Фармацевтична композиція для лікування захворювання у порожнині рота, що містить ребаміпід

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, диспергуючий агент і збільшуючий в'язкість агент, де збільшуючий в'язкість агент не надає агрегативного ефекту для частинок ребаміпіду, яку застосовують у вигляді розчину для полоскання рота або рідкого складу для полоскання і проковтування, що містить ребаміпід, для запобігання і/або лікування стоматиту, викликаного радіотерапією. UA 114600 C2 (12) UA 114600 C2 UA 114600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ДАНИЙ ВИНАХІД Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, придатної для лікування захворювання (захворювань) в порожнині рота або в глотці, зокрема, захворювання слизової в порожнині рота, яка містить ребаміпід [хімічна назва: 2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2дигідрохінолін-4-іл)пропанова кислота] як активний інгредієнт, середній розмір частинок якого є меншим ніж 500 нм (переважно, середній розмір частинок менший ніж 300 нм); способу отримання композиції; і її застосування. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Відомо, що ребаміпід або його сіль, який являє собою активний інгредієнт в даній фармацевтичній композиції, є придатним як лікарський засіб для лікування запалення шлунка/виразки шлунка. Крім того, також описують, що ребаміпід є придатним для лікування сухості очей, тобто ксерофтальмії (патентне посилання 1), і також відома фармацевтична композиція як стимулятор секреції слини, яка містить ребаміпід (патентне посилання 2). Крім того, патентне посилання 3 описує пероральний склад, що містить ребаміпід, здатний інгібувати продукування інтерлейкіна-8, де галузь лікування включає лікування стоматиту. У той же час, основні способи лікування раку голови і шиї включають хірургічне видалення і опромінення або їх комбінаційну терапію з протираковим агентом. У випадку променевої терапії, захворювання слизової в порожнині рота (стоматит) часто виникає як побічний ефект. Коли симптом є сильним, пацієнт ледве може приймати їжу, зрештою, променеву терапію вимушені припиняти. Таким чином, стоматит є проблемою при терапії раку голови і шиї, але не існує придатного способу лікування даного побічного ефекту. Вже повідомлялося, що полоскання розчином для полоскання рота, що містить ребаміпід, перед радіотерапією є ефективним для запобігання стоматиту, викликаному радіотерапією (непатентне посилання 1). Однак описаний варіант був тільки припущенням про превентивний ефект ребаміпіду для стоматиту, в якому концентрація ребаміпіду в розчині для полоскання рота була відносно низькою, і всі ще існували проблеми, які треба було вирішити, що стосуються об'єму дозування і кількості застосувань лікарського засобу. Є декілька інших повідомлень, що ребаміпід застосовують як рідкий склад, наприклад, рідкий складу, де таблетку з ребаміпідом подрібнюють, і потім суспендують у воді або сольовому розчині карбоксиметилцелюлози натрію, і рідкого складу, де таблетку з ребаміпідом ® ® суспендують в змішаному розчиннику ALKOX (поліетиленоксид) і Inagel (непатентне посилання 2). Однак в наведених вище рідких складах концентрація ребаміпіду була низькою, тобто 300 мг/300 мл або 600 мг/300 мл (тобто 1 мг/мл або 2 мг/мл), і приблизно 50 мл на одне полоскання розчином для полоскання рота і, крім того, ребаміпід, що застосовується в даному варіанті, мав ® великі частинки, які містилися в комерційних таблетках. Крім того, ALKOX (поліетиленоксид) має проблеми із застосуванням як фармацевтична добавка, оскільки він є промисловою добавкою. Патентне посилання 4 описує приклад складу у вигляді спреєвого складу для лікування ® стоматиту (ребаміпід 0,2 мг/мл), який отримують змішуванням 100 мг ребаміпіду, 2 г Inagel (F® 13) і 5 г ALKOX (Е-30) в стерильній очищеній воді, додаючи в неї парабени і етанол, і доведенням об'єму до 500 мл, але в якому концентрація ребаміпіду була низькою і, крім того, розмір частинок ребаміпіду в даному посиланні не досліджували. Крім того, патентне посилання 5 описує суспензію мікрочастинок ребаміпіду, отриманих змішуванням, щонайменше, однієї із сполук, вибраних з розчинних у воді полімерів і поверхнево-активних речовин, водного кислого розчину і водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, чию міру прозорості поліпшували, але патентне посилання описує тільки композицію для офтальмічного застосування, яка не містить агент, що збільшує в'язкість. Патентне посилання 6 описує гідрогельну суспензію, яка включає суспензію дрібнодисперсних частинок, отриману змішуванням, щонайменше, однієї із сполук, вибраних з розчинних у воді полімерів і поверхнево-активних речовин, водного кислого розчину і водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду; і високомолекулярну гідроксипропілметилцелюлозу або метилцелюлозу. [Патентне посилання 1] JP 9-301866 А (1997) [Патентне посилання 2] JP 2006-528662 Т [Патентне посилання 3] JP 8-012578 А (1996) [Патентне посилання 4] JP 2002-255852 А [Патентне посилання 5] WO 2006/052018 [Патентне посилання 6] WO 2007/132907 1 UA 114600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [непатентне посилання 1] Keiji KAWATA, et al., Journal of New Remedies & Clinics, 50:273-280, 2001 [непатентне посилання 2] Takehisa HANAWA, et al., The Pharmaceuticals Monthly, 50:17171724 СУТЬ ДАНОГО ВИНАХОДУ Проблема, що вирішується даним винаходом Для того щоб в принципі застосовувати розчин для полоскання рота або рідкий склад для полоскання і проковтування, що містять ребаміпід, для лікування стоматиту, викликаного радіотерапією або хіміотерапією раку, необхідно збільшити концентрацію ребаміпіду і адгезію ребаміпіду до слизової рота. Однак, для рідкого складу, що містить високу концентрацію ребаміпіду, потрібно зберігати здатність диспергуватися і запобігати агрегації. Таким чином, потрібно розробити придатний розчин для полоскання рота або рідкий склад для полоскання і проковтування, що містять ребаміпід, які володіють високою здатністю лікувати стоматит, який пацієнт може легко застосовувати. Засоби для розв'язання даної проблеми Автори даного винаходу провели