Спосіб очищення 1,4-бензохінонгуанілгідразонтіосемікарбазону (амбазону)

1. Спосіб очищення 1,4бензохінонгуанілгідразонтіосемікарбазону (амбазону), який відрізняється тим, що включає стадію екстракції сірки, присутньої в неочищеному амбазоні, неполярними розчинниками, такими як бензол, н-гексан, толуол або ксилол при температурі від 20 до 60°С, і наступну стадію очищення із застосуванням суміші розчинників, що складається з N,N-диметилформаміду і нижчих аліфатичних спиртів (С1 - C4) при температурі від 2. до 80°С. 50Спосіб очищення амбазону за п. 1, який відрізняється тим, що одержаний очищений амбазон придатний для використання як активна речовина в лікарських засобах. Представлений винахід стосується способу очищення 1,4-бензохінонгуанілгідразону (амбазону) формули І для одержання речовини з фармацевтичною якістю. Амбазон використовується як активний фармацевтичний інгредієнт для одержання лікарського продукту FARINGOSEPT® ктеризували за допомогою широко розповсюджених фізико-хімічних методів (ЯМР-спектроскопія, мас-спектроскопія, ІЧ-спектроскопія, УФ-видима спектроскопія). В амбазоні присутні наступні домішки: a) 1,4-бензохінонгуанілгідразон (II); b) 1,4-бензохінон-біс-гуанілгідразон (III); c) 1,4-бензохінонгуанілсемікарбазон (III); d) елементна сірка. (19) UA (11) 78470 (13) C2 (21) a200604639 (22) 15.09.2004 (24) 15.03.2007 (86) PCT/RO2004/000016, 15.09.2004 (31) a2003-00779 (32) 22.09.2003 (33) RO (46) 15.03.2007, Бюл. № 3, 2007 р. (72) Терек Лазар , RO, Бора Георге , RO, Колчеріу Ветурія , RO, Кормос Калін , RO, Котора Елеонора , RO, Лєнта Луча , RO, Мога Мі хай , RO, Муресану Хораціу , RO, Раколта Марюс , RO (73) ЕС.СІ. ТЕРАПІА С.А., RO (56) GB 774794 A, 15. 05. 1957 W. SCHULZE et al.: "Benziehungen zwischen Strucktur und cancerostatischer Wirksamkeit an der experimentellen Mauseleukamie L 1210 bei Hydrazonderivaten des p-Benzochinones" DIE PHARMAZIE, vol. 33, no. 2-3, February 1978, pages 111-113 В неочищеному амбазоні було ідентифіковано декілька домішок, що утворилися в процесі хімічного синтезу. Ці домішки представляють собою проміжні сполуки синтезу, вторинні продукти синтезу та продукти розкладу. Домішки, присутні в амбазоні, виділяли і хара 3 78470 4 температури 55-60°С. Аналітичне визначення вмісту сірки в амбазоні здійснювали гравіметричним методом, екстракцією сірки н-гексаном з наступним випарюванням розчинника на водній бані. Аналіз амбазону (І) і домішок з амбазону здійснювали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Нижче наведені декілька прикладів здійснення винаходу: Приклад 1. 22г сирого амбазону вимочували при перемішуванні у 66мл толуолу протягом однієї години при 40°С і фільтрували. Виділяли 20г амбазону. Одержаний амбазон розчиняли в 40мл Ν,Νдиметилформаміду, знову нагрівали при 60°С і до одержаного розчину додавали 80мл метанолу. Протягом додавання метанолу температура розчину не повинна бути нижче за 55°С. Розчин амбазону в суміші Ν,Ν-диметилформамід : метанол охолоджували і підтримували протягом двох годин Запропонованим технічним рішенням є спосіб при температурі 5-10°С. Виділяли 17г чистого амочищення сирого амбазону, одержаного в процесі базону який за ВЕРХ аналізом мав чистоту мініхімічного синтезу, в дві стадії. мум 99,5%. На першій стадії сирий амбазон вимочували в Приклад 2. неполярному розчиннику (бензолі, н-гексані, толу22г сирого амбазону вимочували при переміолі або ксилолі) для видалення сірки. шуванні у 66мл толуолу протягом однієї години На другій стадії амбазон перекристалізовувапри 45°С. Виділений за допомогою фільтрування ли з суміші Ν,Ν-диметилформаміду і нижчих аліамбазон (20,1г) розчиняли при 60-65°С в 40мл фатичних спиртів (С1-С4) при температурах в меΝ,Ν-диметилформаміду, а потім повільно додаважах 50-80°С для видалення домішок (II), (III) і (IV). ли 80мл етанолу. Після охолоджування і витримуСпособи, відомі з літератури, описують очивання протягом двох годин в 5-10°С, одержували щення сирого амбазону шляхом розчинення в Ν,Ν16,8г амбазону, який за ВЕРХ аналізом мав чистодиметилформаміді з наступним осадженням воту мінімум 99,5%. дою [1], відповідно шляхом розчинення амбазону Приклад 3. нітрату в Ν,Ν-диметилформаміді і воді з наступ30г сирого амбазону вимочували у 90мл толуною нейтралізацією солі аміачним розчином [2,3]. олу протягом однієї години в 40°С. До виділеного Ці способи очищення мають недолік в тому, фільтруванням амбазону (27,75г) додавали 55мл що вони не видаляють сірку з продукту, і домішки Ν,Ν-диметилформаміду і 110мл метанолу і потім (II), (III) і (IV) присутні у великих концентраціях. Це нагрівали при перемішуванні при температурі 60створює проблеми у використанні отриманого ам65°С. Після витримування протягом приблизно 15 базону у виробництві лікарських засобів. хвилин при цій температурі, суміш охолоджували і Запропонований спосіб видалення сірки з амвитримували протягом двох годин при 5-10°С. базону використовує вимочування амбазону в неОдержували 25г амбазону, який за ВЕРХ аналізом полярних розчинниках (бензолі, н-гексані, толуолі мав чистоту мінімум 99,5%. або ксилолі). Використовується співвідношення Бібліографія амбазон : розчинник =1:1-5 (мас/об.) і температури 1. RO81168 (1983), заявка RO19800103016 від в межах 20-60°С. Переважно використовувати 30 грудня 1980 року співвідношення 1 : 3 і температуру 40°С. 2. GB 77494 (1957), заявка DE 195300774794, На стадії перекристалізації амбазону (І) виковід 16 червня 1953 ристовують співвідношення амбазон : Ν,Ν3. DE 965723 (1957), заявка 195300010975, від диметилформамід : нижчі спирти (С1-С4 =1:1-3:2-5 31 січня 1953 (мас./об./об.) і температури в межах 55-60°С. Переважно використовувати співвідношення 1 : 2 : 4 і Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601