Фармацевтична композиція ліків проти туберкульозу і спосіб її одержання

Туберкульоз є значною проблемою здебільшого для країн, що розвиваються, але останнім часом частішають випадки зараження мікобактеріями ВІЛ-інфікованих людей і у розвинутих країнах. Боротьба з туберкульозом додатково ускладнюється ще й виробленням резистентності до ліків. Резистентність до ліків при туберкульозі виникає через неправильне призначення або приймання медикаментів, що призводять до монотерапії. Для зниження можливості монотерапії Всесвітня організація охорони здоров'я (ВОЗ) та Міжнародний союз боротьби з туберкульозом та легеневими захворюваннями (МСБТЛЗ) рекомендують, щоб протитуберкульозні ліки приймалися у комбінації (Fixed dose combination tablets for the treatment of tuberculosis, Звіт неформальної зустрічі, проведеної у Женеві 27 квітня 1999p., Група з інфекційних захворювань Всесвітньої організації охорони здоров'я, 1999p.). Різні комбінації першочергових ліків включають рифампіцин, ізоніазид, піразинамід та етамбутол. Ці таблетки, які являють собою комбінацію фіксованих доз (FDC) полегшують доставляння належної кількості ліків у належній дозі, оскільки всі необхідні ліки скомбіновано в одній таблетці. Змінюючи кількість пілюль відповідно до маси тіла пацієнта, досягають повного лікування без необхідності розрахунку дози. Однак такі FDC-таблетки мають і недоліки. Головна проблема полягає в негативному впливі на біоакумуляцію рифампіцину у присутності інших ліків. Різні дослідники працювали над різними аспектами цієї проблеми FDC-таблеток, і в літературі можна зустріти кілька рекомендацій. ВОЗ наголошує на тому, що коли рифампіцин є поєднаним з іншими ліками в одній композиції, це негативно впливає на біоакумуляцію, якщо чітко не дотримуватися технології виробництва. З огляду на це ВОЗ та МСБТЛЗ випустили в 1994р. спільну заяву, в якій рекомендують, що для лікування від туберкульозу мають застосовуватися лише FDC-таблетки належної якості з гарантованою біоакумуляцією рифампіцину (Anonymous; 1994; Tuber. Lung Dis.; 75: 180-181). У спеціальному додатку до Міжнародного журналу з проблем туберкульозу та легеневих захворювань існує кілька пізніших статей, присвячених забезпеченню якості FDC-таблеток. Серед них - спрощений протокол визначення біоакумуляції рифампіцину та його застосування у дослідженнях, здійснюваних у Південній Африці та Індії (Ellard, G.A.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S284-5; Mclleron, H. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; 11; Suppl. 3; S329-35; Panchagnula, R. et al.; 1999; Int. J. TVcarc. Lung Dis.; Nov. 3; 11; Suppl. 3; S336-42), способи аналізу рифампіцину, ізоніазиду та піразинаміду шляхом рідинної хроматографії високої роздільної здатності (Smith, P. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; 11; Suppl 3; S325-28), процедури лабораторних досліджень з біоакумуляції рифампіцину (Ellard, G.A.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; 11: Suppl 3; S343-46), удосконалена процедура випробування розчинності рифампіцину в присутності ізоніазиду (Shishoo, C.J. et al.; 1999; Int. J. Pharm.; Nov 10; 190 (1): 109-23) та стаття з фармакології рифампіцину (Ellard, G.A et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3; S301-8: S31721). Повідомлялося, що погана абсорбція рифампіцину з комбінованих продуктів може пояснюватися декомпозицією ліків у кислому шлунковому середовищі, яка прискорюється у присутності ізоніазиду (Shishoo, CJ. et al.; 1999; Int. J. Pharm.; Nov 10; 190 (1): 109-23; Singh, S. et al; 2000; Pharm. Pharmacol. Commun: 6: 491-494). Механізм такого розкладу було запропоновано в роботі Singh et al.(Singh, S. et al. 2000: Pharm. Pharmacol. Commun.: 6: 405-410). Дослідження показали, що декомпозиція рифампіцину у кислому середовищі за відсутності ізоніазиду припинялася з утворенням 3-формілрифаміцину, тоді як реакція у присутності ізоніазиду тривала, утворюючи гідразон між 3-формілрифаміцином та ізоніазидом. Крім того, було вказано на те, що відразу після утворення 3-формілрифаміцину він взаємодіє з ізоніазидом для утворення гідразону через швидку реакцію другого порядку. Оскільки гідразон є нестійким у кислому середовищі, 3-формілрифаміцин та ізоніазид регенеруються в оборотному режимі через повільнішу реакцію першого порядку. У процесі цієї складної реакції рифампіцин розкладається далі, а ізоніазид відновлюється. У роботі Devani та ін. (Devani, Μ.В. et al.; 1985; J. Pharm. Sci.; 74:427-432) також обговорюється кінетика формулювання гідразону з ізоніазиду у присутності відновних цукрів. У жодному з повідомлень не було вказано на фармацевтичне технологічне розв'язання вищезгаданої проблеми. Винахідники після ретельного експериментування і ціною значних розумових зусиль та витрат часу знайшли новий шлях до вирішення проблем біоакумуляції ліків у FDC-таблетках. В описаному нами винаході розкрито композиції протитуберкульозних ліків, причому робилися спроби запобігання втратам біоакумуляції рифампіцину у присутності ізоніазиду. Під час експериментування винахідниками було виявлено, що розклад \ рифампіцину залежить від рН у присутності ізоніазиду. При рН близько 1 розклад є мінімальним і різко зростає у діапазоні рН від 2 до 3. При рівні рН більше 3 розклад є дуже низьким. Рівень рН вмісту шлунка зазвичай становить від 1 до 3, результатом чого є значний розклад рифампіцину при його пероральному введенні разом з іншими протитуберкульозними агентами, зокрема, ізоніазидом. Цю проблему вирішували шляхом регулювання вивільнення або розчинення обох ліків таким чином, щоб вивільнення відбувалося в різних місцях усередині шлунково-кишкового тракту без зменшення загальної біоакумуляції будь-якого з ліків. Це означає, що двоє ліків, тобто, рифампіцин та ізоніазид, не входять у контакт один з одним у стані розчину в шлунково-кишковому тракті, таким чином, перешкоджаючи взаємодії. Композиція також може включати інші відомі протитуберкульозні ліки, такі, як Етамбутолгідрохлорид та Піразинамід. Сайт-специфічне вивільнення активних інгредієнтів досягають різними способами, такими, як а) Регулювання вивільнення рифампіцину та ізоніазиду в різних місцях у шлунково-кишковому тракті шляхом використання чутливих до рівня рН матеріалів б) Регулювання розчинення ліків шляхом утворення бар'єрного покриття та/або матриксу з нечутливими до рН матеріалами таким чином, щоб уникнути контакту рифампіцину та ізоніазиду у стані розчину. в) Застосування різних кристалічних форм ліків таким чином, щоб існувала значна різниця у швидкості розчинення ліків. г) Модифікація дії рифампіцину як поверхнево-активної речовини через застосування таких матеріалів, як Метилполісилоксан, природні та синтетичні олії. Застосування таких матеріалів знижує дію поверхневоактивної речовини через відповідне зниження розчинності рифампіцину. В оптимальному варіанті ліки модифікують таким чином, щоб вивільнення відбувалося при рН приблизно 5,0. При рН 5,0 вивільнення ліків відбувається дуже швидко, і, таким чином, не втрачається біоакумуляція. Інші ж ліки вивільнюються в більш кислому (рН 1,0- 3,0) середовищі шлунка. Крім того, у винаході розкривається комбінація фіксованих доз протитуберкульозних ліків у формі суспензії для перорального введення. Дозовані форми суспензійного типу є особливо важливими для комбінації фіксованих доз, коли загальна кількість активних інгредієнтів одиничної дози стає дуже великою. Такі високі дози неможливо вмістити у тверді або м'які желатинові капсули. Навіть пресовані таблетки стають надто великими і їх дуже важко ковтати. У даному винаході було несподівано виявлено, що існує можливість зручного введення таких