широкомасштабне дослідження для того, щоб вирішити приведені вище проблеми, і виявили, що фармацевтична композиція у вигляді водної суспензії, що містить 10 мг/мл - 50 мг/мл ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм як активний інгредієнт, щонайменше, один диспергуючий агент і, щонайменше, один збільшуючий в'язкість агент, де збільшуючий в'язкість агент не надає агрегативного ефекту на частинки ребаміпіду, які мають середній розмір частинок менший ніж 500 нм, і в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 10 мПа·с - 500 мПа·с, має велику терапевтичну користь відносно стоматиту. На основі даних нових знахідок даний винахід був завершений. Даний винахід включає наступні варіанти здійснення. [1] Фармацевтична композиція, що містить 10 мг/мл - 50 мг/мл ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, як активний інгредієнт, щонайменше, один диспергуючий агент і, щонайменше, один збільшуючий в'язкість агент, де в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 10 мПа·с - 500 мПа·с. [2] Фармацевтична композиція [1], де середній розмір частинок ребаміпіду є меншим ніж 300 нм, вміст ребаміпіду становить 20 мг/мл - 40 мг/мл, і в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 20 мПа·с - 300 мПа·с. [3] Фармацевтична композиція [1] або [2], де диспергуючий агент містить, щонайменше, один інгредієнт, вибраний з групи, що складається з полівінілпіролідону, гідроксипропілметилцелюлози, поліоксіетиленполіоксипропіленгліколю і карбоксиметилцелюлози натрію. [4] Фармацевтична композиція [3], де диспергуючий агент містить полівінілпіролідон. [5] Фармацевтична композиція [4], де диспергуючий агент містить полівінілпіролідон K25 і/або полівінілпіролідон K30. [6] Фармацевтична композиція за будь-яким з [1]-[5], де збільшуючий в'язкість агент містить полівінілпіролідон K90. [7] Фармацевтична композиція за будь-яким з [1]-[5], де збільшуючий в'язкість агент містить пулулан. [8] Фармацевтична композиція за будь-яким з [1]-[5], де збільшуючий в'язкість агент містить полівінілпіролідон K90 і пулулан. [9] Фармацевтична композиція [8], де збільшуючий в'язкість агент містить 5 мг/мл - 30 мг/мл полівінілпіролідону K90 і 10 мг/мл - 30 мг/мл пулулану. [10] Фармацевтична композиція за будь-яким з [1]-[9], де збільшуючий в'язкість агент не надає агрегативного ефекту на частинки ребаміпіду. [11] Фармацевтична композиція за будь-яким з [1]-[9], яка отримана наступними стадіями змішування, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду і, необов'язково, іншого інгредієнта (інгредієнтів) або розчинника (розчинників), отримуючи водну суспензію, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, і потім додання до неї збільшуючого в'язкість агента. [12] Фармацевтична композиція [11], яка отримана наступними стадіями змішування, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, і необов'язково іншого інгредієнта (інгредієнтів) або розчинника (розчинників), отримуючи водну суспензію, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, додання до неї основи, доводячи pH водної суспензії до 3-7, 2 UA 114600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 диспергування і/або діалізу водної суспензії, доводячи pH водної суспензії до 5-7, і потім додання до неї збільшуючого в'язкість агента. [13] Фармацевтична композиція за будь-яким з [1]-[12], де середній розмір частинок ребаміпіду є меншим, ніж 200 нм. [14] Фармацевтична композиція за будь-яким з [1]-[13], де форма ребаміпіду являє собою однакові голчаті кристали, що мають найбільший діаметр менше, ніж 1000 нм і найменший діаметр менше, ніж 60 нм, при умові, що найбільший діаметр/найменший діаметр складає більше, ніж 3. [15] Фармацевтична композиція за будь-яким з [1]-[14], що додатково містить парагідроксибензоатне похідне як консервант (антисептичний агент). [16] Фармацевтична композиція за будь-яким з [1]-[15], що додатково містить ізотонічний агент, підсолоджувач і/або ароматизатор. [17] Фармацевтична композиція [16], що містить стевію як підсолоджувач. [18] Фармацевтична композиція за будь-яким з [1]-[17], яка має форму водної суспензії. [19] Спосіб отримання фармацевтичної композиції за будь-яким з [1]-[18], що включає змішування, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, і необов'язково іншого інгредієнта (інгредієнтів) або розчинника (розчинників), з отриманням водної суспензії, яка містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, додання до неї основи, з доведенням pH водної суспензії до 3-7, диспергування і/або діаліз водної суспензії, з доведенням pH водної суспензії до 5-7, і потім додання до неї збільшуючого в'язкість агента і, необов'язково, додання до неї консерванту (антисептичного агента), ізотонічного агента, підсолоджувача і/або ароматизатора. [20] Спосіб запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота, що включає введення фармацевтичної композиції за будь-яким з [1]-[18] в порожнину рота. [21] Спосіб запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота і/або захворювання слизової в глотці, що включає введення 3 мл - 20 мл фармацевтичної композиції за будь-яким з [1]-[18] в порожнину рота, і потім забезпечення проковтування пацієнтом фармацевтичної композиції. [22] Спосіб [21], де захворювання слизової в порожнини рота і/або захворювання слизової в глотці викликане опроміненням і хіміотерапією, і кількість фармацевтичної композиції, що вводиться в порожнину рота, становить 5 мл - 10 мл. [23] Спосіб запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота, що включає повторення операції способу, визначеного в [21] або [22], від двох до шести разів на день. [24] Спосіб запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота і/або захворювання слизової в глотці, викликаній опроміненням і хіміотерапією, що включає повторення операції способу, визначеного в [21] або [22], від двох до шести разів на день. [25] Спосіб запобігання і/або лікування ксеростомії і/або гіпосалівації, що включає введення фармацевтичної композиції за будь-яким з [1]-[18] в порожнину рота. [26] Фармацевтична композиція [1]-[18], приведений вище спосіб отримання фармацевтичної композиції і