову сіль розувастатину Формули (V) у відповідності з відомими способами. Далі переважне втілення способу одержання цинкової солі розувастатину Формули (V) 4 5 включає взаємодію аміду розувастатину загальної Формули (III), де значення R і R таке, як визначено вище, з трет-бутиламіну у воді або в однорідній суміші води і змішуваного з водою органічного розчинника і перетворення безпосередньо одержаної таким чином третбутиламмонієвої солі розувастатину Формули (IIа), в цинкову сіль розувастатину Формули (V) у відповідності зі способами, відомими в даній галузі. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук розувастатину, утворених з 1 2 3 амінами, загальною Формули (II), де R , R і R незалежно являє собою водень або насичену 1 лінійну, розгалужену або циклічну алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або R і 2 R разом з атомом азоту, приєднаним до них, утворює 5 -, 6 - або 7-членну насичену 3 гетероциклічну групу, яка містить один азот, і R являє собою водень, який включає взаємодію 4 5 аміду розувастатину загальної формули (III), де R і R незалежно являють собою водень або насичену лінійну, розгалужену або циклічну алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів 4 5 вуглецю, або R , R , взяті разом з атомом азоту, приєднаному до них, утворюють 5 -, 6 - або 7членну насичену гетероциклічну групу, що містить один атом азоту, із сполукою загальної 1 2 3 Формули (X) де R , R і R незалежно являє собою водень або насичену лінійну, розгалужену 1 2 або циклічну алкільну групи, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або R і R разом з атомом азоту, приєднаним до них, утворюють 5 -, 6 - або 7-членну насичену гетероциклічну групу, яка 3 містить один атом азоту і R є воднем у воді або в гомогенній суміші води і змішуваного з водою органічного розчинника і виділення одержаної таким чином сполуки загальної Формули (II). Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу, запропонований одностадійний спосіб одержання трет-бутиламмонієвої (ТБА) солі розувастатину Формули (IIа), починаючи з аміду 4 5 розувастатину загальної Формули (III), де значення R і R таке, як визначено вище, шляхом взаємодії сполуки Формули (III) з трет-бутиламіном у воді або в гомогенный суміші води і змішуваного з водою органічного розчинника. Відповідно до ще одним аспектом даного винаходу, запропонований одностадійний спосіб одержання n-бутиламмоніевой (НБА) солі розувастатину Формули (IIb), починаючи з аміду 4 5 розувастатину загальної Формули (III), де значення R і R таке, як визначено вище, шляхом взаємодії сполуки Формули (III) з н-бутиламіна у воді або в однорідної суміші води і змішуваного з водою органічного розчинника. У даному описі під виразом "сіль розувастатину Формули (II)" або "амонієва сіль розувастатин Формули (II)", розуміють сполуки, що містять аніон розувастатину та катіон амонію 1 2 в молярному співвідношенні 1:1, їх аморфні і кристалічні форми, гідрати і сольвати, де R , R і 3 R незалежно являє собою водень або лінійну, розгалужену або циклічну алкільну групу, яка 1 2 містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або R і R разом з атомом азоту, приєднаним до них, містить 3 5 -, 6 - або 7-членну насичену гетероциклічну групу, яка містить один атом азоту і R є воднем. У даному описі вираз "амід розувастатину загальної Формули (III)" або "амід розувастатину Формули (III)" стосується сполук загальної Формули (III), включаючи їх аморфні або кристалічні 4 5 форми, гідрати або сольвати, де R і R незалежно один від одного являє собою водень або 4 лінійну, розгалужену або циклічну алкільну групу, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або R , 5 R , разом з атомом азоту, приєднаним до них, утворюють 5 -, 6 - або 7-членну насичену гетероциклічну групу, яка містить один атом