Застосування докозагексанової кислоти як активної субстанції для лікування ліподистрофії

1. Застосування екстракту тваринного, рослинного або мікробного походження, що містить докозагексанову кислоту як активну субстанцію, для виробництва ліків для лікування ліподистрофії у ссавця, який супутньо отримує високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ). C2 2 79650 1 3 79650 сування його токсичні ефекти нагромаджуються з часом. З 1997 року у пацієнтів, які знаходились на ВААРТ, почали визначатися раніше не описані порушення в розподілі жирової тканини по тілу, які супроводжувались порушеннями плазмового рівня ліпідів. Стисло, у пацієнтів спостерігається втрата жиру на обличчі, сідницях, кінцівках і грудній клітці, яка супроводжується нагромадженням жиру всередині черева, на задній поверхні шиї і в ділянці грудей у жінок, разом з підвищенням в плазмі рівня холестерину, тригліцеридів, зниженням ліпопротеїдів високої щільності ЛПВЩ (протекційний холестерин) і підвищенням ліпопротеїдів низької щільності ЛПНЩ (шкідливий холестерин), підвищенням резистентності до інсуліну (іноді діабет) і іноді підвищенням артеріального кров'яного тиску. Цей повний набір ситуацій відомий, як синдром ліподистрофії. Підходи до лікування ліподистрофії можуть бути підсумовані в п'яти широких гр упах: (a) Стратегії, які модифікують компоненти ВААРТ, таким чином, що не вдається уникнути ризику втрати контролю над вірусною реплікацією. (b) Медикаменти (наприклад метформін, розіглітазон) які підвищують чутливість до дії інсуліну. (c) Медикаменти, направлені на контроль ліпідних аспектів синдрому, як наприклад, фібрати і статини, які можуть покращува ти (іноді навіть нормалізувати) дисбаланс ліпідів в плазмі. (d) Гормональна терапія (наприклад, гормони росту). (e) Лицьова косметична хірургія з імплантатами для корекції втрати жирової тканини. Жодне з лікувань при тривалому випробуванні не показало будь-якої ефективності в зменшенні порушень перерозподілу жирової тканини, і контроль над ліпідними порушеннями з використанням таких заходів був недостатнім. Потрібно відмітити, що попереднє випробування фармакологічних препаратів показало, що вони мають токсичні ефекти для пацієнта, які іноді можуть бути серйозними. Вони до того ж означають додаткове медикаментозне навантаження, і деякі з них можуть серйозно взаємодіяти з антиретровірусними препаратами, які ВІЛ-інфіковані пацієнти не можуть припинити приймати. Таким чином, досі немає доступного лікування ліподистрофії, зокрема у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, яке було б ефективним і не призводило б до зростання негативних ефектів відомих на сьогоднішній день методів лікування. Винахідники даного винаходу знайшли ефективний спосіб лікування ліподистрофії, який, до того ж, подолав негативні наслідки від поточного лікування згаданої хвороби у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Цей винахід має відношення до використання екстракту тваринного, рослинного або мікробного походження, що містить докозагексанову кислоту як активну субстанцію для виробництва ліків для лікування ліподистрофії у ссавців, при цьому згаданий медикамент дається пацієнту, який супутньо 4 отримує високо активну антиретровірусну терапію (ВААРТ). Докозагексанова кислота (ДГК) є омега-3 жирною кислотою, яка містить 22 атоми вуглецю, шість з них ненасичені (С22:6 n-3). Така кислота міститься, переважно, в