приведений вище спосіб запобігання і/або лікування, де ребаміпід знаходиться в кристалічній формі. Фармацевтична композиція, що містить ребаміпід даного винаходу, що містить (a) ребаміпід, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм (переважно, менше ніж 300 нм), (b) один або більше диспергуючих агентів, (с) один або більше збільшуючих в'язкість агентів, які не володіють агрегативним ефектом для частинок ребаміпіду, що мають середній розмір частинок менший ніж 500 нм (переважно, менше ніж 300 нм), (d) очищену воду, (е) необов'язково одну або більше кислоти або одну або більше основ, які можуть бути необхідні при отриманні ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, (f) необов'язково один або більше регуляторів pH, (g) необов'язково один або більше антисептичних агентів, (h) необов'язково один або більше підсолоджувачів, (i) необов'язково один або більше ізотонічних агентів, (j) необов'язково один або більше за ароматизаторів. Середній розмір частинок ребаміпіду в фармацевтичній композиції даного винаходу, яка є придатною для лікування захворювання слизової в порожнині рота, переважно контролюють 3 UA 114600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 так, щоб він був меншим ніж 500 нм. Більш переважно, середній розмір частинок контролюють так, щоб він був меншим ніж 300 нм, навіть більш переважно меншим ніж 200 нм. Термін "середній розмір частинок" означає середній діаметр по об'єму, який можна виміряти лазерною дифракцією/способом розсіювання. Розподіл розміру частинок можна виміряти лазерною дифракцією/способом розсіювання, і середній розмір частинок можна отримати з розподілу розміру частинок. Пристрій для лазерної дифракції/розсіювання, що застосовується в даному винаході, включає аналізатор розміру частинок за допомогою лазерної дифракції (SALD-3000J, SHIMADZU). Ребаміпід, чий середній розмір частинок є меншим ніж 500 нм, в фармацевтичній композиції даного винаходу, можна отримати будь-яким з різних способів. Наприклад, можна отримати суспензію, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, суспендуванням ребаміпіду у водному розчині, що містить диспергуючий агент, отримуючи суспензію, і подрібненням її подрібнювачем із середовищем для мокрого подрібнення, таким як бісерний млин і кульовий млин. Даний подрібнювач із середовищем для мокрого подрібнення включає DYNO-MILL (Willy А Bachofen), ULTRA APEX MILL (KOTOBUKI INDUSTRIES CO., LTD.), Star подрібнювач (Ashizawa Finetech Ltd.) і т.д. Крім того, наприклад, ребаміпід можна суспендувати у водному розчині, що містить диспергуючий агент, отримуючи суспензію, і потім суспензію можна подрібнювати диспергатором високого тиску для мокрого подрібнення або млином високого тиску для мокрого подрібнення, отримуючи суспензію, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм. Даний диспергатор високого тиску для мокрого подрібнення або млин високого тиску для мокрого подрібнення буде включати гомогенізатор високого тиску типу Rannie або типу Gaulin (GEA Niro Soavi), мікрофлюїдайзер (Micro fluidics), Star Burst System (SUGINO MACHINE LIMITED), Nanomizer (NANOMIZER Inc.) і Nano Jet Pal (JOKOH). Альтернативно, фармацевтична композиція, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, можна отримати змішуванням ребаміпіду з диспергуючим агентом, і/або цукром і іншим інгредієнтом (інгредієнтами), подрібненням суміші млином для сухого подрібнення, таким як струминний млин або бісерний млин, і диспергуванням подрібненої суміші у водному середовищі. Переважно, фармацевтична композиція, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, можна отримати змішуванням, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, і необов'язково інший інгредієнт (інгредієнти) або розчинник (розчинники), отримуючи водну суспензію, що містить ребаміпід. Кислота водного розчину кислоти, що застосовується в даному винаході, включає, наприклад, загальноприйняту кислоту, таку як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота і лимонна кислота, і переважно хлористоводневу кислоту. Основа, яку будуть додавати для отримання водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, включає, наприклад, загальноприйняту основу, таку як гідроксид натрію, гідроксид калію, триетаноламін, трометанол (трис(гідроксиметил)амінометан), меглумін і діетаноламін, і переважно гідроксид натрію. Ребаміпід можна застосовувати в даному винаході або у вигляді солі або у вигляді вільної кислоти, але ребаміпід у водному розчині, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, супроводжують основою, яку будуть розчиняти у водному розчині. Диспергуючий агент, що застосовується в даному винаході, включає, наприклад, полівініловий спирт, гідроксипропілцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь (макрогол), полісорбат 80, карбоксиметилцелюлозу натрію, поліакрилову кислоту, розчинний у воді хітозан, поліоксіетиленполіоксипропіленгліколь, полі(оксіетиленову) гідрогенізовану касторову олію 40, полі(оксіетиленову) гідрогенізовану касторову олію 60, поліоксилстеарат 40 і желатин; і можна застосовувати один або більше з даних диспергуючих агентів. Серед них, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон, поліоксіетиленполіоксипропіленгліколь і карбоксиметилцелюлоза натрію є переважними. Міра в'язкості гідроксипропілметилцелюлози (2% водного розчину), що застосовується в даному винаході, переважно становить 20 мПа·с або менше, і міра в'язкості карбоксиметилцелюлози натрію (2% водного розчину), що застосовується в даному винаході, переважно становить 50 мПа·с або менше. Переважним поліоксіетиленполіоксипропіленгліколем є поліоксіетилен (160) поліоксипропілен (30) гліколь ® (Pluronic F68). 