азоту. Під виразом "n-бутиламід розувастатину" розуміють сполуку (3R, 5S, 6E)-N-бутил-7-{4 - (4фторфеніл) -6 - (l-метилетил) -2 - [метил (метилсульфоніл) аміно] піримідин-5-іл} -3,5дигідроксігепт-6-енамід Формули (IIIa). Під виразом "N, N-диметиламід розувастатину", розуміють сполуку (3R, 5S, 6Е) -7 - {4 - (4-фторфеніл) -6 - (1-метилетил) -2 - [метил 8 UA 108408 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (метилсульфоніл)-аміно] піримідин-5-іл} -3,5-дигідрокси-N, N-диметилгепт-6-енеамід Формули (IIIb). Під виразом "пірролідініламід розувастатину", розуміють Формули (IIIc). У даному описі, вираз "кальцієва сіль розувастатину Формули (IV)" позначає сполуку, що містить аніон розувастатину та катіон кальцію (II) в молярному співвідношенні 2:1, включаючи їх аморфні і кристалічні форми, гідрати і сольвати. У даному описі, вираз "цинкова сіль розувастатину Формули (V)" позначає сполуку, що містить аніон розувастатину та катіон цинку (II) в молярному співвідношенні 2: 1, включаючи їх аморфні і кристалічні форми, гідрати і сольвати. У даному описі вираз "однорідна суміш води і змішуваного з водою розчинника" означає суміш розчинника, що має одну фазу (один шар розчинника) у стані, коли не присутні ніякі розчинені сполуки, і суміш розчинника складається з води та з розчинника, що змішується з водою. У даному описі вираз "аліфатичні спирти, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю" означає що мають одну гідроксильну групу насичені аліфатичні спирти, що мають від одного до шести атомів вуглецю, наприклад метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол тощо. 4 У способі за даним винаходом, амід розувастатину загальної Формули (III), де значення R і 5 R таке, як визначено вище, перетворять безпосередньо в одну реакційну стадію в амонієву сіль розувастатину загальної Формули (II), переважно в ТБА сіль розувастатину Формули (IIа) або НБА сіль розувастатину Формули (IIб). Спосіб за винаходом здійснюють шляхом взаємодії аміду розувастатину загальної Формули 4 5 (III), де значення R і R таке, як визначено вище, у воді або в гомогенній суміші води і змішуваного з водою розчинника, переважно в суміші з водорозчинним спиртом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, найбільш переважно у воді, при температурі між 80 і 140 °C, переважно між 110 і 130 °C, з кількістю від 1 до 30 молярних еквівалентів, переважно 20 молярним 1 2 3 еквівалентами первинного чи вторинного аміну Формули (X), де значення R , R і R є таким, як визначено вище, переважно з трет-бутиламіну або n-бутиламінe протягом від 16 до 30 годин. Після завершення реакції воду видаляють випарюванням і залишок кристалізують. Сира сіль 1 2 3 розувастатину Формули (II), одержана таким чином, де значення R , R і R таке, як визначено вище, може бути додатково очищена шляхом розтирання, кристалізації або їх комбінації. Перевага способу за даним винаходом полягає в тому, що гідроліз проводять у водному середовищі, можливо в відсутність органічного розчинника, таким чином вплив на навколишнє середовище є низьким і не виробляються витрати на органічні розчинники. У ході виділення продукту реакції з реакційної суміші, ТБА сіль розувастатину Формули (ІІа) і НБА сіль розувастатину Формули (IIb) виділені безпосередньо, без будь-яких подальших етапів. Дивно, що ТБА і НБА солі розувастатину, відповідно, одержані з високим виходом (близько 90 %). Несподівано помітили, що, незважаючи на високу температуру реакції, ТБА і НБА солі розувастатину, відповідно, одержані з хорошою чистотою (більше 92 %) навіть у якості сирих продуктів. Після очищення (розтирання, перекристалізація), чистота продукту була вище, ніж 99,5 %, що задовольняє вимогам ICH. ТБА сіль розувастатину Формули (ІІа) і НБА сіль розувастатину Формули (IIб) можуть бути використані в якості