рибі (наприклад, тунець), мікроорганізмах і рослинах. У цьому винаході, "екстракт тваринного, рослинного або мікробного походження, що містить докозагексанову кислоту як активну субстанцію" приймається для визначення композиції, яка включає докозагексанову кислоту, отриману з риби, мікроорганізмів і рослин за допомогою екстракції, і, можливо, процедури хімічної модифікації, відомої кваліфікованим фахівцям. У цьому винаході, "мікроорганізм" означає будь-який мікроскопічний організм, включаючи, але не обмежуючись ними, бактерії, найпростіші, гриби, віруси і морські водорості, і будь-які їхні варіанти генно-інженерного походження, які відрізняються тим, що продукують докозагексанову кислоту (ДГК). Докозагексанова кислота може, таким чином, бути отримана природно або шляхом хімічної модифікації. Хімічні форми, в яких може міститися ДГК, включають вільну кислоту ДГК, ефіри ДГК з природними або синтетичними спиртами і ліпідні форми, як, наприклад, гліцериди, фосфоліпіди, сфінголіпіди і гангліозиди, але не обмежуються ними. Зокрема, цей винахід має відношення до використання екстракту тваринного, рослинного або мікробного походження, що містить докозагексанову кислоту як активну субстанцію, для виробництва ліків для лікування ліподистрофії у ссавців, згаданий екстракт при цьому має вміст ДГК від 5% до 100% (ваг./ваг.), краще від 50% до 100% (ваг./ва г.). Несподівано, винахідники даного винаходу помітили, що той факт, що ДГК є фізіологічною субстанцією, яка має різноманітний вплив на адипоцити (жирові клітини) і на рівні ліпідів плазми, дозволяє ефективно лікувати ліподистрофію. Головними з них є здатність стимулювати диференціювання (розмноження) адипоцитів, знижувати в крові рівень тригліцеридів і холестерину, підвищувати рівень ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), знижувати рівень ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), знижувати артеріальний тиск крові. Додатково, ДГК має протизапальні властивості (вона інгібує секрецію фактора некрозу пухлин альфа), рівень якого, як буде показано нижче, високий у пацієнтів з ліподистрофією. У другому аспекті, дозування ліків винаходу дорівнює або вище, ніж 100 мг/день, переважним є дозування 4 грами на день. Ліки відповідно до цього винаходу можуть прийматися перорально або парентерально. В залежності від обраного шляху введення можуть бути включені фармацевтично прийнятні розріджувачі, наповнювачі і/або носії активної субстанції, такі як ліпосоми, мікроемульсії, міцели, т.д. У третьому аспекті, ліки винаходу вводяться людині, переважно ВІЛ-інфікованій людині. 5 79650 Було показано, дійсно, що введення ліків винаходу в культур у адипоцитів здатне інгібувати токсичні ефекти, які викликаються експозицією цих клітин до антиретровірусних препаратів. Таким чином, якщо брати до уваги переваги, наведені вище, ліки цього винаходу можуть здійснити вигідний вплив на перебіг синдрому ліподистрофії, особливо у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що знаходяться в режимі терапії ВААРТ, маючи наступні переваги відносно існуючого поточного лікування: 1. стимулювання диференціювання адипоцитів; 2. гіполіпідемічна дія; 3. протизапальна дія (зниження фактора некрозу пухлин альфа); 4. антигіпертензивна дія; 5. відсутність побічних ефектів в запропонованому дозуванні; 6. відсутність взаємодії з компонентами антиретровірусної терапії завдяки тому, що