4 UA 114600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Серед диспергуючих агентів, полівінілпіролідон є найбільш переважним. Середня молекулярна вага полівінілпіролідону, що застосовується в даному винаході, переважно становить 50000 або менше, і більш переважно полівінілпіролідон K25 або полівінілпіролідон K30. Концентрація диспергуючого агента, що додається в фармацевтичну композицію, переважно становить 0,1-10% (мас./об.), більш переважно 0,3-5% (мас./об.), навіть більш переважно 0,5-3% (мас./об.) і найбільш переважно 1-2% (мас./об.). Приведений вище спосіб змішування, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти і водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, можна здійснювати (i) змішуванням водного розчину кислоти, який містить, щонайменше, один диспергуючий агент, водний розчин, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, і необов'язково інший інгредієнт (інгредієнти) або розчинник (розчинники), (ii) змішуванням водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, який містить, щонайменше, один диспергуючий агент і необов'язково інший інгредієнт (інгредієнти) або розчинник (розчинники), або (iii) змішуванням водного розчину кислоти, який містить, щонайменше, один диспергуючий агент, водний розчин, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, який містить, щонайменше, той же диспергуючий агент і необов'язково інший інгредієнт (інгредієнти) або розчинник (розчинники). Спосіб змішування розчинів не обмежений конкретними способами, але переважно розчини змішують при перемішуванні загальноприйнятим змішувачем, таким як диспергатор, змішувачгомогенізатор і гомогенізатор, і прикладенням зсувного зусилля в пристрої для диспергування. Крім того, обробку ультразвуком можна застосовувати для їх змішування. Як приводиться вище, до водної суспензії, що містить кристали ребаміпіду, отриманою змішуванням, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду і необов'язково інший інгредієнт (інгредієнти) або розчинник (розчинники), додають основу, доводячи pH до 3-7, і потім переважно водну суспензію перемішують/диспергують і/або піддають діалізу. Основа, що застосовується в даному винаході, може бути такою ж як наведена вище основа. Пристрої для перемішування і диспергування, що застосовуються в даному винаході, можна вибрати з різних загальноприйнятих пристроїв для перемішування і диспергування, що застосовується для фармацевтичного формулювання, такого як диспергатор, змішувачгомогенізатор і гомогенізатор, переважні пристрої для перемішування і диспергування, які роблять "агреговані частинки в рідині" ефективно диспергованими. Переважні приклади ® ® включають роторний гомогенізатор, такий як ROBOMICS (PRIMIX Corporation) і CLEARMIX (M Technique Co., Ltd.), струминний млин для мокрого подрібнення і гомогенізатор високого тиску. ® Зокрема, при застосуванні CLEARMIX W-MOTION (M Technique Co., Ltd.), де грати і ротор обертаються в зворотному напрямі при високій швидкості, даючи велике зсувне зусилля рідинарідина, здатність диспергуватися первинних частинок у водній суспензії, що містить ребаміпід, отриманий вище, можна поліпшити. Винахідники даного винаходу виявили, що можна отримати суспензію, що містить ребаміпід, де частинки ребаміпіду не агрегують навіть при зберіганні протягом тривалого періоду часу, діалізом водної суспензії, що містить ребаміпід, кристалізований як вище, і отриманням середнього розміру частинок кристалів ребаміпіду, доведених до менше ніж 500 нм. Систему для діалізу, що застосовується в даному винаході, можна вибрати із загальноприйнятих систем ® ® ® для діалізу, таких як Pellicon (MILLIPORE), ProStack (MILLIPORE) і Sartocon (SARTORIUS K.K.). У випадку низького pH, водна суспензія, що містить ребаміпід, яку будуть піддавати діалізу, погано протікає до мембрани для діалізу внаслідок агрегації, тоді як у випадку високого pH, вміст ребаміпіду знижується через розчинення ребаміпіду. Таким чином, діаліз потрібно провести при pH 3-7, переважно 4-7, більш переважно 5-7. Процес діалізу і процес диспергування/перемішування можна здійснювати окремо. Або, обидва процеси можна здійснювати в комбінації, тобто процес диспергування/перемішування можна здійснювати після здійснення процесу діалізу, або процес діалізу можна здійснювати після здійснення процесу диспергування/перемішування. Форма ребаміпіду, отриманого змішуванням, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду і необов'язково іншого інгредієнта (інгредієнтів) або розчинника (розчинників), переважно являє собою однорідні голчаті кристали, що мають найбільший діаметр менше ніж 1000 нм і 5 UA 114600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 найменший діаметр менше ніж 60 нм, при умові, що найбільший діаметр/найменший діаметр складає більше ніж 3. При застосуванні полівінілпіролідону як диспергуючого агента можна отримати суспензію, що містить однорідні голчаті кристали, що мають найбільший діаметр менше ніж 500 нм і найменший діаметр менше ніж 60 нм, переважно найбільший діаметр менше ніж 300 нм і найменший діаметр менше ніж 50 нм, при умові, що найбільший діаметр/найменший діаметр складає більше ніж 3; навіть більш переважно суспензію, що містить однорідні голчаті кристали, що мають найбільший діаметр приблизно 200 нм і найменший діаметр приблизно 40 нм, при умові, що найбільший діаметр/найменший діаметр становить приблизно 5, наведеним вище способом. Фармацевтична композиція даного винаходу містить збільшуючий в'язкість агент. Переважний збільшуючий в'язкість агент не надає агрегативного ефекту для частинок ребаміпіду, що мають середній розмір частинок менший ніж 500 нм. Термін "без агрегативного ефекту" означає те, що ребаміпід зберігає свій середній розмір частинок менший ніж 500 нм при доданні збільшуючого в'язкість агента до суспензії, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм. Переважно, це означає, що ребаміпід зберігає свій середній розмір частинок менший ніж 300 нм при доданні збільшуючого в'язкість агента до суспензії, що містить ребаміпід, що має середній розмір частинок менший ніж 300 нм. Крім того, необхідно зберігати середній розмір частинок ребаміпіду в суспензії, що зберігається, щонайменше, протягом одного року, менше ніж 500 нм для того, щоб забезпечити фармацевтичний ринок. Суспензія, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, має тенденцію агрегувати при доданні збільшуючого в'язкість агента, і збільшуючий в'язкість агент, який не надає агрегативний ефект, є рідким. Карагенан (карагенин), гуарову камедь, геланову камедь, гіалуронову кислоту, карбоксивінільний полімер, хондроітинсульфат натрію і альгінат натрію, які звичайно застосовують як збільшуючий в'язкість агент, не можна застосовувати в даному винаході, оскільки вони викликають агрегацію отриманих вище частинок ребаміпіду, які мають середній розмір частинок менший ніж 500 нм. Збільшуючий в'язкість агент, що застосовується в даному винаході, включає гідроксипропілцелюлозу, полівініловий спирт, карбоксиметилцелюлозу натрію, полівінілпіролідон K90 і пулулан. При застосуванні гідроксипропілметилцелюлози як диспергуючого агента, переважний збільшуючий в'язкість агент являє собою гідроксипропілцелюлозу, пулулан і т.