Лікування ліподистрофії

Реферат: Винахід належить до способу лікування ліподистрофії. UA 110813 C2 (12) UA 110813 C2 UA 110813 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ Даний винахід стосується розробки терапевтичної сполуки для профілактики та лікування ліподистрофії. Зокрема, винахід стосується розробки терапевтичної сполуки для профілактики та лікування ліподистрофії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів (ЛДВІЛ). Конкретніше, даний винахід додатково забезпечує придатну композицію, корисну для лікування або профілактики або полегшення симптомів ліподистрофії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів (ЛДВІЛ). ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Ліподистрофія є дуже загрозливою хворобою та зробилася великою глобальною проблемою охорони здоров’я. Вона є розладом метаболізму жирів, який спричинює ліпогіпертрофію, ліпоатрофію та метаболічні аномалії. Крім того, ліпогіпертрофія включає зростання дорсорцервікального скупчення жирової тканини (звичайно називаного "буйволячий горб"), збільшення окружності шиї на 5-10 см, гіпертрофію грудей, ожиріння тулуба центрального типу, спричинене накопиченням черевного вісцерального жиру, симетричні та асиметричні ліпоматози. Рідкий випадок жиронакопичення пов’язаний з утворенням смугоподібної ліпоматозної тканини симетрично від грудей убік до пахвових ямок, надлобкового скупчення жирової тканини (пахові ліпоми) та розвитком численних ангіоліпом. Ліпоатрофія включає виснаження у скроневій області та втрату підшкірного жиру зі щік (букальне скупчення жирової тканини), яке створює змарнілий зовнішній вигляд з рельєфними носогубними складками. Додатково, виснажується підшкірна тканина на руках, плечах, стегнах та сідницях (периферичне виснаження), з виступними поверхневими венами на цих ділянках. Метаболічні розлади включають збільшення холестерину та рівнів тригліцеридів та зниження рівнів холестерину ліпопротеїнів високої густини (HDL), інсулінорезистентність, цукровий діабет типу 2 та лактацидемію (lactic academia). Ліподистрофія дуже часто асоційована з ВІЛ-пацієнтами, які отримують антиретровірусні ліки. Такі ліки можуть включати інгібітори протеази (PI) ВІЛ-1, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NRTI), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI), інгібітори злиття, інгібітори входу - антагоніст корецептора CCR5, інгібітори перенесення ленцюга ВІЛінтегрази і т.д. Ці ліки поліпшують виживаність пацієнта, але також викликають ліпогіпертрофію, ліпоатрофію та інші метаболічні розлади. Інгібітори протеази ВІЛ-I (Pl), мабуть, є найміцнішим звязком з ліподистрофією у ВІЛінфікованих пацієнтів (ЛДВІЛ), оскільки вони інгібують визрівання звязуючих білків стерольного елемента відгуку (SREBP), які впливають на внутрішньоклітинний метаболізм жирних кислот і глюкози та диференцировку адипоцитів (Mallon et al., J Infect Dis, 2005). Крім цього, Pl також здійснюють знижувальну регуляцію гамма-рецептора активації проліферації пероксисом (PPARγ), що є важливим ядерним транскрипційним фактором, який є залежним від SREBP і необхідним для диференцировки та функції адипоцитів і метаболізму жирних кислот. Інші фактори, такі як тривалість ВІЛ-інфекції, вік та стать, також можуть впливати на ризик розвитку ЛДВІЛ. Молекулярні основи ЛДВІЛ залишаються досі невідомими і специфічної терапії ЛДВІЛ немає. Інгібітори зворотної транскриптази (nRTl), такі як ставудін, діданозин та зидовудін, можуть спричинювати мітохондріальну токсичність шляхом інгібування мітохондріальної ДНКполімерази-γ у жирових та інших тканинах і, таким чином, перешкоджати комплексам дихального ланцюга. Це призводить