Фенілпіперазини

Винахід стосується нових похідних фенілпіперазину формули (1): (1) де R - група формули (а) або (b) та їх солей. Встановлено, що сполуки згідно з винаходом виявляють високу спорідненість як до рецептора допаміну D2, так і до сайту повторного засвоєння серотоніну. Така комбінація придатна для лікування психічних розладів типу шизофренії (лікує як позитивні, так і негативні симптоми) та інших психічних захворювань. Ці сполуки виявляють активність як (часткові) агоністи, що робить їх також придатними для лікування хвороби Паркінсона. Зазначені сполуки виявляють антагоністичну активність щодо рецепторів допаміну D 2, антагонізуючи викликану апоморфіном лазальну поведінку в мишей. Вони також діють як інгібітори повторного засвоєння серотоніну, потенціюючи викликану 5-НТР поведінку в мишей. Ці сполуки виявляють активність у терапевтичних моделях, чутливих до клінічно дійових антипсихотиків [наприклад, реакція зумовленого уникання; Van der Heyden & Bradford, Behav.Brain Res., 1988, 31: 61-67] та антидепресантів і анксіолітиків [наприклад, придушення спричиненої стресом вокалізаціях; van der Poel et al., Psychopharmacology. 1989, 97: 147-148]. Вони активні у клінічно дійових моделях для хвороби Паркінсона [наприклад, обертальна поведінка у щурів; U.Ungerstedt, Acta Ph ysiol. Seand., 1971, 82 (suppl.367): 69-93]. У протилежність клінічно дійовим антагоністам рецептора D 2, зазначені сполуки не схильні викликати каталепсію в гризунів і як такі, скоріш за все, спричинюють менше екстрапірамідальних бічних явищ, ніж відомі антипсихотичні ліки. Здатність інгібувати повторне засвоєння серотоніну, притаманна цим сполукам. може пояснювати лікувальну дію, що має місце у моделях поведінки, чутливи х як до антидепресантів, так і до анксіолітиків. Ці сполуки можна застосовувати для лікування порушень або хвороб центральної нервової системи, спричинених збуреннями допамінергічної або серотонергічної системи, наприклад, агресивності, непокоїв, аутизму, запаморочення, депресії, розладів судження або пам’яті, хвороби Паркінсона, а також шизофренії та інших психічних розладів. Фармаційно прийнятними кислотами, з якими сполуки за винаходом можуть утворювати придатні кислі адуктні солі, є, наприклад, соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, а також органічні кислоти, як от лимонна, фумарова, малеїнова, винна, оцтова, бензойна, р-толуолсульфонова, метансульфонова та нафталінсульфонова кислоти. Сполукам та їхнім адуктним солям можна надавати форми, зручної для введення, за допомогою відомих способів з застосуванням допоміжних речовин, наприклад, рідких та твердих носіїв. Сполуки формули (1) можна приготувати реакцією сполуки формули (2) за основних умов зі сполукою формули L-(a) чи L-(b) де значення формул (а) та (b) наведені вище, a L - так звана відщеплювана група, наприклад, атом водню або мезилатна група. Піперазин формули (2) можна одержати, як описано [у заявці ЕР 0189612]. Вихідні матеріали формули L(a) можна одержати за схемою: Сполуку 1р2 можна одержати з 1р1 таким само чином, як сполуку 2р4, тобто сполуку L-(b), де L мезилатиа група, зі сполуки 2рЗ (див. нижче схему В). Винахід пояснюється наступними прикладами. Приклад 1 18,1г (0,1моля) 2р1 розчиняють у 250мл СH2Сl2 та охолоджують до 0°С. До розчину СH2Сl2 додають розчин, одержаний виливанням 50мл концентрованої сірчаної кислоти на 200г криги. Одержану суміш витримують при 0°С на крижано-ацетоновій бані. До зазначеного розчину додають по краплинах 8,3г (0,12моля) NaNO2, розчиненого у 50мл води, утримуючи температуру нижче 2°С. Перемішують протягом 1 години. Після того відокремлюють органічну фазу, водну фаз у екстрагують один раз (СH2Сl2), з’єднані органічні фази сушать над MgSО 4. С ушильний агент відфільтровують, фільтрат концентрують у вакуумі та одержують 17,8г (вихід 99%) сирих темно-жовтих кристалів 2р2. В атмосфері азоту розчин 17,8г (0,099моля) 2р2 у 100мл сухого те трагідрофурану (ТГФ) додають дуже обережно по краплинах до суспензії LіA1H4 (9,75г, 244ммоля) у зрошувальному сухому ТГФ. По закінченні цього додання одержаній суміші дають реагувати ще протягом 40 хвилин. Реакційну суміш доводять до кімнатної температури й охолоджують далі на крижано-етаноловій бані. Після того додають: 9,75мл суміші 1:1 вода-ТГФ, 18,5мл водного розчину 2N NaOH та 18,5мл води. Одержану суміш зрошують 20 хвилин. Після охолодження реакційну суміш фільтрують на фільтрі Гайфло. фільтрат концентрують у вакуумі й одержують 15,9г осаду. Останній розчинюють у 98мл 1N НСІ у ЕtOАс, осад відфільтровують і одержують 17,5г (вихід 87%) 2р3.