д. При застосуванні поліоксіетиленполіоксипропіленгліколю як диспергуючого агента, переважний збільшуючий в'язкість агент являє собою полівініловий спирт, пулулан і т.д. При застосуванні карбоксиметилцелюлози натрію як диспергуючого агента, переважний збільшуючий в'язкість агент являє собою високомолекулярну (висока міра в'язкості) карбоксиметилцелюлозу натрію, гідроксипропілцелюлозу, полівінілпіролідон K90 і пулулан. При застосуванні полівінілпіролідону K25 або полівінілпіролідону K30 як диспергуючого агента, переважний збільшуючий в'язкість агент являє собою полівініловий спирт, полівінілпіролідон K90, пулулан і т.д. Переважна концентрація збільшуючого в'язкість агента в даній фармацевтичній композиції становить 5 мг/мл-150 мг/мл, більш переважно 10 мг/мл - 60 мг/мл і навіть більш переважно 15 мг/мл - 40 мг/мл. Дана фармацевтична композиція, що містить збільшуючий в'язкість агент, являє собою в'язкий рідкий склад, і в'язкість рідкого складу становить 10 мПа·с -500 мПа·с, переважна в'язкість рідкого складу становить 20 мПа·с - 300 мПа·с, найбільш переважна його в'язкість становить 30 мПа·с - 200 мПа·с. В’язкість, показану в даному винаході, вимірюють Viscosity Determination, визначеним в японській фармакопеї, наприклад, застосовуючи ротаційний віскозиметр з конусом і пластинкою (віскозиметр з конусом і пластинкою) при 25°С. Винахідники даного винаходу провели широкомасштабне дослідження, і виявили, що додання гідроксипропілцелюлози і/або пулулану як збільшуючого в'язкість агента у випадку застосування гідроксипропілметилцелюлози як диспергуючого агента може запобігати агрегації ребаміпіду і може приводити до підвищеної в'язкості. І було виявлено, що додання полівінілового спирту і/або пулулану як збільшуючого в'язкість агента у випадку застосування поліоксіетиленполіоксипропіленгліколю як диспергуючого агента може запобігати агрегації ребаміпіду і може приводитидо підвищеної в'язкості. Крім того, було виявлено, що додання високомолекулярної (висока міра в'язкості) карбоксиметилцелюлози натрію, гідроксипропілцелюлози, полівінілпіролідону K90 і/або пулулану як збільшуючого в'язкість агента у випадку застосування карбоксиметилцелюлози натрію як диспергуючого агента може запобігати агрегації ребаміпіду і може приводити до підвищеної в'язкості. Крім того, було 6 UA 114600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виявлено, що додання полівінілового спирту, полівінілпіролідону K90 і/або пулулану як збільшуючого в'язкість агента у випадку застосування полівінілпіролідону K25 або полівінілпіролідону K30 як диспергуючого агента може запобігати агрегації ребаміпіду і може приводити до підвищеної в'язкості. Було несподіванкою те, що тип збільшуючого в'язкість агента, який може запобігати агрегації ребаміпіду, є відмінним в кожному конкретному випадку в залежності від типу диспергуючого агента для ребаміпіду. Зокрема, додання комбінації полівінілпіролідону K90 і пулулану як збільшуючих в'язкість агент у випадку застосування полівінілпіролідону K25 або полівінілпіролідону K30 як диспергуючого агента дозволяє запобігти агрегації ребаміпіду і отримати переважну в'язкість рідкого складу. Більш несподіваним було те, що при доданні полівінілпіролідону K90 і пулулану до 10 мг/мл - 40 мг/мл водної суспензії, що містить ребаміпід, де середній розмір частинок складає більше ніж 1 мкм, в'язкість не збільшувалася в порівнянні з розчином, що містить тільки полівінілпіролідон K90 і пулулан. У той же час, при доданні полівінілпіролідону K90 і пулулану до 10 мг/мл - 40 мг/мл водної суспензії, що містить ребаміпід, де середній розмір частинок є меншим ніж 500 нм, в'язкість помітно збільшувалася і ставало можливим отримати переважну в'язкість рідкого складу. Це було досить несподіваним. Переважні діапазони полівінілпіролідону K90 і пулулану, які додають як збільшуючий в'язкість агент, являють собою комбінацію 5 мг/мл 50 мг/мл і 10 мг/мл - 100 мг/мл, відповідно. Більш переважні діапазони полівінілпіролідону K90 і пулулану, що додаються, являють собою комбінацію 5 мг/мл - 30 мг/мл і 10 мг/мл - 30 мг/мл, відповідно. Найбільш переважні діапазони являють собою і 10 мг/мл - 20 мг/мл полівінілпіролідону K90 і 20 мг/мл пулулану, в яких не виникає ні осадження, ні агрегації частинок ребаміпіду при кімнатній температурі, і отримують відповідну в'язкість рідкого складу. Винахідники даного винаходу провели широкомасштабне дослідження, і потім виявили, що фармацевтична композиція у вигляді водної суспензії, що містить 10 мг/мл - 50 мг/мл ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм як активний інгредієнт, щонайменше, один диспергуючий агент, і, щонайменше, один збільшуючий в'язкість агент, де збільшуючий в'язкість агент не надає агрегативного ефекту для частинок ребаміпіду, що мають середній розмір частинок менший ніж 500 нм, і в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 10 мПа·с - 500 мПа·с; переважно фармацевтична композиція у вигляді водної суспензії, що містить 20 мг/мл -40 мг/мл ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 300 нм як активний інгредієнт, щонайменше, один диспергуючий агент і, щонайменше, один збільшуючий в'язкість агент, де збільшуючий в'язкість агент не надає агрегативного ефекту для частинок ребаміпіду, що мають середній розмір частинок менший ніж 300 нм, і в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 20 мПа·с - 300 мПа·с, має значний загоювальний ефект для виразки порожнини рота в щурячій моделі стоматиту. Даний ефект не виявлений для