проміжних сполук у виробництві кальцієвої солі розувастатину Формули (IV) і цинкової солі розувастатину Формули (V). Автори винаходу виявили, що залежно від обставин виділення продукту з реакційної суміші і виділення продукту, TБA сіль розувастатину Формули (ІІа) може бути одержана або в Формі I ТБА розувастатину, вже відомого при теперішньому рівні техніки, або в Формі II ТБА солі розувастатину. Кристалічна Форма II TБA солі розувастатину, яка одержана і охарактеризована у відповідності зі способом Прикладу 1, Спосіб "D", є новою. Кристалічна Форма II солі розувастатину має сприятливу розчинність в різних розчинниках і може бути одержана з високим ступенем чистоти. Вона також може бути використана при одержані солей розувастатину Формул (IV) і (V), відповідно. Кристалічна Форма II TБA солі розувастатину охарактеризована методом порошкової рентгенівської дифракції. Результати показані в Прикладі 1 під заголовком "Спосіб D". У порошкової рентгенівської дифрактограмі кристалічної Форми II ТБА солі розувастатину, виміряної з мідним Кα випромінюванням, найбільш інтенсивне відображення відбувалося при 18,654 градусах 2 Θ (± 0,2 градуса 2 Θ). Відбитки, що перевищують 60 % інтенсивності базового рівня відображення на 18,654 градусах, виникають на 15,803 і 18,654 градусах 2 Θ (± 0,2 градуса 2 Θ). Відбитки, що мають відносну інтенсивність більш високу, ніж 30 % від базового рівня відображення, можуть бути виміряні при 11,282, 15,803 і 18,654 градусах 2 Θ (± 0,2 градуса 2 Θ). Таким чином, у відповідності зі способом за даним винаходом, аміди розувастатину, утворені з первинними або вторинними амінами, безпосередньо перетворять в високу ступень 9 UA 108408 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 чистоти амонієві солі розувастатину загальної формули (II) з використанням водного розчинника, у відсутність екологічно шкідливих розчинників, простим способом, легко прийнятним для промислового виробництва. Подальші деталі даного винаходу показані в наступних прикладах, в будь-якому разі не обмежують винахід наведеними прикладами. Приклад 1 Одержання трет-бутиламмонієвої солі розувастатину, починаючи з н-бутиламіду розувастатину 3 Спосіб "А": У 800 см автоклав завантажують 16,1 г (0,03 моль) н-бутиламіду розувастатину, 644 см води і 43,9 г (63,3 см; 0,60 моль) трет-бутиламіну. Реакційну суміш перемішують протягом 24 годин при 120 °C. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, розбавляють 2-пропанолом і упарюють у вакуумі. Залишок перемішують в суміші третбутилметилового ефіру і гептана (2:5, об/об) і кристали відфільтровують. Таким чином, одержують 16,2 г (99 %) TБA солі розувастатину. Сиру сіль кип'ятять в суміші ацетонітріл/2пропанол (8,6:1, об/об), після чого перемішують при кімнатній температурі, фільтрують, промивають і сушать. Одержаний таким чином продукт кип'ятять в ацетонітрилі, в киплячу суміш додають 2-пропанол, знебарвлюють вугіллям і фільтрують. Кристали, що випали в осад фільтрують і промивають ацетонітрилом. Вихід 10,9 г (66 %) ТБА солі розувастатину, що має чистоту (як визначено за допомогою високоефективної рідинної хроматографії, ВЕРХ) перевищує 99,5 % 3 Спосіб "Б": У автоклав, який має обсяг 800 см , завантажують 16,1 г (0,03 моль) н3 3 бутиламіду розувастатину, 644 см суміші розчинників вода/етанол (9:1, об/об) і 43,9 г (63,3 см , 0,60 моль) трет-бутиламіну. Реакційну суміш перемішують протягом 24 годин при 120 °C. Суміш залишають охолонути до кімнатної температури, розбавляють 2-пропанолом і упарюють у вакуумі. Упаренний залишок перемішують в суміші трет-бутилметилового ефіру і гептана (2:5, об/об), і кристали відфільтровують. Таким чином, одержують 16,7 г (100 %) ТБА солі розувастатину. Сиру сіль кип'ятять в суміші ацетонітрилу і 2-пропанолу (8,6: 1, об/об), перемішують при кімнатній температурі, фільтрують, промивають і сушать. Одержаний таким чином продукт кип'ятять в ацетонітрилі, до киплячої суміші додають 2-пропанол, знебарвлюють вугіллям і фільтрують. Випали в осад кристали фільтрують і промивають ацетонітрилом. Таким чином, одержують 10,7 г (64 %) ТБА солі розувастатину, що має чистоту (за даними ВЕРХ) більше 99,5 %. 