ці ліки не метаболізуються шляхами, спільними з антиретровірусними препаратами (треба пам'ятати, що пацієнт не може обійтися без ВААРТ). Далі наведені, необмежувальні приклади втілення цього винаходу. Приклад 1 6 Чотирьом ВІЛ-інфікованим пацієнтам, що перебували в режимі ВААРТ, з синдромом ліподистрофії давали 4 грами/день масла тунця із вмістом ДГК 70%. Після трьох місяців прийому ДГК згаданими пацієнтами, були виявлені наступні зміни, навіть беручи до уваги короткий період застосування: 1. Часткова зміна порушень перерозподілу жиру тіла 1.1 зменшення втрати жирової тканини на обличчі; 1.2. зменшення втрати жирової тканини на сідницях і кінцівках; 1.3 відсутність збільшення маси внутрішньочеревної жирової тканини. 2. Зниження в плазмі кількості тригліцеридів в середньому на 56%. 3. Зниження в плазмі загального холестерину в середньому на 25%. 4. Зростання в плазмі рівня ліпопротеїдів високої щільності в середньому на 9%. 5. Зниження в плазмі рівня ліпопротеїдів низької щільності в середньому на 18%. Ці результати, показані в таблиці на наступній сторінці, дозволяють нам зробити висновок, що прийом ДГК в дозі 4 грами на день курсом 3 місяці здатний зменшити прояви ліподистрофії і порушень ліпідного обміну, пов'язаних з нею. Таблиця 1 перед лікув анням Пацієнт Пацієнт Пацієнт Пацієнт 1 2 3 4 ЛПДНЩ 1.27 3.96 2.18 11.41 після 3 міс яців лікув ання Хол. ТГ ЛПВЩ ЛПНЩ ЛПДНЩ Хол. ТГ ЛПВЩ ЛПНЩ 6.8 9.95 5.18 19.13 7.1 8.62 6.29 30.8 1.1 1.12 1.09 1.92 3.67 4.87 1.91 0.79 0.46 3.74 0.8 1.82 5.46 9.48 3.82 9.9 1 10.66 1.73 3.41 1.57 0.91 1.05 0.98 3.43 3JS 1.97 6.67 Приклад 2 Чотири пацієнти лікувалися ДГК в підвищених дозах (1,5 г/день), всі вони спостерігалися протягом 300 днів. Після 300 днів моніторингу, середнє зниження рівня по відношенню до вихідного для тригліцеридів склало 66% і для холестерину скла ло 28,0%, хоча спостерігалися значні коливання, особливо щодо тригліцеридів (див. таблицю 2), В той же час, ЛПВЩ знизились на 11,6%. У всіх пацієнтів покращився перерозподіл жирової тканини, як з суб'єктивної точки зору, так і відповідно до оцінки фахівців. Таблиця 2 Пацієнт перед лікув анням 15днів лікування 30 днів лікування ТГ ЛПВЩ ЛПНЩ ЛПДНЩ Хол. ТГ ЛПВЩ ЛПНЩ ЛПДНЩ Хол. ТГ ЛПВЩ ЛПНЩ ЛПДНЩ 1 7 1.1 3.67 1.27 6.37 1.16 1.7 4.14 0.53 6.16 1.35 1.79 3.7 0.62 2 8.6 1.12 4.87 3.96 9.74 5.98 0.98 6.07 2.61 8.4 6.9 0.86 4.3 3.18 3 6.2 1.09 1.91 2.18 3.92 3.11 1.05 1.86 1.01 4.07 3.09 1.06 2.0 0.97 4 0 1.92 0.79 11.41 8.73 5.18 1.03 5.35 2.35 8.5 5.74 1.16 5.0 2.26 Пацієнт 60 днів лікування 120 днів лікув ання 180 днів лікув ання Хол. ТГ ЛПВЩ ЛПНЩ ЛПДНЩ Хол. ТГ ЛПВЩ ЛПНЩ ЛПДНЩ Хол. ТГ ЛПВЩ ЛПНЩ ЛПДНЩ 1 5.46 1 1.57 3.43 0.46 5.49 1.45 1.56 3.26 0.67 6.15 2.63 1.56 3.38 1.21 2 9.48 10.66 0.91 3.35 3.74 8.24 6.36 1.08 4.6 2.56 9.64 15.75 1.04 2.3 4.38 3 3.82 1.73 1.05 1.9*7 0.8 3.47 1.51 1.16 1.61 0.7 3.76 2.87 0.94 1.5 132 4 9.9 3.41 0.98 6.67 1.82 3.63 31.7 0.7 1.46 9.67 13.21 6.37 1.48 2.09 3.97 Пацієнт 240 днів лікув ання 300 днів лікув ання Хол. ТГ ЛПВЩ ЛПНЩ ЛПДНЩ Хол. ТГ ЛПВЩ ЛПНЩ ЛПДНЩ 1 5.7 1.59 1.67 3.3 0.73 6.01 1.5'7 1.23 4.06 0.72 2 8.1 5.36 0.98 4.93 2.12 9.3 7.21 1.08 5.31 2.92 3 4.04 1.85 1.09 2.1 0.85 4.34 1.62 0.89 2.7 0.75 4 5.33 2.18 1.17 3.16 1 4.27 1.36 1.22 2.42 0.63 Хол. 6.8 9.95 5.18 19.13 7 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 79650 8 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601