загальноприйнятої суспензії, що містить 1 мг/мл або 2 мг/мл ребаміпіду, що має середній розмір частинок 1 мкм або більше, таким чином, це було досить несподіваним. Як можна бачити в порівняльному прикладі, суспензія, що містить ребаміпід, що має середній розмір частинок 1 мкм або більше, не надає загоювального ефекту на виразку порожнини рота навіть при концентрації 20 мг/мл. У той час як дана суспензія ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, володіє значним загоювальним ефектом для виразки порожнини рота в щурячій моделі стоматиту при концентрації 20 мг/мл. І, в даний фармацевтичній композиції відсутній агрегативний ефект для частинок ребаміпіду, отже, дана фармацевтична композиція має промислову цінність, зберігаючи стабільність розподілу на фармацевтичному ринку. Даний винахід стосується суспензії, що містить частинки ребаміпіду, де частинки ребаміпіду не агрегують, яка має відповідну в'язкість і відповідну текучість і не містить суспендованого гідрогелю, описаного в WO 2007/132907. У ребаміпіді, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, в суспендованому гідрогелі кристали ребаміпіду взаємодіють один з одним (агрегація), за допомогою чого, передбачається, що буде утворюватися їх гідрогель, що має тиксотропну природу. Даний гідрогель не підходить для даного застосування для лікування стоматиту, оскільки частинки агрегують. Крім того, фармацевтична композиція даного винаходу може додатково містити деякі інгредієнти, які звичайно застосовують в рідких пероральних агентах, такі як консервант (антисептичний агент), ізотонічний агент, підсолоджувач, ароматизатор і регулятор pH, при необхідності; і можна отримати відповідний склад з фармацевтичною композицією. Фармацевтична композиція даного винаходу може додатково містити консервант (антисептичний агент) для того, щоб запобігати бактерійному забрудненню в продукті даного винаходу на фармацевтичному ринку. Консервант (антисептичний агент), що застосовується в даному винаході, включає, наприклад, четвертинну амонієву сіль, таку як хлорид бензалконію і хлорид бензетонію; катіонну сполуку, таку як глюконат хлоргексидину; парагідроксибензоат, 7 UA 114600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 такий як метилпарагідроксибензоат, етилпарагідроксибензоат і пропілпарагідроксибензоат; спиртову сполуку, таку як хлорбутанол і бензиловий спирт; дегідроацетат натрію; і тимеросал, і даний консервант переважно не викликає агрегації частинок ребаміпіду. Винахідники даного винаходу провели широкомасштабне дослідження, і потім виявили, що парагідроксибензоати є переважними як консерванти, які не викликають агрегацію частинок ребаміпіду, зокрема, метилпарагідроксибензоат і етилпарагідроксибензоат є найбільш переважними. Або метилпарагідроксибензоат або етилпарагідроксибензоат можна застосовувати окремо, але їх комбінація є більш переважною. Переважна кількість метилпарагідроксибензоату становить 0,5 мг/мл - 2 мг/мл, і переважна кількість етилпарагідроксибензоату становить 0,1 мг/мл - 0,8 мг/мл. Фармацевтична композиція даного винаходу може містити ізотонічний агент для того, щоб запобігати подразненню при стоматиті. Переважний ізотонічний агент, що застосовується в даному винаході, являє собою неіонний ізотонічний агент. Неіонний ізотонічний агент, що застосовується в даному винаході, включає звичайний неіонний ізотонічний агент для медичного застосування, такий як манітол, гліцерин, сорбітол, глюкоза, ксиліт, трегалоза, мальтоза і мальтитол, який переважно додають до композиції в кількості, що робить композицію ізотонічною. Дана фармацевтична композиція має гіркий смак, оскільки вона містить ребаміпід як активний інгредієнт, який, як відомо, є гіркою речовиною. Таким чином, можна додавати підсолоджувач для того, щоб ослабити гіркий смак. Підсолоджувач, що застосовується в даному винаході, включає аспартам, сукралозу, ацесульфам К, сахарин, сахарин натрію, стевію і тауматин. Винахідники даного винаходу провели широкомасштабне дослідження, і потім виявили, що стевія є переважним підсолоджувачем, який не викликає агрегації частинок ребаміпіду і може ослабляти гіркий смак, який має дана композиція, що вводиться в порожнину рота. Переважна кількість стевії становить 0,5 мг/мл - 1 мг/мл. Фармацевтична композиція даного винаходу може додатково містити ароматизатор для того, щоб ослабити гіркий смак ребаміпіду. Ароматизатор, що застосовується в даному винаході, включає, наприклад, загальнодоступний ароматизатор для хімічного застосування, такий як апельсиновий ароматизатор, апельсиновий екстракт, грейпфрутовий ароматизатор, полуничний ароматизатор, ментоловий ароматизатор, ароматизатор какао, кавовий ароматизатор і шоколадний ароматизатор. Переважна кількість ароматизатора становить 0,5 мг/мл - 1 мг/мл. До водної суспензії, що містить ребаміпід, можна додавати регулятор pH, такий як кислота (наприклад, хлористоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота і лимонна кислота) і основу (наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетаноламін, трометанол [трис(гідроксиметил)амінометан], меглумін і діетаноламін для доведення pH до 5-7, переважно 5,5-6,5, який спричиняє дуже незначне подразнення в порожнині рота.) Крім того, фармацевтична композиція даного винаходу може містити буфер, стабілізатор і т.