3 Спосіб "C": У автоклав, який має обсяг 800 см , завантажують 16,1 г (0,03 моль) н3 бутиламіду розувастатину, 644 см води і 43,9 г (63,3 см , 0,60 моль) трет-бутиламіну. Реакційну суміш перемішують протягом 28 годин при температурі 110 °C. Суміш охолоджують до кімнатної температури, розбавляють 2-пропанолом і упарюють у вакуумі. Залишок після випарювання кип'ятять в ацетонітріл/2-пропанол (8,6:1, об./об.), потім перемішують при кімнатній температурі, фільтрують, промивають і сушать. Одержаний таким чином продукт кип'ятять в ацетонітрилі, додають 2-пропанол, знебарвлюють вугіллям і фільтрують. Кристали, що випали в осад фільтрують і промивають ацетонітрилом. Таким чином, одержують 10,3 г (65 %) ТБА солі розувастатину, що має чистоту (за даними ВЕРХ) перевищує 99,5 %. 3 Спосіб "D": У автоклав, який має обсяг 800 см , завантажують 16,1 г (0,03 моль) н3 бутиламіду розувастатину, 644 см води і 43,9 г (63,3 см; 0,60 моль) трет-бутиламіну, реакційну суміш перемішують протягом 24 годин при температурі 120 °C. Реакційну суміш залишають охолоджуватися до кімнатної температури, розбавляють 2-пропанолом і упарюють у вакуумі. Залишок перемішують в суміші трет-бутилметилового ефір-гептан (2:5, об/об) і кристали відфільтровують. Таким чином, одержують 16,2 г (99 %) неочищеної ТБА солі розувастатину. Неочищену сіль кип'ятять в суміші ацетонітрилу і 2-пропанолу (8,6:1, об/об), перемішують при кімнатній температурі, фільтрують, промивають і сушать. Одержаний таким чином продукт 3 суспендують у воді і додають трет-бутиламін (13 см ). Суміші дають відстоятися протягом чотирьох днів і фільтрують. Маткову суміш витримують протягом ще трьох днів, і продукт, що випав в осад фільтрують, промиваютьі сушать. Таким чином, одержують 4,33 г (25 %) форму II трет-бутиламмоніевой солі розувастатину, що має рентгенівську порошкову дифрактограму, показану на фіг. 1. Прилади й умови вимірювання для рентгенівської дифрактометрії Прилад: порошковий дифрактометр BRUKER D8 ADVANCE Випромінювання: CuKa1 (λ = 1.54060 A), CuKa2 (λ = 1.54439 A) Напруга: 40 кВ Анодний струм: 30 мА Приналежності: дзеркало Гебеля 10 UA 108408 C2 5 Щілина Соллера Семплер, положення пропускання Детектор: LynxEye Вимір: постійне Θ / Θ скан: 4-35 20° Величина кроку: 0,02° Зразок: необроблений (без нанесення порошку), виміряний при кімнатній температурі Сигнали дифракції рентгенівських променів Форми II солі розувастатину ТБА Формули (IIa) підсумовані у Таблиці 1. Таблиця 1 Пік № Кут 2-Тета (градуси) Значеня d Ангстреми Інтенсивність % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 5,481 5,957 10,529 11,282 15,457 15,803 16,231 16,682 18,651 19,05 19,832 20,512 21,098 22,492 27,205 30,409 16,11132 14,82335 8,39561 7,83634 5,72793 5,60353 5,45656 5,31014 4,75363 4,65489 4,47316 4,32646 4,20759 3,94978 3,27526 2,93708 8,1 7,1 27,0 31,4 16,8 69,9 13,7 10,9 100 28,5 31,4 28,1 12,5 24,1 14,6 9,7 10 15 20 25 30 35 Приклад 2 Одержання трет-бутиламмоніевой солі розувастатину, починаючи з N, N-діметиламід розувастатину 3 Спосіб "А": У автоклав, що має 50 см обсяг, завантажують 0,89 г (1,75 моль) N, N3 3 діметиламід розувастатину, 35,6 см води і 2,56 г (3,7 см , 3,5 моль), трет-бутил аміну. Реакційну суміш перемішують при 120 °C протягом 16 годин. Суміші дають охолонути до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляють етанолом порціями і упарюють у вакуумі. Залишок після упарювання перемішують в суміші трет-бутилметилового ефіру і гептана (2:05 3 об/об, 4 см ) і кристали відфільтровують, Таким чином, одержують 0,87 г (90 %) солі розувастатину ТБА. Сиру сіль перекристаллізовують з суміші ацетонітріл/2-пропанол. Вихід 0,58 г (60 %) солі Розувастатин ТБА, що має чистоту (за даними ВЕРХ) перевищує 99,5 %. 