високодозованих комбінацій протитуберкульозних ліків, у яких один або кілька активних інгредієнтів можуть бути присутні у формі пролонгованого або уповільненого вивільнення, у формі суспензії для перорального введення, яка не веде до втрати біоакумуляції жодної з активних речовин. Цього досягали через молекулярну дисперсію Рифампіцину та/або ізоніазиду, що має залежні від рН характеристики уповільненого вивільнення навіть у вигляді дрібного порошку. Такі порошки можуть бути змішані з іншими ліками і спресовані у таблетки або суспендовані разом з іншими ліками. Ще однією перевагою є мінімальне збільшення розміру таблеток, що є серйозною проблемою для високодозованих ліків. Крім того, активні інгредієнти можуть бути у формі зі зміненим смаком. Такі дозовані форми є дуже бажаними для лікування від масового туберкульозу та зменшення вироблення резистентності до ліків, яке зазвичай трапляється через невідповідність існуючого типу дозованих форм. Активні інгредієнти можуть мати бар'єрне покриття для запобігання взаємодії ліків з ліками/наповнювачами. Суспензія може бути в готовій для використання формі або у формі для відновлення вологовмісту перед застосуванням. В оптимальному варіанті суспензії в готовій для використання формі мають неводну основу/носій. Прикладами придатних основ суспензій є гліколі та похідні гліколей; пропіленкарбонат; гліцерин; олії тваринного, рослинного або мінерального походження; середньоланцюгові тригліцериди; продукти трансестерифікації природних рослинних олій з алкіленполіолами; естери поліолів з жирними кислотами. До інших інгредієнтів суспензійних дозованих форм належать суспендуючі агенти, агенти, що надають в'язкості, агенти проти спікання, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники і т. ін., відомі спеціалістам. Полімери, які застосовують для модифікації вивільнення ліків, можуть бути природними, напівсинтетичними, синтетичними або модифікованими людиною. До придатних матеріалів належать целюлоза та похідні целюлози, такі, як мікрокристалічна целюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, ацетатфталат целюлози, ацетат целюлози, ацетатбутират целюлози, ацетатпропіонат целюлози, ацетаттрималітат целюлози, карбоксиметилові етери целюлози та їх солі, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, поліетилен, Polyquatemium-1, полівінілацетат (гомополімер), полівінілацетатфталат, пропіленглікольальгінат, співполімер PVM/MA, PVP/диметиконілакрилат/полікарбаміл/полігліколевий естер, співполімер PVP/ диметиламіно метилметакрилат, PVP/диметиламіноетилметакрилат/полікарбаміл полігліколевий естер, PVP/полікарбаміл полігліколевий естер, PVP/VA співполімер ланолін та похідні ланоліну, буфери, ліпофільні матеріали, такі, як жири, гліцериди жирних кислот, олеїнова кислота, холестерин, продукти трансестерифікації поліолів з жирними кислотами, гліцерилмоностеарат, стеаринова кислота, парафіни, бджолиний віск, карнубський віск, трибегенін. Поліалкіленполіоли, такі, як поліетиленгліколі. Желатин та похідні желатину. Альгінати. Карбомери. Полікарбофіли. Співполімери метакрилової кислоти. Карагенани, пектини, хітозани, циклодекстрини, лецитини. Природні та синтетичні смоли, які містять такі галактоманани, як ксантанова смола, трагакант, гуміарабік, агар, гуарова смола і т. ін. Іонообмінні смоли, такі, як полакриліновий калій, співполімери акрилової кислоти, полістиролсульфонат натрію, полістирольні співполімери та ін. Буфери, такі, як дигідроортофосфат натрію, динатрійгідрофосфат, дикалійгідрофосфат, дигідроортофосфат калію, боратний буфер, фталатний буфер, оксалатний буфер і т. ін. В іншому варіанті втілення винаходу активний інгредієнт може бути присутній у тонко подрібненій формі для досягнення швидшої абсорбції. Подрібнення може здійснюватися за допомогою струменевогомлина, гранулятора та іншими подібними способами. Середній розмір частинок має становити менше 5 мікронів. Далі у винаході також описано застосування таких підсилювачів біоакумуляції, як піперин та його похідні, аюрведичні препарати, такі, як трикату, разом з композиціями даного винаходу також можуть сприяти посиленню біоакумуляції. Винахід далі описано за допомогою нижчеподаних прикладів, які не повинні тлумачитись як такі, що обмежують обсяг винаходу: 1. Мікроінкапсуляція рифампіцину Ацетатфталат целюлози Рифампіцин Поліетиленгліколь 4000 Вода Соляна кислота Дихлорметан Ізопропіловий спирт 64г 800г 6,4г 1200мл 0,5мл 200мл 100мл Процедура 1. Розчиняють ацетилфталат целюлози та поліетиленгліколь 4000 у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану 2. Диспергують рифампіцин у воді, що містить 0,5мл соляної кислоти для одержання гідросуміші і тримають на водяній бані при 50°С. 3. До гідросуміші при безперервному перемішуванні додають розчин CAP. 4. Мікрокапсули відфільтровують і висушують. Вищезгадані мікрокапсули рифампіцину можуть бути змішані з іншими протитуберкульозними ліками та відповідними наповнювачами для рецептування у вигляді таблеток, капсул або суспензії 2. Мікроінкапсуляція рифампіцину Альгінат натрію Рифампіцин Розчин хлориду кальцію Вода 20г 100г 5% (маса/об'єм) 500мл Процедура 1. Розчиняють альгінат натрію в очищеній воді. 2. Диспергують рифампіцин у вищезгаданому розчині. 3. По краплях додають вищезгадану суспензію до розчину хлориду кальцію при безперервному перемішуванні. 5. Мікрокапсули відфільтровують і висушують. Вищезгадані мікрокапсули рифампіцину можуть бути змішані з іншими протитуберкульозними ліками та відповідними наповнювачами для рецептування у таблетки, капсули або суспензії. 3. Одержання мікрокапсул рифампіцину Рифампіцин Етилцелюлоза М20 Вода Дихлорметан 100г 100г 600мл 300мл Процедура 1. Розчиняють етилцелюлозу в дихлорметані. 2. Диспергують рифампіцин у воді і тримають на водяній бані при 40°С. 3. До гідросуміші ліків при безперервному перемішуванні додають розчин етилцелюлози. 4. Відфільтровують мікрокапсули, промивають водою і дають висохнути на відкритому повітрі. Вищезгадані мікрокапсули рифампіцину можуть бути змішані з іншими протитуберкульозними ліками та відповідними наповнювачами для рецептування у таблетки, капсули або суспензію. 4. Мікросфери рифампіцину Хітозан Pluronic F68 Рифампіцин Триполіфосфат натрію (10% (маса/об'єм) розчин у воді) Вода 500мг 2г 10мг 10г 200мл Процедура 1. Розчиняють хітозан в оцтовій кислоті, що містить Pluronic F-68 як поверхнево-активну речовину. 2. До розчину хітозану додають 10мг ліків. Після цього по краплях додають триполіфосфат натрію при енергійному струшуванні. В результаті зшивання та осадження мікросфер хітозану утворюється каламутна суспензія. 3. Мікросфери центрифугують при 3000об/хв протягом 10 хвилин, кульки двічі промивають деіонізованою дистильованою водою і висушують. Вищезгадані мікросфери рифампіцину можуть бути змішані з іншими протитуберкульозними ліками та відповідними наповнювачами для рецептування у таблетки, капсули або суспензію. 5. Мікросфери рифампіцину Рифампіцин Агар-агар Лимонна кислота Вода Полівініловий спирт Етанол 10г 4г 2г 50мл 15г 100мл Процедура 1. Розчиняють лимонну кислоту у воді і при безперервному перемішуванні у цьому розчині диспергують рифампіцин та агар-агар. 2. Тим часом розчиняють полівініловий спирт в етанолі. 3. При безперервному перемішуванні до спиртового розчину полівінілового спирту додають водний розчин. 4. Випарюють до сухого стану і відокремлюють мікросфери. Такі мікросфери можуть бути рецептовані у дозовану форму у вигляді суспензії, як наведено нижче: Рифампіцин (У формі мікросфер за прикладом 5) Ізоніазид (у формі зі зміненим смаком за прикладом 39) Піразинамід Етамбутолгідрохлорид (у формі зі зміненим смаком за прикладом 28) 0,200г 0,300г 0,750г 0,400г Аспартам Labrafac PG (Gattefosse, Франція) Кукурудзяна олія Бутильований гідроксіанізол Ароматизатор 0,025г 5,000г 3,000г 0,0015г 0,097г Процедура 1. Змішують Labrafac PG та кукурудзяну олію і в цій суміші розчиняють бутильований гідроксіанізол. 