д. Буфер, що застосовується в даному винаході, включає, наприклад, оцтову кислоту і ацетат, такий як ацетат натрію; лимонну кислоту або її сіль; фосфат, такий як дигідрофосфат натрію, гідрофосфат динатрію, дигідрофосфат калію і гідрофосфат дикалію; епсилон-амінокапронову кислоту; сіль амінокислоти, таку як глютамат натрію, і борну кислоту і її сіль. Стабілізатор включає, наприклад, аскорбінову кислоту і її сіль, токоферол, тіосульфат натрію, бісульфіт натрію і едетат динатрію. Спосіб отримання фармацевтичної композиції даного винаходу може включати додання збільшуючого в'язкість агента до водної суспензії, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, і диспергуючий агент, як приводиться вище, необов'язкове додання різних інгредієнтів, таких як консервант (антисептичний агент), ізотонічний агент, підсолоджувач і ароматизатор, при необхідності, і доведення pH до 5-7, переважно 5,5-6,5 регулятором pH. Найбільш переважний спосіб отримання фармацевтичної композиції даного винаходу включає змішування, щонайменше, одного диспергуючого агента, водного розчину кислоти, водного розчину, що містить розчинну у воді сіль ребаміпіду, і необов'язково іншого інгредієнта (інгредієнтів) або розчинника (розчинників), отримуючи водну суспензію, що містить кристали ребаміпіду, додання до неї основи, доводячи pH водної суспензії до 3-7, диспергування і/або діаліз водної суспензії, доводячи pH водної суспензії до 5-7, і потім 8 UA 114600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 додання до неї збільшуючого в'язкість агента і необов'язково додання до неї консерванту (антисептичного агента), ізотонічного агента, підсолоджувача і ароматизатора. Як приводиться вище, фармацевтична композиція даного винаходу може містити парагідроксибензоат як консервант (антисептичний агент), неіонний ізотонічний агент як ізотонічний агент, стевію як підсолоджувач і ароматизатор, регулятор pH, переважно, 0,5 мг/мл - 2 мг/мл метилпарагідроксибензоату, 0,1 мг/мл - 0,8 мг/мл етилпарагідроксибензоату, неіонний ізотонічний агент, який додають в кількості, необхідній для того, щоб зробити композицію ізотонічною, 0,5 мг/мл - 1 мг/мл стевії, і ароматизатор, і регулятор pH, який додають для доведення pH до 5,5-6,5, яка не робить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм, агрегованим, запобігає бактерійному зростанню в продукті даного винаходу на фармацевтичному ринку, ослабляє гіркий смак ребаміпіду, який має дана композиція, що вводиться в порожнину рота, і запобігає подразненню в порожнині рота. З урахуванням всього наведеного вище, даний винахід є дуже придатним для промислового застосування. Застосування даної фармацевтичної композиції включає запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота і/або захворювання слизової в глотці, переважно запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота, викликаного опроміненням і хіміотерапією при терапії раку. Більш переважно, воно включає запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота, викликаного опроміненням при лікуванні раку голови і шиї. Крім того, воно також є придатним для запобігання або лікування ксеростомії і/або гіпосалівації. Як спосіб застосування даної фармацевтичної композиції, він є придатним для запобігання і/або лікування захворювання слизової в порожнині рота, вводячи дану композицію в порожнину рота (розчин для полоскання рота) і переважно проковтуючи фармацевтичну композицію (полоскання і проковтування). Об'єм дози становить 3 мл - 20 мл, переважно 5 мл - 10 мл, більш переважно 7 мл - 8 мл, на одну дозу. Застосування наведеного вище розчину для полоскання рота або рідкого складу для полоскання і проковтування переважно повторюють від двох до шести разів, переважно 4-6 разів, більш переважно 4 рази на день. Відомий до теперішнього часу час склад у вигляді суспензії, що містить ребаміпід, представляє склад у вигляді суспензії, яка містить 1-2 мг/мл ребаміпіду, що має середній розмір частинок 1 мкм або більше. Однак, як показано в порівняльному прикладі 1, даний склад не має загоювального ефекту для виразки порожнини рота в щурячій моделі стоматиту навіть при концентрації 20 мг/мл. У той час як водна суспензія даного винаходу, що містить ребаміпід, який має середній розмір частинок менший ніж 500 нм (переважно, 300 нм), де в'язкість рідкого складу знаходиться в діапазоні 10 мПа·с - 500 мПа·с (переважно 20 мПа·с - 300 мПа·с) має значний загоювальний ефект для виразки порожнини рота в щурячій моделі стоматиту при концентрації 20 мг/мл, відомий на теперішній час склад (наприклад, порівняльний приклад 1) або склад поза даним винаходом (наприклад, порівняльні приклади 2 і 3) не мають даного ефекту. Фармацевтичну композицію даного винаходу можна застосовувати у вигляді розчину для полоскання рота або рідкого складу для полоскання і проковтування. У випадку запобігання і лікування захворювання слизової в порожнині рота, викликаного опроміненням при лікуванні раку голови і шиї, рідкий склад для полоскання і проковтування є більш переважним, оскільки захворювання може супроводжуватися фарингітом і езофагітом. У випадку рідкого складу для полоскання і проковтування, фармацевтична композиція переважно має сильний ефект, роблячи дозу зниженою, беручи до уваги системні побічні ефекти. Фармацевтична композиція даного винаходу також є придатною на даний момент. (Ефект даного винаходу) Фармацевтична композиція даного винаходу, яка має значний загоювальний ефект для виразки порожнини рота в щурячій моделі стоматиту, є дуже придатною як лікарський засіб для лікування стоматиту, який є проблемою при терапії раку, і також є ефективною при промисловому застосуванні. Крім того, було виявлено, що, композиція даного винаходу може інгібувати виразку в порожнині рота в моделі опромінених тварин. Таким чином, передбачається, що дана фармацевтична композиція має загоювальний ефект для виразки порожнини рота, а також сильний запобіжний ефект для захворювання слизової в порожнині рота (стоматиту), викликаного опроміненням, яке є проблемою при лікуванні раку голови і шиї. Таким чином, даний винахід може дозволити продовжувати клінічну радіотерапію, і передбачається, що даний винахід може підвищити рівень лікування раку голови і шиї. Крім того, даний винахід може зберігати стабільність розподілу на фармацевтичному ринку без агрегування ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм. І, даний 9 UA 114600 C2 5 10 15 20 25 30 35 винахід може запобігати бактерійному зростанню в продукті даного винаходу на фармацевтичному ринку без агрегування ребаміпіду, що має середній розмір частинок менший ніж 500 нм. Крім того, водний розчин, в якому ребаміпід просто розчиняють, має жахливо гіркий смак і його складно вводити; тоді як даний винахід не має проблем з введенням, яке являє собою введення рідкого складу для перорального введення, що містить ребаміпід, який має гіркий смак, і подразненню в порожнині рота можна запобігти. Як приводиться вище, даний винахід має дуже хороші властивості як лікарський засіб для лікування стоматиту, який є проблемою при терапії раку і, таким чином, чекають, що він буде сприяти раковій терапії. Таким чином, даний винахід являє собою досить придатну фармацевтичну композицію в медичній/промисловій галузі. ОПИС ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ Даний винахід проілюстрований більш детально за допомогою наступних прикладів, але не треба тлумачити їх як такі, що обмежують його. ПРИКЛАДИ Приклад 1 20 г карбоксиметилцелюлози натрію (CMCNa) (7L2P, Ashland) розчиняли в приблизно 400 г очищеної води. До них додавали 28,4 г концентрованої хлористоводневої кислоти і додаткову кількість очищеної води, отримуючи 550 г водного розчину карбоксиметилцелюлози натрію (7L2P)-хлористоводневої кислоти. Окремо, 17,6 г гідроксиду натрію додавали до приблизно 2600 г очищеної води, отримуючи водний гідроксид натрію. 