Агоніст центральних канабіноїдних рецепторів для виготовлення ліків, що сприяють припиненню паління, комбінована фармацевтична композиція та набір

Даний винахід стосується нового використання антагоністу центральних канабіноїдних рецепторів, відомих як рецептори СВ1. Зокрема, винахід стосується використання антагоністу рецепторів СВ1 для виготовлення ліків, що сприяють припиненню паління. Ряд сполук, що мають спорідненість до канабіноїдних рецепторів, було описано в багатьох патентах та заявках на винаходи, зокрема, в Європейській заявці на винахід ЕР-576 357, в якій описано похідні піразолу, і в заявці WO 96/02248, в якій описано зокрема похідні бензофурану. Зокрема, N-піперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбоксамід, що в подальшому має назву як сполука А, формули: її фармацевтично прийнятні солі та їх сольвати, було описано в Європейському патенті ЕР-656 354, а також М. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Lett., 1994, 350, 240-244), як антагоністи центральних рецепторів СВ1. Там описується, що сполуку А та її солі, які є антагоністами центральних канабіноїдних рецепторів, можна використовувати для терапевтичного втручання з приводу неспокою, викликаного втратою апетиту, зокрема, як анорексигенні засоби, і під час терапії з проводу неспокою, пов'язаного з використанням психотропних речовин. Більш того, в міжнародній заявці WO99/00119 було розкрито використання антагоністів центральних канабіноїдних рецепторів для терапевтичного втручання з приводу неспокою, викликаного порушеннями в бажаннях, тобто, для регулювання бажань щодо споживання продуктів, зокрема, щодо споживання цукру, вуглеводів, алкоголю або ліків, і взагалі добавок, що стимулюють апетит. Зараз було виявлено, що сполука А, її фармацевтично прийнятні солі та їх. сольвати сприяють припиненню паління, і їх використовують у лікуванні нікотинової залежності та/або у лікуванні синдрому абстиненції від нікотину. Таким чином, застосування сполуки А, однієї з її фармацевтично прийнятних солей або сольватів, дає можливість спостерігати у тих, хто споживає нікотин, як-то ті, що палять тютюн, повну або часткову абстиненцію від тютюну, передчасну або уповільнену. Більш того, синдром абстиненції від нікотину значною мірою зменшується, навіть придушується, і набирання ваги, після припинення паління, зменшується або зовсім не припиняється. Згідно з одним з аспектів, даний винахід стосується використання N-піперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбоксаміду, однієї з його фармацевтично прийнятних солей або одного з їх сольватів для виготовлення ліків, що сприяють припиненню паління, у лікуванні нікотинової залежність та/або у лікуванні синдрому абстиненції від нікотину. Згідно з винаходом, можна також використовувати сполуку А, одну з її фармацевтично прийнятних солей або один їх сольватів у комбінації з іншим активним засобом для виготовлення ліків, що сприяють припиненню паління, у лікуванні нікотинової залежності та/або у лікуванні синдрому абстиненції від нікотину. Наприклад, сполуку А можна поєднувати - з нікотином, нікотиновим агоністом або частковим нікотиновим агоністом, або краще - з інгібітором моноаміноксидази (ІМАО), - або з будь-яким іншим активним засобом, що продемонстрував свою ефективність у сприянні припиненню паління, наприклад, як антидепресант, як-то бупропін, доксепін, нортриптилін, або як анксіолітик, як-то буспірон, або, краще клонідин. Для свого використання як медикамент, сполука А, одна з її фармацевтично прийнятних солей або один з їх сольватів, окремо або у комбінації з іншим активним засобом, повинна бути сформована як фармацевтична композиція. Таким чином, об'єктом винаходу також є фармацевтичні композиції, що містять у комбінації N-піперидино5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбоксамід, одну з його фармацевтично прийнятних солей або один з їх сольватів та інший активний засіб, що є сполукою, яка сприяє припиненню паління, та/або є придатною у лікуванні нікотинової залежності та/або у лікуванні синдрому абстиненції від нікотину. Зазначений активний засіб є переважно вибраним з групи, до складу якої входять: - нікотин, нікотиновий агоніст або частковий нікотиновий агоніст, або краще - інгібітор моноаміноксидази (ІМАО), - або будь-який активний засіб, що продемонстрував свою ефективність у сприянні припиненню паління, наприклад, як антидепресант, як-то бупропін, доксепін, нортриптилін, або як анксіолітик, як-то буспірон, або, краще клонідин. У фармацевтичних композиціях згідно з винаходом для уведення пероральним, під'язичним, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним, трансдермальним, місцевим або прямокишковим способом, активний засіб, окремо або у комбінації з іншим активним засобом, можна уводити у