2. Після цього до основної маси при перемішуванні додають рифампіцин, ізоніазид, піразинамід, етамбутолгідрохлорид, ароматизатор та аспартам. 6. Двошарова таблетка Шар-І Рифампіцин Фталат гідроксипропілметилцелюлози Ізопропіловий спирт Шар-II Ізоніазид Піразинамід Етамбутолгідрохлорид Крохмаль Вода 0,225г 0,050г 2,000г 0,150г 0,750г 0,400г 0,075г 0,500г Процедура 1. Гранулюють рифампіцин із розчином фталату гідроксипропілметилцелюлози в ізопропіловому спирті та висушують. 2. Окремо гранулюють ізоніазид, піразинамід, етамбутолгідрохлорид з крохмальним клейстером у воді та висушують. 3. Гранули спресовують у двошарові таблетки на ротаційній пресувальній машині. Ізоніазид (Шар-II) вивільнюється відразу. Рифампіциновий шар вивільнюється в уповільненій формі при рН 5,5 і більше. 7. Кульки рифампіцину з кишково-розчинним покриттям Рифампіцин Кульки нонпарель Полівінілпіролідон Ізопропіловий спирт Eudragit L100 Ацетон Вода Тріетилцитрат 0,5кг 1,2кг 0,100кг 7,00л 0,40кг 6,00л 1,00л 0,04кг Процедура 1. Одержують кульки рифампіцину з кишково-розчинним покриттям, застосовуючи пристрій для покриття з псевдозрідженим шаром. 2. Розпилюють дисперсію рифампіцину та полівінілпіролідону в ізопропіловому спирті на флюїдизовані кульки нонпарель. 3. Розпилюють дисперсію Eudragit L100 та тріетилцитрату в суміші води/ацетону на рифампіцинові кульки. Такі кульки можуть застосовуватися разом з іншими ліками для складання композицій, як наведено нижче: (і) Рифампіцин (у формі кульок із кишково розчинним покриттям за прикладом 6) (іі) Ізоніазид 600мг 150мг Змішують (І) та (іі) і заповнюють тверді желатинові капсули або змішують (І) та (іі) з придатними мастилами та розріджувачем, таким, як лактоза, мікрокристалічна целюлоза і спресовують у таблетки або заповнюють тверді капсули. 8. Гранули рифампіцину (уповільненого вивільнення) Рифампіцин Eudragit L100 (Rohm Pharma, Німеччина) Ацетон Вода 9,00кг 1,00кг 3,0л 0,5л Процедура 1. Розчиняють Eudragit L100 у суміші ацетону та води. 2. Гранулюють рифампіцин у швидкозмішувальному грануляторі з вищезгаданим розчином. Просіюють сиру масу крізь сито 10меш і висушують. 3. Після висушування гранул просіюють гранули крізь сито 30меш. Такі гранули додають до суспензії для перорального введення, або капсул, або спресовують у таблетки разом з іншими активними агентами та наповнювачами. Вищезгадані гранули рифампіцину можуть бути змішані з іншими протитуберкульозними ліками та відповідними наповнювачами для рецептування у таблетки, капсули або суспензію. 9. Молекулярна дисперсія рифампіцину з кишковим (уповільненого вивільнення) ефектом Рифампіцин Eudragit L100 (Rohm Pharma, Німеччина) Ацетатфталат целюлози Ізопропіловий спирт Метиленхлорид 9,00кг 0,50кг 1,00кг 5,0л 10,0л Процедура 1. Окремо розчиняють Eudragit L100 та ацетатфталат целюлози в суміші ізопропілового спирту та метиленхлориду. Змішують обидва розчини. 2. Розчиняють рифампіцин у метиленхлориді, додають до вищезгаданого розчину й змішуютьпротягом однієї години. 3. Випарюють розчинники на водяній бані і залишок пропускають крізь сито 100меш. Вищезгаданий порошок рифампіцину майже не вивільнюється на кислотній стадії, тобто, при рН 1-3 протягом періоду до 2 годин. Водночас при рН 5,5 понад 85% медикаменту вивільнюється приблизно за 45 хвилин. Цей порошок може бути змішаний з іншими протитуберкульозними ліками та відповідними наповнювачами для рецептування у таблетки, капсули або суспензію. Після пресування не спостерігають ніяких змін у вивільненні рифампіцину на кислотній стадії. 10. Молекулярна дисперсія рифампіцину з кишковим (уповільненого вивільнення) ефектом Рифампіцин Eudragit L100 (Rohm Pharma, Німеччина) Полівініловий ацетатфталат Ізопропіловий спирт Дихлорметан 8,00кг 0,50кг 0,75кг 4,0л 8,0л Процедура 1. Окремо розчиняють Eudragit L100 та полівініловий ацетатфталат у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. Змішують обидва розчини. 2. Рифампіцин розчиняють у дихлорметані, додають до вищезгаданого розчину й змішують протягом однієї години. 3. Випарюють розчинники на водяній бані і пропускають крізь сито 100меш. Вищезгаданий порошок рифампіцину може бути змішаний з іншими протитуберкульозними ліками та відповідними наповнювачами для рецептування у таблетки, капсули або суспензію. 11. Молекулярна дисперсія рифампіцину з кишковим (уповільненого вивільнення) ефектом Рифампіцин Шелак Ізопропіловий спирт Метиленхлорид 2,00кг 0,10кг 1,0л 2,0л Процедура 1. Окремо розчиняють шелак у суміші ізопропілового спирту та метиленхлориду. 2. Розчиняють рифампіцин у метиленхлориді, додають до вищезгаданого розчину та змішують протягом двох годин. 3. Випарюють розчинники на водяній бані і залишок пропускають крізь сито 100меш. Вищезгаданий порошок рифампіцину може бути змішаний з іншими протитуберкульозними ліками та відповідними наповнювачами для рецептування у таблетки, капсули або суспензію. 12. Гранули рифампіцину (уповільненого вивільнення) Рифампіцин Eudragit L 30D Очищена вода 2,00кг 0,20кг 0,50л Процедура 1. Розріджують Eudragit L 30D очищеною водою. 2. Гранулюють рифампіцин з вищезгаданим розчином у змішувачі мас протягом 1,5-2,0год. 3. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули. Суспензію для перорального введення із застосуванням таких гранул описано нижче: Суспензія для перорального введення Рифампіцин (у формі гранул уповільненого вивільнення за прикладом 12) Ізоніазид (У формі зі зміненим смаком для змінення смаку за прикладом 39) 225мг 150мг Етамбутолгідрохлорид (у комплектованій іонообмінній формі для змінення смаку за прикладом 28) 400мг Піразинамід 750мг Колоїдний діоксид кремнію 100мг Аспартам 20мг Ароматизатор q.s q.s до Середньоланцюговий тригліцерид 10мл Процедура Диспергують колоїдний діоксид кремнію, аспартам у середньоланцюговому тригліцериді. При перемішуванні додають гранули рифампіцину, ізоніазид, етамбутолгідрохлорид та піразинамід і ароматизатор. 13. FDC-композиція, що містить піперин як підсилювач абсорбції Рифампіцин (у формі гранул уповільненого вивільнення за прикладом 12) Піперин 225мг 60мг Ізоніазид (У формі зі зміненим смаком для змінення смаку за прикладом 39) 150мг Етамбутолгідрохлорид (у комплектованій іонообмінній формі для змінення смаку за прикладом 28) 400мг Піразинамід 750мг Колоїдний діоксид кремнію 100мг Аспартам 20мг Ароматизатор q.s q.s до Середньоланцюговий тригліцерид 10мл Процедура Диспергують колоїдний діоксид кремнію, аспартам у середньоланцюговому тригліцериді. При перемішуванні додають гранули рифампіцину, піперин, ізоніазид, етамбутол та піразинамід і ароматизатор. 14. Чутливі до рН гранули рифампіцину швидкого вивільнення Ядро Рифампіцин 20 частин Низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза 52 частини Лактоза 13 частин Гідроксипропілцелюлоза 5 частин Спирт (етанол 95% (об'єм/об'єм)) 20 частин Плівка Eudragit L100 5,5 частини Ізопропіловий спирт 60,2 частини Ацетон 33,5 частини Дибутилфталат 0,8 частини Процедура 1. Змішують рифампіцин, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, лактозу. 2. Гранулюють вищезгадану масу зі спиртовим розчином гідроксипропілцелюлози. 3. Висушують гранули і просіюють крізь сито 60меш. 4. Вкривають гранули утворюючим кишково-розчинну плівку розчином Eudragit L100 та дибутилфталату в ізопропіловому спирті та ацетоні, застосовуючи пристрій для покриття з псевдозрідженим шаром. Такі гранули застосовують для виготовлення таблеток або суспензій для перорального введення. 