81,6 г ребаміпіду (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) розчиняли у водному гідроксиді натрію при нагріванні розчину, і потім додавали до нього очищену воду, доводячи сумарну вагу до 2940 р. З отриманого розчину гідроксиду натрію-ребаміпіду, 1470 г відбирали для наступної стадії. До водного розчину карбоксиметилцелюлози натрію - хлористоводневої кислоти, який ® перемішували при 5500 об./хв. диспергатором (ROBOMIX , PRIMIX Corporation), охолодженого в бані з льодом, поступово додавали отриманий вище розчин гідроксиду натрію - ребаміпіду, чию температуру підтримували рівної приблизно 50°С, осаджуючи кристали ребаміпіду. Після додання до суміші всього розчину гідроксиду натрію - ребаміпіду, рідкий склад перемішували протягом 20 хвилин. Після того як рідкий склад залишали на ніч, 5 N водний гідроксид натрію додавали до рідкого складу, доводячи pH рідкого складу до приблизно 5,8. Отриману в результаті водну суспензію ребаміпіду диспергували протягом 40 хвилин CLEARMIX -MOTION (M Technique Co., Ltd.), де ротор був встановлений на приблизно 18000 об./хв., і грати були встановлені на приблизно 16000 об./хв. Рідкий склад ® концентрували/знесолювали системою для діалізу (Pellicon 2 Mini, MILLIPORE). Після вимірювання концентрації ребаміпіду в концентрованому/знесоленому зразку, додавали до зразка карбоксиметилцелюлозу натрію (CELLOGEN PRS, DAI-ICHI KOGYO SEIYAKU CO., LTD.), D-сорбітол (ako Pure Chemical Industries, Ltd.) і очищену воду, отримуючи 2% суспензію ребаміпіду так, щоб концентрації карбоксиметилцелюлози натрію (CELLOGEN PRS) і D-сорбітолу становили б 3% і 4%, відповідно. 40 Інгредієнт Вага на 1 мл. ребаміпід активний інгредієнт 20 мг карбоксиметилцелюлоза натрію (7L2P) диспергатор 10 мг карбоксиметилцелюлоза натрію агент, що збільшує 30 мг (CELLOGEN PRS) в'язкість D-сорбітол ізотонічний агент 40 мг очищена вода розчинник доводять до сумарного об'єму 1 мл 45 50 В'язкість суспензії, виміряна роторним віскозиметром (RC-100A, TOKI SANGYO CO., LTD.), становила 33 мПас. Середній розмір частинок вимірювали диспергуванням суспензії ребаміпіду у воді лазерним дифракційним аналізатором розміру частинок (SALD-3000J, Shimadzu Corporation). Середній розмір частинок становив 0,18 мкм (без обробки ультразвуком, коефіцієнт заломлення: 1,70-0,20 i). Порівняльний приклад 1 Відповідно до кількостей, визначених в наступній таблиці, карбоксиметилцелюлозу натрію (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) і D-сорбітол (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) розчиняли в 100 мл очищеної води, і pH розчину доводили до 6,0-6,2. Потім, порошок ребаміпіду (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) додавали до розчину, отримуючи 2% суспензію ребаміпіду. 10 UA 114600 C2 Інгредієнт ребаміпід карбоксиметилцелюлоза натрію D-сорбітол очищена вода 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 активний інгредієнт диспергатор ізотонічний агент розчинник Вага на 1 мл 20 мг 5 мг 40 мг доводять до сумарного об'єму 1 мл В'язкість суспензії, виміряна роторним віскозиметром (RC-100A, TOKI SANGYO CO., LTD.), становила 12 мПа·с. Середній розмір частинок вимірювали диспергуванням суспензії ребаміпіду у воді лазерним дифракційним аналізатором розміру частинок (SALD-3000J, Shimadzu Corporation). Середній розмір частинок становив 13,9 мкм (без обробки ультразвуком, коефіцієнт заломлення: 2,00-0,20 i). Випробування 1 Виразку в порожнині рота викликали способом припікання, як наводиться нижче. Детально, нормально виведених щурів анестезували інгаляцією ізофлурану. У положенні лежачи на спині, верхню і нижню щелепу щурів відкривали ранорозширювачем для грудної клітки, отримуючи зону огляду, і центр слизової лівої щоки припікали по колу (діаметр: 3-4 мм) контактом з монополярним каутером, який має діаметр 2 мм, протягом приблизно 10-20 секунд (потужність, що виробляється: 20), викликаючи виразку в порожнині рота. Після припікання, щурів вміщували назад в клітку-розплідник і давали їм прокинутися в нормальних умовах. День, в який була викликана виразка в порожнині рота, визначали як день початку (день 0). Через два дні після того, як була викликана виразка в порожнині рота (день 2), оброблених щурів розділяли на дві заздалегідь визначені групи стратифікованою рандомізацією на основі ваги тіла. Починаючи з третього дня після того, як була викликана виразка в порожнині рота способом припікання (день 3), 2% суспензію ребаміпіду прикладу 1, 2% суспензію ребаміпіду порівняльного прикладу 1 і кожний їх розчинник (тобто кожний розчинник, отриманий виключенням ребаміпіду з прикладу і порівняльного прикладу) вводили перорально щурам в об'ємі 0,5 мл/кг чотири рази на день (приблизно 8:00, 11:00, 14:00 і 17:00) протягом 5 днів. Щурів анестезували інгаляцією ізофлурану і вміщували в положенні лежачи на лівому боку, і потім вводили кожний випробуваний зразок в ліву частину ротової порожнини, що має виразку в порожнині рота після відкриття рота пінцетом або ранорозширювачем для грудної клітки. Площу виразки в порожнині рота вимірювали на 8 день. Площа виразки в порожнині рота в групі, обробленій 2% суспензією ребаміпіду прикладу 1, була значно знижена в порівнянні з групою, обробленою розчинником (n=6, р