дозованій формі, як суміш з класичними фармацевтичними носіями, тваринам та людям. Придатні дозовані форми містять форми : для перорального уведення, як-то таблетки, желатинові капсули, пілюлі, порошки, гранули, жуйки та розчини або суспензії для перорального уведення, форми для уведення під'язичним та букальним способом, аерозолі, імплантати, форми для місцевого, трансдермального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, інтраназального або внутрішньоокового уведення і форми для прямокишкового уведення. У фармацевтичних композиціях згідно з винаходом, активний засіб або активні засоби взагалі формують у формі дозованих одиниць. Дозована одиниця містить 0,5-300 . мг, переважно 5-60 мг, краще 5-40 мг на одну дозовану одиницю, для щоденних уведень, один раз або багато разів на день. Хоча ці дози є прикладами середніх ситуацій, можуть також виникнути особливі випадки, де вищі або нижчі дози є бажаними, і такі дози також мають відношення до даного винаходу. Згідно з повсякденною практикою, дозу, що бажана для кожного пацієнта, визначає лікар відповідно до способу уведення, віку, ваги та реакції зазначеного пацієнта. Коли отримана тверда композиція у формі таблетки, можна додати до тонко подрібненого(их) або навпаки не подрібненого (их) активного (их) компонента (ів) змочувальний засіб, як-то лаурилсульфат натрію, і змішати усе з фармацевтичним носієм, як-то SiO2, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк або подібні їм. Можна покрити таблетки сахарозою, різноманітними полімерами або іншими придатними матеріалами, або, як варіант, їх можна обробити таким чином, що вони матимуть тривалу або уповільнену активність, і таким чином, що вони вивільнятимуть безперервно заздалегідь визначену кількість активного засобу. Препарат у формі желатинових капсул отримують змішуванням активного засобу або активних засобів з розріджувачем, як-то гліколь або гліцериновий естер, і уведенням отриманої суміші у м'які або тверді желатинові капсули. Препарат у формі сиропу або еліксиру може містити активний засіб або активні засоби разом з підсолоджувачем, краще безкалорійним, метилпарабен і пропілпарабен, як антисептики, а також як засіб, що надає смаку, і відповідний барвник. Водо-дисперсні порошки або гранули можуть містити активний засіб або активні засоби у суміші з диспергаторами або змочувальними засобами, або з суспендуючими засобами, як-то полівінілпіролідон або полівідон, а також з підсолоджувачами або з коректорами смаку. Для прямокишкового уведення використовують супозиторії, які отримують із зв'язуючими засобами, що плавляться при ректальній температурі, наприклад, масло •какао або поліетиленгліколі. Для парентерального уведення використовують водні суспензії, ізотонічні соляні розчини або стерильні розчини та розчини для вприскувань, що містять диспергатори та/або фармакологічно сумісні розчинники, наприклад, пропіленгліколь або бутиленгліколь. Також, для виготовлення водного розчину для вприскувань, для уведення внутрішньовенним способом, можна використовувати співрозчинник, наприклад, спирт, як-то етанол, або гліколь, як-то поліетиленгліколь або пропіленгліколь, і гідрофільна ПАР, як-то полісорбат 80. Для виготовлення масляного розчину для вприскувань, для уведення внутрішньом'язовим способом, можна розчинити активний засіб в тригліцериді або в гліцериновому естері. Для уведення трансдермальним способом, можна використовувати пластирі у багатошаровій формі або з резервуаром, в якому активний засіб є спиртовим розчином. Активний засіб або активні засоби можуть також бути сформовані у формі мікрокапсул або мікросфер, як варіант, з одним або більше підложками або добавками. Активний засіб або активні засоби можуть бути також представлені у формі комплексу з циклодекстрином, наприклад, з α-, β- або γ-циклодекстрином, 2-гідроксипропіл-β-циклодекстрином або з метил-βциклодекстрином. Серед форм безперервного вивільнення, що придатні у випадку лікування хронічних захворювань, можна використовувати імплантати. їх можна отримати у формі масляної суспензії або у формі суспензії мікросфер в ізотонічному середовищі. Краще, якщо сполуку А уводити перорально, однією дозою на день. Згідно з іншим аспектом винаходу, сполуку А, одну з її фармацевтично прийнятних солей або один з їх сольватів та інший поєднаний активний засіб можна уводити одночасно, окремо або послідовно для сприяння припиненню паління. Під фразою "одночасне використання" ми розуміємо уведення сполук композиції згідно з винаходом в одній та в однаковій фармацевтичній формі. Під фразою "окреме використання" ми розуміємо уведення, в однаковий час, двох сполук композиції згідно з винаходом, кожна в окремій фармацевтичній формі. Під фразою "послідовне використання" ми розуміємо уведення послідовно, першої