15. Мілісфери рифампіцину Фаза-I Рифампіцин Альгінат натрію Вода Фаза-II Хітозан Хлорид кальцію Вода 10г 20г 90г 5г 5г 200мл Одержують розчин Фази-І шляхомдиспергування рифампіцину та альгінату натрію у воді. Розчиняють хітозан, хлорид кальцію у воді для одержання Фази-II. По краплях при перемішуванні додають Фазу-І до Фази-II. Утворюють м'які мілісфери рифампіцину. Відокремлюють шляхом фільтрації і висушують у вакуумі. Такі мілісфери застосовують для рецептування дозованої форми суспензії для перорального введення разом з іншими протитуберкульозними агентами. 16. Рифампіцин у ліпофільному матриксі Рифампіцин Гліцерилмоностеарат Poloxamer188 Лактоза Етилцелюлоза Спирт (етанол 95% (об'єм/об'єм)) 5,0кг 2,0кг 0,1кг 2кг 0,5кг 2,0л Процедура 1. Розчиняють гліцерилмоностеарат та Poloxamer у спирті і нагрівають до 70°С для одержання прозорого розчину. 2. До маси додають ліки й охолоджують. 3. Випарюють спирт і гранулюють залишок з лактозою як розріджувачем та етилцелюлозою як зв'язувальною речовиною. Такі гранули застосовують для рецептування дозованих форм у вигляді таблеток, капсул, або дозованої форми у вигляді суспензії для перорального введення разом з іншими протитуберкульозними агентами. 17. Рифампіцин у карбомерному матриксі Рифампіцин Карбомер (Carbopol 934P, BF Goodrich) Лактоза Етилцелюлоза Ацетон Спирт (етанол 95% (об'єм/об'єм)) Вода 5,0кг 1.0кг 5,0кг 0,5кг 2,0л 10,0л 5,0л Процедура 1. Розчиняють ліки у спирті та Carbopol у воді. Змішують обидва розчині і відставляють на одну годину. 2. Випарюють розчинники, подрібнюють масу на порошок і гранулюють з лактозою як розріджувачем та етилцелюлозою в ацетоні як зв'язувальною речовиною. Такі гранули застосовують для рецептування дозованих форм у вигляді таблеток, капсул або дозованої форми у вигляді суспензії для перорального введення разом з іншими протитуберкульозними агентами. 18. Мезосоми рифампіцину Рифампіцин Гліцерилмоностеарат Пальмітинова кислота Tween 60 Вода 2,0кг 1,0кг 0,5кг 0,1кг 5,0л Розтоплюють гліцерилмоностеарат та пальмітинову кислоту на водяній бані й диспергують у цій суміші ліки. При перемішуванні виливають розтоплену масу в гарячу очищену воду, що містить Tween 60. Після цього додають суміш до охолодженої до льодяної температури води при безперервному перемішуванні. Мезосоми фільтрують і висушують на відкритому повітрі. Вищезгадані мезосоми рифампіцину можуть бути змішані з протитуберкульозними ліками та відповідними наповнювачами для рецептування у таблетки, капсули або суспензії 19. Композиція "таблетка в таблетці" (рифампіцин у формі уповільненого вивільнення) Таблетка-ядро Рифампіцин Крохмаль Лактоза Вода Стеарат магнію Лаурилсульфат натрію Крохмальний гліколят натрію На таблетку 225мг 20мг 28мг — 10мг 10мг 30мг Пропускають рифампіцин та лактозу крізь сито, гранулюють із крохмальним клейстером і пропускають крізь універсальний подрібнювач. Висушують гранули при 50-60°С і пропускають крізь сито 18меш. Пропускають крохмальний гліколят натрію, лаурилсульфат натрію та стеарат магнію крізь сито 40меш та змішують з висушеними гранулами і спресовують. Кишково-розчинне покриття таблеток рифампіцину (обсяг партії 2,0кг) Eudragit L 100 Очищений тальк Триетилцитрат Дихлорметан Ізопропіловий спирт 88,00г 20,00г 18,00г 1,30л 0,60л Розчиняють Eudragit L100 у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають триетилцитрат та тальк і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 6- 8% (маса/маса). Зовнішня таблетка Піразинамід Етамбутолгідрохлорид Ізоніазид Стеарат магнію Крохмальний гліколят натрію Лактоза Повідон Очищена вода 750мг 400мг 150мг 10мг 30мг 65мг 50мг — Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, ізоніазид та лактозу крізь сито і гранулюють із розчином повідону у воді. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при температурі 50-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Пропускають стеарат магнію та крохмальний гліколят натрію крізь сито 60меш і змішують з висушеними гранулами. Спресовують у таблетки разом з таблетками рифампіцину з кишково-розчинним покриттям посередині. Плівка для покриття зовнішніх таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гіпромелоза Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 40,00г 2,00г 8,00г 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гіпромелозу в суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3-4% (маса/маса). 20. Композиція "таблетка в таблетці" (ізоніазид у формі уповільненого вивільнення) Таблетка-ядро Ізоніазид Лактоза Крохмаль Вода Стеарат магнію Очищений тальк На таблетку 150мг 30мг 5мг ----3мг 3мг Пропускають ізоніазид та лактозу крізь сито, гранулюють з крохмальним клейстером і пропускають крізь універсальний подрібнювач. Висушують гранули при 50-60°С і пропускають крізь сито 18меш. Пропускають стеарат магнію та тальк крізь сито 60меш, змішують з висушеними гранулами і спресовують. Кишково-розчинне покриття таблеток ізоніазиду (обсяг партії 2,0кг) Фталат гідроксипропілметилцелюлози Очищений тальк Дибутилсебацинат Дихлорметан Ізопропіловий спирт 80,00г 25,00г 15,00г 1,30л 0,60л Розчиняють фталат гідроксипропілметилцелюлози у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають дибутилсебацинат та тальк і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 4-6% (маса/маса). Зовнішня таблетка Піразинамід Етамбутолгідрохлорид Рифампіцин Лактоза Стеарат магнію Крохмальний гліколят натрію Повідон Очищена вода 750мг 400мг 225мг 70мг 10мг 15мг 30мг ___ Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, рифампіцин та лактозу крізь сито і гранулюють із розчином повідону у воді. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при температурі 50-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Пропускають стеарат магнію та крохмальний гліколят натрію крізь сито 60меш і змішують з висушеними гранулами. Спресовують таблетки разом з таблетками ізоніазиду з кишково-розчинним покриттям посередині. Плівка для покриття зовнішніх таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гіпромелоза Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 40,00г 2,00г 8,00г 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гіпромелозу у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3- 4% (маса/маса). 21. Рецептування таблетки, що містить ізоніазид у формі уповільненого вивільнення Таблетка-ядро Ізоніазид Лактоза Eudragit L30D (Rohm Pharma, Німеччина) Очищена вода На таблетку 150мг 30 50мг _____ Пропускають ізоніазид та лактозу крізь сито і гранулюють з водною дисперсією розрідженого Eudragit L30D у змішувачі мас щонайменше протягом 2 годин. Пропускають гранули крізь сито і висушують. Зовнішня таблетка Ізоніазид з кишково-розчинним покриттям, еквівалентний 150г ізоніазиду Етамбутолгідрохлорид Піразинамід Рифампіцин Лактоза Стеарат магнію Крохмальний гліколят натрію Повідон Очищена вода 230мг 400мг 750мг 225мг 20мг 10мг 35мг 30мг ---- Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, рифампіцин та лактозу крізь сито і гранулюють із розчином повідону у воді. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при температурі 50-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Змішують стеарат магнію, крохмальний гліколят натрію та гранули ізоніазиду з вищезгаданими гранулами і спресовують. Плівка для покриття таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гіпромелоза Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 40,00г 2,00г 8,00г 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гіпромелозу у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3-4% (маса/маса). 