3 Спосіб "B": У автоклав, що має 50 см , обсяг завантажують 0,89 г (1,75 моль) N, N3 3 діметиламід розувастатину, 35,6 см суміші розчинників вода-етанол 9:1 (об/об) і 2, 56 г (3,7 см , 3,5 моль) трет-бутиламіну. Реакційну суміш перемішують при 120 °C протягом 16 годин, охолоджують і при кімнатній температурі порціями додають етанол, і одержану суміш упарюють, залишок перемішують в суміші діетиловий ефір-гексан (1:1, об/об), і кристали відфільтровують. Одержаний таким чином продукт перекристаллізовують з суміші ацетонітріл/2пропанол (2:1, об/об). Вихід 0,58 г (60 %) ТБА солі розувастатину, що має чистоту за даними ВЕРХ понад 99,5 %. Приклад 3 Одержання трет-бутиламмонієвої солі розувастатину, починаючи від пірролідініламіду розувастатину, 3 У автоклав, що має 50 см об'єму завантажують 0,88 г (1,65 моль) пірролідініламіду 3 3 розувастатину, 35,2 см води і 2,41 г (3,5 см , 3,3 моль) трет-бутиламіну. Суміш перемішують при 120 °C протягом 16 годин, охолоджують до кімнатної температури, розбавляють етанолом порціями і упарюють у вакуумі. Залишок перемішують в суміші діетиловий ефір-гексан (1:1, об/об) і кристали відфільтровують. Одержаний таким чином продукт перекристаллізовують з суміші ацетонітріл/2-пропанол (2:1, об/об). Вихід, 0,55 г (60 %) ТБА розувастатину, що має чистоту за оцінкою ВЕРХ перевищує 99,5 %. 11 UA 108408 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 4 Одержання н-бутиламмонієвої солі розувастатину, починаючи від н-бутиламіда розувастатину 3 У автоклав, який має обсяг 800 см завантажують 16,1 г (0,03 моль) н-бутиламіду 3 розувастатину, 644 см води і 43,9 г (63,3 см ; 0,60 моль) н-бутиламіну. Реакційну суміш перемішують при 120 °C протягом 24 годин, охолоджують, розбавляють 2-пропанолом при кімнатній температурі і випаровують у вакуумі. Залишок кип'ятять в етилацетаті і при перемішуванні, дають охолонути до кімнатної температури. Кристали відфільтровують. Таким чином, одержують 14,8 г (89 %) НБА солі розувастатину. Сиру сіль перемішують в етилацетаті при кімнатній температурі, фільтрують, промивають і сушать. Таким чином, висушений продукт кип'ятять в етилацетаті, після чого перемішують в тому ж розчиннику при кімнатній температурі, фільтрують, промивають і сушать, Вихід, 9,32 г (56 %) НБА солі розувастатину, що має чистоту (за даними ВЕРХ) перевищує 99, 5 %, Приклад 5 Одержання цинкової солі розувастатину, починаючи з н-бутиламіду розувастатину (через проміжну трет-бутиламмонієву сіль розувастатину) У захищений від світла апарат завантажують 6,15 г (0,01 1 моль) солі розувастатину ТБА, 3 одержаної за Прикладом 1 Способу А, і 370 см води при 20-25 °C, і сіль розчиняють. Потім встановлюють атмосферу аргону і додають до неї по краплях розчин 2,15 г (0,012 моль) 3 моногідрату сульфату цинку в 17,8 см дистильованої води при 20-25 °C. Суспензію охолоджують до 5-10 °C, фільтрують і промивають дистильованою водою. Вологий продукт перемішують в дистильованій воді в атмосфері аргону при 5-10 °C протягом 41 години. Продукт відфільтровують, промивають кілька разів дистильованою водою і сушать у вакуумі, захищаючи від світла. Вихід 4,60 г (81 %) Приклад 6 Одержання кальцієвої солі розувастатину починаючи від н-бутиламіду розувастатину (через трет-бутиламмоніеву сіль розувастатину) 1,67 г (3,0 моль) ТБА солі розувастатину, одержаної згідно зі Способом А Прикладу 1, поміщають в апарат, захищений від світла, в суміші 10 мл води і 15 мл етилацетату при кімнатній температурі при інтенсивному перемішуванні. Після повного розчинення, в двошаровий