сполуки композиції згідно з винаходом у фармацевтичній формі, потім другої сполуки композиції згідно з винаходом в окремій фармацевтичній формі. У випадку "послідовного використання", проміжок часу між уведенням першої сполуки композиції згідно з винаходом і уведенням другої сполуки тієї ж композиції згідно з винаходом в загальному не перевищує 24 годин. Фармацевтичні форми, що містять або одну з сполук композиції згідно з винаходом, або комбінацію двох сполук, які можна по-різному використовувати, як описано вище, можуть, наприклад, бути придатними для перорального, назального, парентерального або трансдермального уведення. Таким чином, у випадку "окремого використання" та "послідовного використання", дві різні фармацевтичні форми можуть бути призначені для уведення однаковим способом або різними способами (пероральним та трансдермальним або пєроральним та назальним, або парентеральним та трансдермальними, та інш.). Винахід також стосується набору, що сприяє припиненню паління, який містить сполуку А та інший активний засіб, що сприяє припиненню паління, в якому зазначена сполука А та зазначений активний засіб є у різних відділеннях та в однаковій або різних упаковках, і призначені для уведення одночасно, окремо або послідовно. Зазначений активний засіб переважно вибраний з групи, до складу якої входять: - нікотин, нікотиновий агоніст або частковий нікотиновий агоніст, або, краще, - інгібітор моноаміноксидази (ІМАО), - або будь-який інший активний засіб, що продемонстрував свою ефективність у сприянні припиненню паління, наприклад, як антидепресант, як-то бупропін, доксепін, нортриптилін, або як анксіолітик, як-то буспірон, або, краще клонідин. Згідно з іншим з аспектів, винахід також стосується способу, що сприяє припиненню паління, який полягає в уведенні споживачу нікотину терапевтично ефективної кількості сполуки А, однієї з її фармацевтично прийнятних солей або одного з їх сольватів. Ефекти сполуки А досліджували у щура на моделі, що прогнозує ефекти стосовно залежності від нікотину: самоуведення нікотину згідно з W.T. Corrigal and al. Psychopharmacology, 1989,99,473-478. Сполука А, яку уводять дозою 0,3мг/кг та 1мг/кг зменшує, згідно з статистично значущим способом, кількість ін'єкцій нікотину щурам, яких навчали самоуведенню нікотину внутрішньовенним способом. Таким чином, позитивні ефекти сполуки А спостерігали на цих двох моделях. Дослідження подвійним сліпим способом здійснювали з людьми, що викурюють більш ніж 15 цигарок на день, і у них було виявлено симптоми залежності від нікотину. Пацієнти отримували 40 мг сполуки А на день, протягом 10 тижнів, включаючи 2 тижні до початку періоду відмови від тютюну. Більший процент відмови спостерігали в експериментальній групі, ніж в групі, що отримувала плацебо, а саме протягом 4 останніх тижнів лікування. Абстиненцію від тютюну було підтверджено щотижневими вимірюваннями процентів виділення монооксиду карбону та котініну у плазмі. ПРИКЛАД 1: желатинова капсула, що містить дозу 5 мг сполуки А. Тонкоподрібнена сполука А 5,00мг Кукурудзяний крохмаль 51,00мг Моногідрат лактози 99,33мг Полівщон 4,30мг Лаурилсупьфат натрію 0,17мг Перехресно-зшита Naкарбоксиметилцелюлоза 8,50мг Очищена вода: дост. кількість для вологого гранулювання Стеарат магнію 1,70мг Для заповненої білої непрозорої желатинової капсули № 3 170мг ПРИКЛАД 2: желатинова капсула, що містить дозу 10мг сполуки А. Тонкоподрібнена сполука А 10,00мг Кукурудзяний крохмаль 51,00мг Моногідрат лактози 94,33мг Полівщон 4,30мг Лаурилсульфат натрію 0,17 мг Перехресно-зшита Naкарбоксиметилцелюлоза 8,50мг Очищена вода: дост. кількість для вологого гранулювання Стеарат магнію 170мг Для заповненої білої непрозорої желатинової капсули № 3 170мг ПРИКЛАД 3: желатинова капсула, що містить дозу 20мг сполуки А. Тонкоподрібнена сполука А 20,00мг Кукурудзяний крохмаль 51,00мг Моногідрат лактози 84,33мг Полівщон 4,30мг Лаурилсульфат натрію 0,17мг Перехресно-зшита Naкарбоксиметилцелюлоза 8,50мг Очищена вода: дост. кількість для вологого гранулювання Стеарат магнію 1,70мг Для заповненої білої непрозорої желатинової капсули 170мг ПРИКЛАД 4: таблетка, що містить дозу 10мг сполуки А. Тонкоподрібнена сполука А 10,00мг Кукурудзяний крохмаль 50,00мг Моногідрат лактози 200меш 211,50мг Пдроксипропілметилцелюлоза 6сП 9,00мг Na-карбоксиметилкрохмаль 15,00мг Лаурилсульфат натрію 1,50мг Стеарат магнію 3,00мг Очищена вода: дост. кількість Для готової таблетки 300 мг ПРИКЛАД 5: таблетка, що містить дозу 30мг сполуки А. Тонкоподрібнена сполука А 30,00мг Кукурудзяний крохмаль 80,00мг Моногідрат лактози 200меш 252,00мг Полівідон К 30 12,00мг Перехресно-зшита Na20,00мг карбоксиметилцелюлоза Лаурилсульфат натрію Стеарат магнію Очищена вода: дост. кількість Для готової таблетки 2,00мг 4,00мг 400мг