22. Молекулярна дисперсія ізоніазиду з кишковим (уповільненого вивільнення) ефектом Ізоніазид Eudragit L100 (Rohm Pharma, Німеччина) Ізопропіловий спирт Спирт (Етанол 95% (об'єм/об'єм)) 10,00кг 2,00кг 5,0л 15,0л Розчиняють Eudragit L100 в ізопропіловому спирті. Розчиняють ізоніазид у спирті та додають до вищезгаданого розчину і змішують протягом однієї години. Випарюють розчинники на водяній бані і залишок пропускають крізь сито 100меш. Вищезгаданий порошок застосовують для виготовлення капсул, таблеток або суспензії для перорального введення. 23. Молекулярна дисперсія ізоніазиду з кишковим (уповільненого вивільнення) ефектом Ізоніазид Eudragit L100 (Rohm Pharma, Німеччина) Полівінілацетатфталат 8,00кг 1,00кг 0,75кг Ізопропіловий спирт Спирт (етанол 95% (об'єм/об'єм)) 4,0л 15,0л Окремо розчиняють Eudragit L100 та полівінілацетатфталат в ізопропіловому спирті. Змішують обидва розчини, розчиняють ізоніазид у спирті й додають до вищезгаданого розчину і змішують протягом однієї години. Випарюють розчинники на водяній бані і залишок пропускають крізь сито 100меш. Вищезгаданий порошок застосовують для виготовлення капсул, таблеток або суспензії для перорального введення. 24. Молекулярна дисперсія ізоніазиду з кишковим (уповільненого вивільнення) ефектом Ізоніазид Шелак Ізопропіловий спирт Спирт (етанол 95 % (об'єм/об'єм)) 2,00кг 0,10кг 1,0л 5,0л Розчиняють шелак в ізопропіловому спирті. Розчиняють ізоніазид у спирті, додають до вищезгаданого розчину і змішують протягом двох годин. Випарюють розчинники на водяній бані і залишок пропускають крізь сито 100меш. Суспензію для перорального введення із застосуванням вищезгаданої молекулярної дисперсії описано нижче: Суспензії для перорального введення Ізоніазид (У формі молекулярної дисперсії уповільненого вивільнення за прикладом 23) Рифампіцин Етамбутолгідрохлорид (у комплексованій іонообмінній формі для змінення смаку за прикладом 28) Піразинамід Колоїдний діоксид кремнію Аспартам Ароматизатор Середньоланцюговий тригліцерид 150мг 225мг 400мг 750мг 100мг 20мг q.s q.s до 10мл Диспергують колоїдний діоксид кремнію, аспартам у середньо ланцюговому тригліцериді. При перемішуванні додають порошкоподібний ізоніазид, рифампіцин, етамбутолгідрохлорид, піразинамід та ароматизатор. 25. Кульки ізоніазиду з кишково-розчинним покриттям Ізоніазид Кульки нонпарель Полівінілпіролідон Ізопропіловий спирт Eudragit L100 Ацетон Вода Триетилцитрат 1,0кг 3,0кг 0,20кг 14,00л 0,80кг 12,00л 2,00л 0,10кг Процедура Кульки ізоніазиду з кишково-розчинним покриттям виготовляють, застосовуючи пристрій для покриття з псевдозрідженим шаром. Розпилюють дисперсію ізоніазиду та полівінілпіролідону в ізопропіловому спирті на флюїдизовані кульки нонпарель. Потім кульки ізоніазиду вкривають дисперсією Eudragit L100 та триетилцитрату в суміші води/ацетону. Такі кульки застосовують разом з іншими ліками для створення нижченаведених композицій: (і) Ізоніазид(у формі кульок з кишково150мг розчинним покриттям за прикладом 25) (іі) Рифампіцин 600мг Змішують (і) та (іі) і заповнюють тверді желатинові капсули, або змішують (і) та (іі) з такими придатними мастилами та розріджувачами, як лактоза, мікрокристалічна целюлоза, і спресовують у таблетки. 26. Ізоніазид у ліпофільному матриксі Ізоніазид Гліцерилмоностеарат Poloxamer 188 Лактоза Етилцелюлоза Спирт (етанол 95% (об'єм/об'єм)) 5,0кг 2,0кг 0,1кг 2кг 1,0кг 10,0л Розчиняють гліцерилмоностеарат та Poloxamer у спирті і нагрівають до 70°С для одержання прозорого розчину. До маси додають ліки й охолоджують. Випарюють спирт і суміш гранулюють із лактозою як розріджувачем та етилцелюлозою як зв'язувальною речовиною. Вищезгадані гранули ізоніазиду можуть бути змішані з іншими протитуберкульозними ліками та відповідними наповнювачами для рецептування у таблетки, капсули або суспензію. 27. Двошарова таблетка, що містить ізоніазид, у формі пролонгованого вивільнення Шар-І Ізоніазид Гідроксипропілметилцелюлоза К4М Ізопропіловий спирт Шар-ІІ Рифампіцин Етамбутолгідрохлорид Піразинамід Крохмаль Вода 0,150г 0,050г 2,000г 0,225г 0,400г 0,750г 0,075г 0,500г Гранулюють ізоніазид із розчином гідроксипропілметилцелюлози К4М в ізопропіловому спирті і висушують. Гранулюють рифампіцин, етамбутолгідрохлорид та піразинамід з крохмальним клейстером у воді і висушують. Спресовують у двошарові таблетки на ротаційній пресувальній машині. Рифампіцин (Шар-II) вивільнюється відразу. Ізоніазидний шар вивільнюється в уповільненій формі. 28. Етамбутолгідрохлорид у формі зі зміненим смаком із застосуванням комплексоутворення Етамбутолгідрохлорид Полістирольний співполімер Вода 1,0кг 2,0кг 5,0л Диспергують Полістирольний співполімер у воді і до дисперсії додають етамбутолгідрохлорид при безперервному перемішуванні. Продовжують перемішування протягом двох годин, комплекс фільтрують і висушують. Вищезгаданий комплекс може бути включений у дозовану форму таблетки, капсули або суспензії для суспензії ізоніазиду з уповільненим вивільненням та зміненням смаку, що містить інші протитуберкульозні ліки. 29. Композиція "таблетка у таблетці" (Рифапентин у формі уповільненого вивільнення) Таблетка-ядро: Рифапентин Мікрокристалічна целюлоза Крохмаль Вода Динатрійедетат Стеарат магнію Очищений тальк Лаурилсульфат натрію На таблетку 150мг 75мг 10мг ----3мг 5мг 2мг 5мг Пропускають рифапентин та мікрокристалічну целюлозу крізь сито, гранулюють масу з крохмальним клейстером і пропускають крізь універсальний подрібнювач. Висушують гранули при 50-60°С і пропускають крізь сито 18меш. Пропускають стеарат магнію, динатрійедетат, лаурилсульфат натрію та очищений тальк крізь сито 60меш, змішують з висушеними гранулами і спресовують. Кишково-розчинне покриття таблеток рифапентину (обсяг партії 2,0кг) Ацетатфталат целюлози Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 Дихлорметан Ізопропіловий спирт 85,00г 20,00г 10,00г 1,33л 0,66л Розчиняють ацетатфталат целюлози у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400 та тальк і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 4-6% (маса/маса). Зовнішня таблетка Піразинамід Етамбутолгідрохлорид Ізоніазид Лактоза Стеарат магнію Крохмальний гліколят натрію Крохмаль Очищений тальк Очищена вода 750мг 400мг 150мг 60мг 20мг 30мг 20мг 5мг ---- Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, ізоніазид та лактозу крізь сито і гранулюють з крохмальним клейстером, приготовленим в очищеній воді. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при температурі 50-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Пропускають стеарат магнію, очищений тальк та крохмальний гліколят натрію крізь сито 60меш і змішують з висушеними гранулами. Спресовують таблетки разом із таблетками рифапентину з кишковорозчинним покриттям посередині. Плівка для покриття зовнішніх таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гіпромелоза Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 40,00г 2,00г 8,00г 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гіпромелозу в суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3-4% (маса/маса). 