НСl. 17,5г (86ммолів) 2р3.НСІ розчинюють у суміші 190мл етиленгліколю та 90мл води, одержаний розчин нагрівають до 95°С. Після того додають по краплинах 7,96г (94,6ммолів) (3,4)-дігідро-2Н-пірану. По закінченні додання перемішують ще 3 години при 95°С. Коли реакційна суміш досягає кімнатної температури, додають воду та тро хи розсолу і провадять екстракцію 3 обсягами EtOAc. Органічні фази зливають, промивають водою, водним розчином NaHSО3, водою, водним розчином NaHCО3, водним розчином NaCl відповідно, після чого сушать органічну фазу над Na2SO4 . Після видалення сушильного агента та розчинника осад очищують колонковою хроматографією (SiО2, елюент 3 МеОН:97 СH2Сl2), одержуючи 12г (вихід 63%) темно-червоної олії з вмістом відповідного спирту, з якої на повітрі твердне 2р4. Після того спирт перетворюють на його мезилат відомими способами (MsCl, діізопропилетиламін у СH2Сl2, 0°С), одержуючи 2р4 (вихід 98%). Фенілпіперазин формули (2) реагує з 2р4, як описано [у заявці ЕР 0900792], даючи сполуку (1). де R група формули (b) (точка топлення 182-185°С). Приклад 2 1p1 перетворюють на 1р2 аналогічно приготуванню 2р4 у прикладі 1. 1р2 перетворюють на 1р3 за методикою, описаною [в Rajan Babu et al., J.Org.Chem., 51 (1986), 1704]. В атмосфері азоту 31,9г (103ммоля) 1р3 розчинюють у 49мл діметилформаміду (ДМФ). Одержаний розчин потроху додають до розчину, який містить 5,88г (134ммоля) оліїстої суспензії з вмістом 55% NaH у 148мл ДМФ, та перемішують ще годину при кімнатній температурі, далі охолоджують реакційну суміш на кризі з водою. До одержаного розчину додають по краплинах 8,34мл (19,02г, 134ммоля, 1,3 г-екв) МеІ, розчиненого у 49мл ДМФ. Реакційну суміш перемішують 16 годин при кімнатній температурі. До неї додають воду та провадять екстракцію 2 обсягами Et2O, органічну фазу промивають двічі водою та один раз розсолом, а за бажанням сушать над MgSO4. Після видалення сушильного агента та розчинника у вакуумі осад піддають колонковій хроматографії (SiO2, елюент 3 СH2Сl2:1 гексан), одержуючи 26,2г (вихід 79%) 1р4 у вигляді жовтавої олії. В атмосфері азоту 25,03г (78ммолів) 1р4 розчинюють у 110мл ТГФ, після чого додають 93мл (0,93ммоля, 1,2 г-екв) 1N (nBut)4N+F- у ТГФ. Після годинного перемішування додають Et2O, одержану суміш тричі промивають водою і один раз розсолом. Органічну фазу сушать над Na2SO4. Після видалення сушильного агента та розчинника осад зсипають до толуолу, а потім концентрують у вакуумі для видалення слідів (трет)бутилтриметилсілилфториду. Осад піддають випарювальній хроматографії (SiO2, елюент Et2О), одержуючи 14,8г (ви хід 92%) 1р5. 1,69г (6,45ммоля) РРh3 та 0,44г (6,44ммоля) імідазолу розчинюють у 20мл СH2Сl2, після чого потроху додають 1,64г (6,45ммоля) йоду. Реакційну суміш перемішують 30 хвилин при кімнатній температурі. До неї повільно додають 1,07г (5,16ммоля) 1р5, розчиненого у 10мл СH2Сl2. За 30 хвилин реакційну суміш промивають водним розчином NaHSO3 та розсолом, а органічну фазу, що лишилася, сушать над. Після видалення сушильного агента та розчинника у вакуумі осад розчинюють у Na2SO4 Еt 2О та відфільтровують одержаний осад Рh3РО. Фільтрат концентрують у вакуумі, осад очищують випарювальною хроматографією (SiO2, елюент 1 СH2Сl2:1 гексан) і одержують 1,45г (вихід 88%) цільового йодиду 1р6. Фенілпіперазин формули (2) реагує з 1р6, як описано [у заявці ЕР 0900792], даючи сполуку (1), де R група (а) (точка топлення 202-204°С).