до порушень оксидації жирних кислот та внутрішньоклітинного накопичення тригліцеридів та лактату. Крім того, ліподистрофія також спостерігається при гострій ВІЛ інфекції, що також підтверджує пряму роль вірусного фактора. Потенційні фактори ризика хозяїна включають вік, стать та расову або етнічну приналежність. Ліподистрофія частіше зустрічається у пацієнтів старшого віку; накопичення жиру частіше спостерігається у жинок, а ліпоатрофія – у чоловіків; і темношкірі пацієнти нелатиноамериканського походження, ймовірно, мають нижчий ризик ліпоатрофії. Недавній аналіз досліджень 5005s Групи клінічних випробувань СНІД (ACTG) вказує на генетичний компонент, що дозволяє припустити наявність схильності або захисту, асоційованих з поліморфізмами мітохондріальної ДНК. Hulgan et al., J Infect Dis, 2008 описують, що пацієнти, гомозиготні по C/C у локусі HFE187 (n = 71), продемонстрували втрату 0,6 кг та 12,5% жиру кінцівок за тижні з 48 до 64, причому у 37 (52%) з 71 пацієнтів була діагностована клінічна ліпоатрофія. Для порівняння, гетерозиготні пацієнти з HFE187C/G продемонстрували 0,2 кг та 6,1% зростання жиру кінцівок, і 6 (26%) з 23 пацієнтів мали клінічну ліпоатрофію (P 100 см) та низькими рівнями тестостерону (50/мм 7. Надання суб’єктом інформованої згоди на участь в цих дослідженнях. ЛІКУВАННЯ Застосовуване лікування Дослідження були неконтрольованими. Суб’єкти отримували 4 мг сполуки формули (I) перорально раз на добу вранці перед сніданком, на протязі 12 тижнів. Визначення досліджуваного продукту (продуктів) Сполука формули (I) є двозаміщеною магнієвою сіллю карбонової кислоти у формі білого аморфного порошку, який легко розчиняється у диметилсульфоксиді, дихлорметані, є малорозчинним в метанолі та нерозчинним у воді. Лікарський засіб постачался у вигляді таблеток без покриття, що містяьь 4 мг активного інгредієнта. Під час досліджень використовували матеріал з партії № EMK328. Лікарський засіб, використовуваний у дослідженнях, був вироблений та упакований на підприємстві, що відповідає нормативам cGMP (сучасна сумлінна виробнича практика). Первинна змінна (змінні) ефективності Кінцевою точкою первинної ефективності було визначення проценту змін рівнів тригліцеридів (TG) порівняно з базовою лінією в Тиждень 6 та Тиждень 12. Вторинні змінні ефективності Кінцевою точкою вторинної ефективності було визначення проценту змін LDL, VLDL, HDL, загального холестерину, не-HDL холестерину (виміряне значення), Apo Al, та Apo B, C-пептиду та інсуліну натще для рівнів HOMA beta та HOMA IR у порівнянні з базовою лінією в тиждень 6 та Тиждень 12. СТАТИСТИЧНІ МЕТОДИ, ЗАПЛАНОВАНІ У ПРОТОКОЛІ, ТА ВИЗНАЧЕННЯ РОЗМІРУ ВИБІРКИ Статистичні та аналітичні плани Демографічні характеристики та характеристики базової лінії узагальнювали для гілки досліджень з використанням сполуки формули (I) 4 мг. Для безперервних вимірів, таких як вік, складали таблиці із середнім, медіаною, стандартним відхиленням (SD) та шириною розподілу. Для категорійних вимірів, таких як стать, розраховували частоти. Аналізи ефективності: Первинною змінною ефективності було зниження тригліцеридів (TG) в Тиждень 6 та Тиждень 12 періоду лікування порівняно з базовою лінією. Зміну від базової лінії визначали як різницю між середніми для періоду лікування (Тиждень 6 / Тиждень 12) та базовою лінією. Для кінцевих точок ефективності оцінювали ефект лікування, використовуючи модель дисперсійного аналізу (ANOVA) з факторами базової лінії та лікування. Ефекти лікування оцінювали, використовуючи середні, визначені методом найменших квадратів (LSM) та 95% довірчі інтервали (CI) моделі ANOVA. Статистичну значущість визначали як двобічні значення p