30. Шипуча таблетка/гранули (рифампіцин у формі уповільненого вивільнення). На таблетку Гранули рифампіцину з кишковорозчинним покриттям Еквівалент рифампіцину (з прикладу №8) Піразинамід Ізоніазид Етамбутолгідрохлорид Безводна лимонна кислота Бікарбонат натрію Безводний карбонат натрію Повідон Поліетиленгліколь 6000 Бензоат натрію Аспартам Стеарат магнію Лаурилсульфат натрію Ароматизатор Ізопропіловий спирт Дихлорметан 225мг 750мг 150мг 400мг 340мг 360мг 20мг 50мг 25мг 20мг 20мг 7,5мг 2,5мг 25мг -------- Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, ізоніазид крізь сито 40меш. Пропускають безводну лимонну кислоту, бікарбонат натрію та безводний карбонат натрію крізь сито 100меш і змішують із вищевказаною масою. Розчиняють повідон у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану, гранулюють цю масу з розчином зв'язувальної речовини, пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Пропускають стеарат магнію, поліетиленгліколь 6000, аспартам, бензоат натрію, лаурилсульфат натрію та ароматизатор крізь сито і змішують із висушеними гранулами. Вищезгадані шипучі гранули розфасовують у мішечки/пакетики або формують у таблетки. Всю переробку здійснюють у сухих умовах при відносній вологості не більше 20% та температурі не більше 25°С. 31. Буферизован! таблетки, що містять рифампіцин у формі уповільненого вивільнення Рифампіцин Піразинамід Ізоніазид Етамбутолгідрохлорид Лактоза Крохмаль Стеарат магнію Крохмальний гліколят натрію Карбонат натрію Очищена вода 225мг 750мг 150мг 400мг 22,5мг 30мг 7,5мг 30мг 100мг ---- Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, ізоніазид та лактозу крізь сито 40меш. Гранулюють вищевказану масу з крохмальним клейстером, що містить воду, пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули. Пропускають стеарат магнію, крохмальний гліколят натрію та карбонат натрію крізь сито і змішують із висушеними гранулами, гранулами рифампіцину з кишково-розчинним покриттям і спресовують. Плівка для покриття таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гіпромелоза 40,00г Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 2,00г 8,00г 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гіпромелозу в суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3-4% (маса/маса). 32. Композиція у твердій желатиновій капсулі, що містить ізоніазид у формі уповільненого вивільнення. Per Капсула Таблетки ізоніазиду з кишковорозчинним покриттям (приклад №20) Рифампіцин (ущільнений) Лаурилсульфат натрію 200мг=1табл. 225мг 3мг Пропускають рифампіцин крізь сито 22меш і змішують із лаурилсульфатом натрію, попередньо пропущеним крізь сито 40меш. Поміщують 228мг вищевказаного порошку та одну таблетку ізоніазиду з кишково-розчинним покриттям у кожну порожню тверду желатинову капсулу розміру "0". 33. Молекулярна дисперсія рифабутину з кишковим (уповільненого вивільнення) ефектом Рифабутин Eudragit L100 (Rohm Pharma, Німеччина) Ізопропіловий спирт Дихлорметан 10,00кг 2,50кг 6,0л 17,0л Розчиняють Eudragit L100 у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. Розчиняють рифабутин у дихлорметані, додають до вищезгаданого розчину і змішують протягом однієї години. Випарюють розчинники на водяній бані і залишок пропускають крізь сито 100меш. Вищезгаданий порошок рифабутину може бути змішаний з іншими протитуберкульозними ліками та відповідними наповнювачами для рецептування у таблетки, капсули або суспензію. 34. Рецептування таблетки, що містить рифабутин у формі уповільненого вивільнення На таблетку Рифабутин (у формі молекулярної дисперсії вивільнення за прикладом 33) Ізоніазид Етамбутолгідрохлорид Піразинамід Лактоза Стеарат магнію Крохмальний гліколят натрію Крохмаль Очищений тальк уповільненого 150мг 150мг 400мг 750мг 135мг 20мг 30мг 30мг 5мг Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, ізоніазид та лактозу крізь сито і гранулюють з крохмальним клейстером, приготовленим з очищеною водою. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при температурі 50-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Змішують стеарат магнію, крохмальний гліколят натрію, очищений тальк та порошок рифабутину уповільненого вивільнення з висушеними гранулами і спресовують. Плівка для покриття таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гідроксипропілметилцелюлоза Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 40,00г 2,00г 8,00г 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гідроксипропілметилцелюлозу в суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3-4% (маса/маса). 35. Порошок для відновлення вологовмісту, що містить ізоніазид у формі уповільненого вивільнення. Кожні 10мл суспензії з відновленим вологовмістом містять Ізоніазид(у формі молекулярної дисперсії уповільненого вивільнення "еквівалент ізоніазиду" за прикладом 22) 150мг Рифампіцин 225мг Етамбутолгідрохлорид(У комплексованій іонообмінній формі для змінення смаку за прикладом 28) 400мг Піразинамід 750мг Метилгідроксибензоат 5мг Метабісульфіт натрію 10мг Підсолоджувач q.s. Ксантанова смола 20мг Ароматизатор q.s. Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, порошок ізоніазиду уповільненого вивільнення, рифампіцин, метил гідроксибензоат та метабісульфіт натрію крізь сито 60меш. Пропускають ксантанову смолу та підсолоджувач крізь сито 100меш. Змішують обидва об'єми й поміщують у флакони бурштинового кольору. 36. Порошок для відновлення вологовмісту, що містить рифампіцин у формі уповільненого вивільнення. Кожні 10мл суспензії з відновленим вологовмістом містять Рифампіцин(у формі молекулярної дисперсії уповільненого вивільнення за прикладом 9) Ізоніазид(у формі зі зміненим смаком за прикладом 39) Етамбутолгідрохлорид(у комплексованій іонообмінній формі для змінення смаку за прикладом 28) Піразинамід Метил гідроксибензоат Метабісульфіт натрію Підсолоджувач Ксантанова смола Ароматизатор 225мг 150мг 400мг 750мг 5мг 10мг q.s. 20мг q.s. Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, ізоніазид, порошок рифампіцину уповільненого вивільнення, метилгідроксибензоат та метабісульфіт натрію крізь сито 60меш. Пропускають ксантанову смолу та підсолоджувач крізь сито 100меш, змішують обидва об'єми та поміщують у флакони бурштинового кольору. 37. Протитуберкульозна композиція у формі комплекту. Комплект містить (А) Одну таблетку ізоніазиду 150мг (з кишково-розчинним покриттям) (В) Одну таблетку, що містить рифампіцин, етамбутолгідрохлорид та піразинамід (вкриту плівкою) (А) Таблетки ізоніазиду 150мг (з кишково-розчинним покриттям) Ізоніазид Лактоза Крохмаль Вода Стеарат магнію Очищений тальк 150мг 30мг 5мг ----3мг 3мг Пропускають ізоніазид та лактозу крізь сито, гранулюють масу з крохмальним клейстером і пропускають крізь універсальний подрібнювач. Висушують гранули при 50°-60°С і пропускають крізь сито 18меш. Пропускають стеарат магнію та тальк крізь сито 60меш, змішують з висушеними гранулами і спресовують. Кишково-розчинне покриття таблеток ізоніазиду (обсяг партії 2,0кг) Eudragit L100 Очищений тальк Триетилцитрат Дихлорметан Ізопропіловий спирт 80,00г 25,00г 15,00г 1,30л 0,60л Розчиняють Eudragit L100 у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають триетилцитрат та тальк і змішують протягом 45хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 4-6% (маса/маса). (В) Таблетки рифампіцину, етамбутолгідрохлориду та піразинаміду (вкриті плівкою) Піразинамід Етамбутолгідрохлорид Рифампіцин Лактоза На таблетку 750мг 400мг 225мг 50мг Стеарат магнію Тальк Крохмаль Кросповідон Очищена вода 15мг 6мг 19мг 35мг ---- Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, рифампіцин та лактозу крізь сито і гранулюють з крохмальним клейстером, приготовленим з очищеною водою. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при температурі 50-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Пропускають стеарат магнію, очищений тальк та кросповідон крізь сито 60меш, змішують із висушеними гранулами і спресовують. Плівка для покриття таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гіпромелоза Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 40,00г 2,00г 8,00г 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гіпромелозу в суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3-4% (маса/маса). 