розчин п'ятикратно з 15-хвилинними періодами, по краплях додають 1,5 мл (5 × 7, 5 ммоль) насиченого розчину хлориду кальцію. Після додавання реакційну суміш перемішують протягом однієї години. Верхній шар етилацетату відокремлюють і промивають 5 мл 2,0 М розчину хлориду кальцію і двічі водою. Органічний шар сушать за допомогою азеотропної перегонки. Етилацетатний шар випарюють і білий залишок розчиняють у безводному етилацетаті. Розчин перемішують протягом п'яти хвилин при 42-45 °C і упарюють досуха при тиску 50 мбар. Циклогексан додають до сухого залишку і суспензію ретельно перемішують. Тверді речовини відфільтровують, промивають сухим циклогексаном і сушать у вакуумі при температурі 50 °C. Вихід, 1,30 г (87 %). Приклад для посилання 1. Одержання пірролідініламіду розувастатину з етилового ефіру розувастатину 3 У 100-см круглодонну колбу завантажують 5,20 г (10,0 моль) етилового ефіру 3 3 розувастатину, 15 см етанолу, 3,55 г (4,1 см ; 50,0 ммоль) піролідину і кілька кристалів птолуолсульфонової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 8 годин і випали кристали відфільтровують. Таким чином, одержують 4,73 г (89 %) зазначеного продукту, Т плавл: 162-164 °C Аналіз (ВЕРХ): прибл. 99 % Приклад для посилання 2 Одержання N, N-діметиламід розувастатину з етилового ефіру розувастатину, 3 У круглодонну колбу об'ємом 100 см завантажують 5,20 г (10,0 моль) етилового ефіру 3 3 3 розувастатину, 15 см етанолу, 27,4 см (24,7 г/100 см ; 150 моль) розчину діметиламіну в етанолі і кілька кристалів п- толуолсульфонової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 8 годин і випарюють у вакуумі. Залишок кристалізують з діетилового ефіру, кристали відфільтровують, промивають і сушать. Таким чином, одержують 4,58 г (93 %) зазначеного продукту. Т плавл.: 76-78 °C Аналіз по ВЕРХ: прибл. 97 % Приклад для посилання 3 Одержання н-бутиламіда розувастатину з метилового ефіру розувастатину У круглодонную колбу об'ємом 250 см3 завантажують 9,91 г (20,0 моль) 3 3 метилового ефіру розувастатину, 30 см етанолу, 7,31 г (9,9 см ; 100 моль) н-бутиламіну і кілька кристалів п-толуолсульфонової кислоти. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 8 годин і випарюють під вакуумом. Залишок розчиняють в етилацетаті, 12 UA 108408 C2 5 промивають насиченим розчином карбонату кальцію, сушать і випарюють. Залишок кристалізують з суміші діетилефір-гексан, кристали відфільтровують. Таким чином, одержують 10,10 г (94 %) вказаної сполуки. Т плавлення 106-109 °C Аналіз (ВЕРХ): 99,5 % ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб одержання амонієвої солі розувастатину загальної формули (II) HO COOOH R F N O 10 15 O S 1 2 H N+ R 3 R N N , (II) 1 2 3 де R , R і R незалежно є воднем або лінійною, розгалуженою або циклічною насиченою 1 2 алкільною групою, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або NR R разом є 5-, 6- або 7-членною насиченою гетероциклічною групою, що містить один атом азоту, який включає: взаємодію аміду розувастатину загальної формули (III) R O N 4 R 5 HO OH F N O O 20 S N N , (III) 4 5 де R і R незалежно один від одного є воднем або лінійною, розгалуженою або циклічною 4 5 алкільною групою, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або NR R разом є насиченою 5-, 6або 7-членною гетероциклічною групою, що містить один атом азоту, у воді або в гомогенній суміші води і органічного розчинника, що змішується з водою, переважно в суміші аліфатичного спирту, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і води, з аміном загальної формули (X) R 3 1 2 R N R , (X) 13 UA 108408 C2 1 5 2 3 де R , R і R незалежно один від одного є воднем або лінійною, розгалуженою або циклічною 1 2 алкільною групою, або R і R з азотом, приєднаним до них, є насиченою 5-, 6- або 7-членною гетероциклічною групою, що містить один атом азоту. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що початковою речовиною є н-бутиламід розувастатину формули (ІІІа) H N O HO OH F N O O S N N , (IIIa) N, N-диметиламід розувастатину формули (ІІІb) O N HO OH F N O O 10 S N N , (IIIb) і піролідиніламід розувастатину формули (ІІІс) 14 UA 108408 C2 O N HO OH F N O O 5 S N N . (IIIc) 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає використання сполуки загальної формули 1 2 3 (X), де R є 1-бутилом або 2,2-диметилетилом, і R і R є воднем, відповідно. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на кожен моль сполуки загальної формули (III) використовують від 1 до 30, переважно 20 молярних еквівалентів сполуки загальної формули (X). 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію проводять при температурі між 80 і 140 °C, переважно між 110 і 130 °C. 6. Спосіб одержання кальцієвої солі розувастатину формули (IV) HO COOOH F Ca2+ N O O 10 S N N 2 , (IV) цинкової солі розувастатину (2:1) формули (V) 15 UA 108408 C2 HO COOOH F Zn2+ N O O S N N 2 5 10 15 20 , (V) який включає: 4 5 a) взаємодію аміду розувастатину загальної формули (III), де R і R незалежно є воднем або лінійною, розгалуженою або циклічною насиченою алкільною групою, що містить від 1 до 6 4 5 атомів вуглецю, або NR R разом утворюють насичену 5-, 6- або 7-членну гетероциклічну групу, що містить один атом азоту, у воді або в гомогенній суміші води і змішуваного з водою органічного розчинника, переважно у воді або в суміші аліфатичного спирту, що має від одного 1 2 3 до шести атомів вуглецю, і води, з аміном загальної формули (X), де R , R і R незалежно є воднем або лінійною, розгалуженою або циклічною алкільною групою, що містить від 1 до 6 1 2 атомів вуглецю, або R і R разом з атомом азоту, приєднаним до них, утворюють насичену 5-, 6- або 7-членну гетероциклічну групу, що містить один азот; b) перетворення амонієвої солі розувастатину загальної формули (II), одержаної на стадії а), де 1 2 3 R , R і R незалежно один від одного є воднем або лінійною, розгалуженою або циклічно 1 2 насиченою алкільною групою, яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю або R і R разом з атомом азоту, приєднаним до них, утворюють насичену 5-, 6- або 7-членну гетероциклічну групу, яка містить один атом азоту, в кальцієву сіль розувастатину формули (IV), відповідно в цинкову сіль розувастатину (2:1) формули (V) або її гідратну форму. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що включає використання сполуки загальної формули 1 2 3 (X), де R є 2,2-диметилетилом, R і R є водень. 8. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що включає використання сполуки загальної формули 1 2 3 (X), де R є 1-бутилом, R і R є водень. 9. Спосіб одержання солі розувастатину ТБА формули (IIа) у кристалічній формі II HO COOOH F N O O 25 S N H3N + N , (IIa) який включає: 4 5 a) взаємодію аміду розувастатину загальної формули (III), де R і R незалежно один від одного є воднем або лінійною, розгалуженою або циклічною алкільною групою, яка містить від 1 до 6 4 5 атомів вуглецю, або де NR R разом є насиченою 5-, 6- або 7-членною гетероциклічною групою, 16 UA 108408 C2 5 яка містить один атом азоту, у воді або в гомогенній суміші води і розчинника, що змішується з водою, переважно в суміші води і аліфатичного спирту, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, з аміном загальної формули (X), яким є трет-бутиламін; b) очистку сирої солі розувастатину ТБА, одержаної на стадії (а), шляхом кристалізації; c) змішування водної суспензії одержаної таким чином очищеної солі розувастатину ТБА формули (IIа), отриманої з трет-бутиламіну, і d) кристалізацію кристалічної форми (II) солі розувастатину ТБА формули (IIа) фракційно. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 17