38. Протитуберкульозна композиція у формі комплекту. Комплект містить (А) Одну таблетку рифампіцину 150мг (з кишково-розчинним покриттям). (В) Одну таблетку, що містить ізоніазид, етамбутолгідрохлорид та піразинамід (вкриті плівкою). (А) Таблетки рифампіцину 150мг (з кишково-розчинним покриттям) Рифампіцин Мікрокристалічна целюлоза Крохмаль Вода Стеарат магнію Лаурилсульфат натрію На таблетку 225мг 55мг 10мг ----5мг 5мг Пропускають рифампіцин та мікрокристалічну целюлозу крізь сито, гранулюють масу з крохмальним клейстером і пропускають крізь універсальний подрібнювач. Висушують гранули при 50°-60°С і пропускають крізь сито 18меш. Пропускають стеарат магнію та лаурилсульфат натрію крізь сито 60меш, змішують з висушеними гранулами і спресовують. Кишково-розчинне покриття таблетки рифампіцину (обсяг партії 2,0кг) Eudragit L100 Очищений тальк Триетилцитрат Дихлорметан Ізопропіловий спирт 80,00г 25,00г 15,00г 1,30л 0,60л Розчиняють Eudragit L100 у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають триетилцитрат та тальк і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 4-6% (маса/маса). (В) Таблетки ізоніазиду, етамбутолгідрохлориду та піразинаміду (вкриті плівкою) Піразинамід Етамбутолгідрохлорид Ізоніазид Стеарат магнію Тальк Крохмаль Крохмальний гліколят натрію Очищена вода На таблетку 750мг 400мг 150мг 15мг 6мг 35мг 35мг ---- Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид та ізоніазид крізь сито і гранулюють з крохмальним клейстером, приготовленим з очищеною водою. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при температурі 50-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Пропускають стеарат магнію, очищений тальк та крохмальний гліколят натрію крізь сито 60меш, змішують із висушеними гранулами і спресовують. Плівка для покриття таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гідроксипропілметилцелюлоза Очищений тальк 40,00г 2,00г Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 8,00г 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гідроксипропілметилцелюлозу в суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3-4% (маса/маса). 39. Ізоніазид у формі зі зміненим смаком із застосуванням комплексоутворення Ізоніазид Полістирольний співполімер Вода 1,0кг 2,0кг 5,0л Диспергують полістирольний співполімер у воді й до нього додають ізоніазид при постійному перемішуванні. Продовжують перемішування протягом двох годин. Комплекс фільтрують і висушують. Вищезгаданий комплекс може бути включений у дозовану форму у вигляді таблеток, капсул або суспензій для суспензії ізоніазиду уповільненого вивільнення зі зміненням смаку, що містить інші протитуберкульозні ліки. 40. Мікроемульсійна композиція рифампіцину та інших протитуберкульозних ліків. Рифампіцин Піразинамід Етамбутолгідрохлорид Ізоніазид Poloxamer 188 Вітаміну Ε поліетиленглікольсукцинат Гідрогенізована олія Стеарат магнію Тальк Крохмаль Крохмальний гліколят натрію Очищена вода На таблетку 150мг 250мг 267мг 100мг 25мг 20мг 20мг 15мг 6мг 35мг 35мг _____ Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, рифампіцин та ізоніазид крізь сито і гранулюють з крохмальним клейстером, що містить Poloxamer 188, вітамін Ε поліетиленглікольсукцинат та гідрогенізовану рослину олію. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при температурі 50-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Пропускають стеарат магнію, очищений тальк та крохмальний гліколят натрію крізь сито 60меш, змішують із висушеними гранулами і спресовують. Такі таблетки при розведенні водою дають мікроемульсію. 41. Везикулярні носії для рифампіцину Рифампіцин Хлороформ Холестерин Polysorbate 80 Дихлорметан Хлорид кальцію (розчин 25мМ) 500мг q.s. 49мг 35мг 10мл 10мл Розчиняють рифампіцин у мінімальному об'ємі хлороформу і до нього додають холестерин, Polysorbate 80 та дистеарилфосфатидилхолін. Додають дихлорметан, 2мл розчину хлориду кальцію. Обробляють ультразвуком протягом 2 годин або до утворення молочної емульсії і випарюють шар розчинника в умовах регульованої температури та тиску на ротаційному випарнику до одержання напівтвердої в'язкої рідини. Потім додають решту розчину хлориду кальцію, випарюють розчинники на ротаційному випарнику до наступного дня і збирають везикулярні носії. Такі носії можуть бути включені у таблетки, капсули або рідку дозовану форму. 42. Таблетка, що містить рифампіцин у формі молекулярної дисперсії (уповільненого вивільнення). Рифампіцин (у формі молекулярної дисперсії уповільненого вивільнення за прикладом № 9) Піразинамід Етамбутолгідрохлорид Ізоніазид Лактоза Стеарат магнію Крохмальний гліколят натрію На таблетку 225мг 750мг 400мг 150мг 60мг 20мг 30мг Крохмаль Очищений тальк Очищена вода 20мг 5мг ---- Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, ізоніазид та лактозу крізь сито і гранулюють з крохмальним клейстером, приготовленим в очищеній воді. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при температурі 50-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Пропускають стеарат магнію, очищений тальк та крохмальний гліколят натрію крізь сито 60меш і змішують із висушеними гранулами та порошком рифампіцину уповільненого вивільнення. Спресовують суміш у таблетки. Плівка для покриття таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гіпромелоза Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 40,00г 2,00г 8,00г 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гіпромелозу в суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3-4% (маса/маса). 43. Таблетка, що містить ізоніазид у формі молекулярної дисперсії (уповільненого вивільнення). На таблетку Ізоніазид (у формі молекулярної дисперсії уповільненого вивільнення "еквівалент рифампіцину" за прикладом № 23) Піразинамід Етамбутолгідрохлорид Рифампіцин Лактоза Стеарат магнію Крохмальний гліколят натрію Крохмаль Очищений тальк Очищена вода 150мг 750мг 400мг 225мг 60мг 20мг 30мг 20мг 5мг ___ Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, рифампіцин та лактозу крізь сито і гранулюють з крохмальним клейстером, приготовленим в очищеній воді. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при температурі 50-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Пропускають стеарат магнію, очищений тальк та крохмальний гліколят натрію крізь сито 60меш і змішують із висушеними гранулами та порошком ізоніазиду уповільненого вивільнення. Спресовують суміш у таблетки. Плівка для покриття таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гіпромелоза Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 40,00г 2,00г 8,00г 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гіпромелозу в суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3-4% (маса/маса). Запропоновані додатки до прикладів шляхом поправки на національній стадії 44. Комплекс включення з циклодекстринами Рифампіцин β-циклодекстрин 8,23кг 11,35кг Перемелюють рифампіцин та β-циклодекстрин у кульовомумлині для одержання комплексу включення. Такий комплекс може бути включений у дозовану форму "таблетка у таблетці" за прикладом 20. Композиція "таблетка у таблетці" (ізоніазид у формі уповільненого вивільнення) Таблетка-ядро Ізоніазид Лактоза На таблетку 75мг 15мг Крохмаль Вода Стеарат магнію Очищений тальк 2,5мг ----1,5мг 1,5мг Пропускають ізоніазид та лактозу крізь сито, гранулюють з крохмальним клейстером і пропускають крізь універсальний подрібнювач. Висушують гранули при 50°-60°С і пропускають крізь сито 18меш. Пропускають стеарат магнію та тальк крізь сито 60меш, змішують із висушеними гранулами і спресовують. Кишково-розчинне покриття таблеток ізоніазиду (обсяг партії 2,0кг) Фталат гідроксипропілметилцелюлози Очищений тальк Дибутилсебацинат Дихлорметан Ізопропіловий спирт % 40,00г 12,50г 7,50г 0,65л 0,30л Розчиняють фталат гідроксипропілметилцелюлози у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають дибутилсебацинат та тальк і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 4-6% (маса/маса). Зовнішні таблетки Піразинамід Етамбутолгідрохлорид Комплекс рифампіцину з βциклодекстрином Лактоза Стеарат магнію Крохмальний гліколят натрію Повідон Очищена вода 400мг 275мг 357мг 30мг 10мг 15мг 20мг — Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, комплекс рифампіцину та лактозу крізь сито і гранулюють із розчином повідону у воді. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при 50-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Пропускають стеарат магнію та крохмальний гліколят натрію крізь сито 60меш і змішують із висушеними гранулами. Спресовують таблетки разом з таблетками ізоніазиду з кишково-розчинним покриттям посередині. Плівка для покриття зовнішніх таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гіпромелоза Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 40,00г 2,00г 8,00г 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гіпромелозу в суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3-4% (маса/маса). 45. Комплекс включення з циклодекстринами Рифампіцин г-Гідроксипропіл-b-циклодекстрин 8,23кг 14кг Перемелюють рифампіцин та 2-гідроксипропіл-b-циклодекстрин у кульовомумлині для одержання комплексу включення. Такий комплекс може бути включений у дозовану форму "таблетка в таблетці" за прикладом 20. Композиція "таблетка в таблетці" (ізоніазид у формі уповільненого вивільнення) Таблетка-ядро Ізоніазид Лактоза Крохмаль Вода Стеарат магнію Очищений тальк На таблетку 75мг 15мг 2,5мг ----1,5мг 1,5мг Пропускають ізоніазид та лактозу крізь сито, гранулюють із крохмальним клейстером і пропускають крізь універсальний подрібнювач. Висушують гранули при 50°-60°С і пропускають крізь сито 18меш. Пропускають стеарат магнію та тальк крізь сито 60меш, змішують із висушеними гранулами і спресовують. Кишково-розчинне покриття таблеток ізоніазиду (обсяг партії 2,0кг) Фталат гідроксипропілметилцелюлози Очищений тальк Дибутилсебацинат Дихлорметан Ізопропіловий спирт 40,00г 12,50г 7,50г 0,65л 0,30л Розчиняють фталат гідроксипропілметилцелюлози у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають дибутилсебацинат та тальк і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 4-6% (маса/маса) Зовнішня таблетка Піразинамід Етамбутолгідрохлорид Комплекс рифампіцину з 2гідроксипропіл-b-циклодекстрином Лактоза Стеарат магнію Крохмальний гліколят натрію Повідон Очищена вода 400мг 275мг 405мг 30мг 10мг 60мг 20мг ---- Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид, комплекс рифампіцину та лактозу крізь сито і гранулюють із розчином повідону у воді. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при 50-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Пропускають стеарат магнію та крохмальний гліколят натрію крізь сито 60меш і змішують із висушеними гранулами. Спресовують таблетки разом із таблетками ізоніазиду з кишково-розчинним покриттям посередині. Плівка для покриття зовнішніх таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гіпромелоза Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 40,00г 2,00г 8,00г 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гіпромелозу в суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3-4% (маса/маса). 46. Спосіб доставляння твердих самомікроемульгованих ліків (SSMEDDS) для рифампіцину Рифампіцин Вітамін Ε TPGS Poloxamer 188 Гідрогенізована олія На таблетку 150мг 12,5мг 30,0мг 40,0мг Розтоплюють вітамін Ε TPGS, Poloxamer 188 та гідрогенізовану олію на водяній бані й диспергують у них рифампіцин. Висушують суміш при 30°С у вакуумі. Такі гранули можуть бути включені у дозовану форму таблетки, яка при розведенні водою утворює мікроемульсію. Один такий приклад, у якому ізоніазид має форму уповільненого вивільнення, подано нижче: Таблетка-ядро Ізоніазид Лактоза Крохмаль Вода Стеарат магнію Очищений тальк На таблетку 75мг 15мг 2,5мг — 1,5мг 1,5мг Пропускають ізоніазид та лактозу крізь сито, гранулюють з крохмальним клейстером і пропускають крізь універсальний подрібнювач. Висушують гранули при 50-60°С і пропускають крізь сито 18меш. Пропускають стеарат магнію та тальк крізь сито 60меш, змішують із висушеними гранулами і спресовують. Кишково-розчинне покриття таблеток ізоніазиду (обсяг партії 2,0кг) Фталат гідроксипропілметилцелюлози Очищений тальк Дибутилсебацинат Дихлорметан Ізопропіловий спирт 40,00г 12,50г 7,50г 0,65л 0,30л Розчиняють фталат гідроксипропілметилцелюлози у суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають дибутилсебацинат та тальк і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 4-6% (маса/маса). Зовнішня таблетка Піразинамід Етамбутолгідрохлорид Самомікроемульговані гранули рифампіцину Лактоза Стеарат магнію Крохмальний гліколят натрію Повідон Очищена вода 400мг 275мг 232,5мг 30мг 10мг 32,5мг 20мг ---- Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид та лактозу крізь сито і гранулюють із розчином повідону у воді. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при 50-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Пропускають стеарат магнію та крохмальний гліколят натрію крізь сито 60меш, змішують із висушеними гранулами та самомікроемульгованими гранулами рифампіцину. Спресовують таблетки разом з таблетками ізоніазиду з кишково-розчинним покриттям посередині. Плівка для покриття зовнішніх таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гіпромелоза Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 40,00г 2,00г 8,00г 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гіпромелозу в суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3-4% (маса/маса). 47. Спосіб доставляння твердих самомікроемульгованих ліків (SSMEDDS) для рифампіцину Рифампіцин Вітамін Ε TPGS Polyoxyl 40 гідрогенізована рицинова олія Гідрогенізована олія На таблетку 150мг 12,5мг 30,0мг 40,0мг Розтоплюють вітамін Ε TPGS, Polyoxyl 40 гідрогенізовану рицинову олію та гідрогенізовану олію на водяній бані й диспергують у них рифампіцин. Висушують суміш при 30°С у вакуумі. Такі гранули можуть бути включені у дозовану форму таблетки, яка при розведенні водою утворює мікроемульсію. Один такий приклад, у якому ізоніазид має форму уповільненого вивільнення, подано нижче: Таблетка-ядро Самомікроемульговані гранули рифампіцину Ізоніазид (гранули уповільненого вивільнення за прикладом 22) Піразинамід Етамбутолгідрохлорид Лактоза Стеарат магнію Крохмальний гліколят натрію Повідон Очищена вода На таблетку 232,5мг 90мг 400мг 275мг 30мг 10мг 42,5мг 20мг Пропускають піразинамід, етамбутолгідрохлорид та лактозу крізь сито і гранулюють із розчином повідону у воді. Пропускають сиру масу крізь універсальний подрібнювач і висушують гранули при 50°-60°С. Пропускають висушені гранули крізь сито 16меш. Пропускають стеарат магнію та крохмальний гліколят натрію крізь сито 60меш і змішують із висушеними гранулами, гранулами ізоніазиду уповільненого вивільнення та самомікроемульгованими гранулами рифампіцину. Спресовують таблетки разом із таблетками ізоніазиду з кишково-розчинним покриттям посередині. Плівка для покриття зовнішніх таблеток (обсяг партії 2,0кг) Гіпромелоза Очищений тальк Поліетиленгліколь 400 40,00г 2,00г 8,00г Діоксид титану Барвник Дихлорметан Ізопропіловий спирт 2,00г q.s. 0,66л 0,33л Розчиняють гіпромелозу в суміші ізопропілового спирту та дихлорметану. До вищезгаданого об'єму додають поліетиленгліколь 400, діоксид титану, очищений тальк та барвник і змішують протягом 45 хвилин. Вкривають таблетки, нарощуючи покриття до маси 3-4% (маса/маса).