Лікування ревматоїдного артриту глюкокортикоїдами з відстроченим вивільненням

1. Спосіб лікування хворого, який страждає від ознак та симптомів, обумовлених ревматичним захворюванням, який включає введення згаданому хворому ефективної кількості глюкокортикоїду, яка міститься у лікарській формі з відстроченим вивільненням, що має лаг-фазу тривалістю від приблизно 2 год. до приблизно 6 год. з моменту введення, причому згаданий лікарський засіб вводять один раз на добу ввечері впродовж щонайменше приблизно двох тижнів. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає введення глюкокортикоїду впродовж щонайменше приблизно чотирьох тижнів. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що включає введення глюкокортикоїду впродовж щонайменше приблизно восьми тижнів. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що включає введення глюкокортикоїду впродовж щонайменше приблизно дванадцяти тижнів. 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що включає введення глюкокортикоїду впродовж щонайменше приблизно дванадцяти місяців. 2 (19) 1 3 інгібітора IL-1, інгібітора IL-6, знеболювального засобу або їх комбінацій. 14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадане лікування здебільшого полягає у введенні згаданому хворому ефективної кількості глюкокортикоїду, яка міститься у лікарській формі з відстроченим вивільненням, один раз на добу впродовж щонайменше приблизно двох тижнів. 15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що лікарська форма з відстроченим вивільненням має лаг-фазу тривалістю від приблизно 3 год. до приблизно 5 год. з моменту введення. 16. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що тривалість часу розчинення лікарської форми з відстроченим вивільненням становить 2 год. або менше з моменту завершення лаг-фази. 17. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що лікарська форма з відстроченим вивільненням має характеристики вивільнення лікарського засобу, які є незалежними від рН. 18. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що лікарська форма з відстроченим вивільненням являє собою таблетку або капсулу. 19. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що лікарська форма з відстроченим вивільненням має покриття, яке є нерозчинним або таким, що не набухає, та серцевину, яка містить активний агент, розпушувальну речовину та/або речовину, що сприяє набуханню. 20. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що глюкокортикоїдом є кортизон, гідрокортизон, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, будесонід, дексаметазон, флудрокортизон, флуокортолон, клопреднол, дефлазакорт, триамцинолон та їх відповідні солі та складні ефіри. 21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що глюкокортикоїдом є преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, флуокортолон, клопреднол та дефлазакорт та їх відповідні солі та складні ефіри. 22. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана лікарська форма з відстроченим вивільненням є ефективною при меншій дозі глюкокортикоїду, порівняно з введенням згаданого глюкокортикоїду у лікарській формі негайного вивільнення. 23. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згаданий хворий страждає на запалення. 24. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що глюкокортикоїд вводять у межах часового проміжку від приблизно 21:00 до приблизно 23:00. 25. Спосіб лікування хворого, який страждає від ранкової тугорухливості та болю, що спричинено ревматичним захворюванням, який включає введення згаданому хворому ефективної кількості глюкокортикоїду, яка міститься у лікарській формі з відстроченим вивільненням, що має лаг-фазу тривалістю від приблизно 2 год. до приблизно 6 год. з моменту введення, причому згаданий лікарський засіб вводять один раз на добу ввечері впродовж щонайменше приблизно двох тижнів. 26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що включає введення глюкокортикоїду впродовж щонайменше приблизно чотирьох тижнів. 96457 4 27. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що включає введення глюкокортикоїду впродовж щонайменше приблизно восьми тижнів. 28. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що включає введення глюкокортикоїду впродовж щонайменше приблизно дванадцяти тижнів, 29. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що включає введення глюкокортикоїду впродовж щонайменше приблизно дванадцяти місяців. 30. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що доза глюкокортикоїду на початку лікування є більшою за приблизно 10 мг на добу преднізону або еквівалентну кількість іншого глюкокортикоїду. 31. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що доза глюкокортикоїду для підтримувального лікування дорівнює або є меншою за приблизно 10 мг на добу преднізону або еквівалентну кількість іншого глюкокортикоїду. 32. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що ревматичним захворюванням є ревматоїдний артрит, анкілозивний спондилоартрит та/або ревматична поліміалгія. 33. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що згаданий хворий є таким, що раніше не зазнавав лікування пероральною лікарською формою глюкокортикоїду негайного вивільнення, нестероїдним протизапальним лікарським засобом, протиревматичним лікарським засобом, що модифікує перебіг захворювання, інгібітором TNF-α, інгібітором IL-1, інгібітором IL-6, знеболювальним засобом або їх комбінаціями. 34. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що згаданий хворий є таким, що раніше зазнавав лікування агентом, вибраним з-посеред пероральної лікарської форми глюкокортикоїду негайного вивільнення, нестероїдного протизапального лікарського засобу, протиревматичного лікарського засобу, що модифікує перебіг захворювання, інгібітора TNF-α, інгібітора IL-1, інгібітора IL-6, знеболювального засобу або їх комбінацій. 35. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що згаданий хворий є несприйнятливим до лікування пероральною лікарською формою глюкокортикоїду негайного вивільнення. 36. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що згаданою лікарською формою з відстроченим вивільненням замінюють пероральну лікарську форму глюкокортикоїду негайного вивільнення. 37. Спосіб за п. 25, який додатково включає введення згаданому хворому ефективної кількості нестероїдного протизапального лікарського засобу, протиревматичного лікарського засобу, що модифікує перебіг захворювання, інгібітора TNF-α, інгібітора IL-1, інгібітора ІL-6, знеболювального засобу або їх комбінацій. 38. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що згадане лікування здебільшого полягає у введенні згаданому хворому ефективної кількості глюкокортикоїду, яка міститься у лікарській формі з відстроченим вивільненням, один раз на добу впродовж щонайменше приблизно двох тижнів. 39. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що лікарська форма з відстроченим вивільненням має лаг-фазу тривалістю від приблизно 3 год. до приблизно 5 год. з моменту введення. 5 40. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що тривалість часу розчинення лікарської форми з відстроченим вивільненням становить 2 год. або менше з моменту завершення лаг-фази. 41. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що лікарська форма з відстроченим вивільненням має характеристики вивільнення лікарського засобу, які є незалежними від рН. 42. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що лікарська форма з відстроченим вивільненням являє собою таблетку або капсулу. 43. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що лікарська форма з відстроченим вивільненням містить покриття, що є нерозчинним або таким, що не набухає, та серцевину, яка містить активний агент, розпушувальну речовину та/або речовину, що сприяє набуханню. 44. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що глюкокортикоїдом є кортизон, гідрокортизон, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, будесонід, дексаметазон, флудрокортизон, флуокортолон, клопреднол, дефлазакорт, триамцинолон або їх відповідні фармацевтично прийнятні солі та/або складні ефіри. 45. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що глюкокортикоїдом є преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, флуокортолон, клопреднол та дефлазакорт та їх відповідні фармацевтично прийнятні солі та/або складні ефіри. 46. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що згадана лікарська форма з відстроченим вивільненням є ефективною при меншій дозі глюкокортикоїду, порівняно з введенням згаданого глюкокортикоїду у лікарській формі негайного вивільнення. 47. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що згаданий хворий страждає на запалення. 48. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що глюкокортикоїд вводять у межах часового проміжку від приблизно 21:00 до приблизно 23:00. 49. Спосіб лікування хворого, що має добові коливання рівнів інтерлейкіну-6, спричинені запаленням, який включає введення згаданому хворому ефективної кількості глюкокортикоїду, яка міститься у лікарській формі з відстроченим вивільненням, що має лаг-фазу тривалістю від приблизно 2 год. до приблизно 6 год. з моменту введення, причому згадану лікарську форму вводять впродовж щонайменше приблизно двох тижнів один раз на добу ввечері, так щоб вивільнення глюкокортикоїду відбувалося не пізніше того часу, коли рівень інтерлейкіну-6 у хворого досягає добового максимуму, причому підвищені рівні інтерлейкіну-6 спричинені ревматичним захворюванням. 50. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що згаданий максимальний рівень інтерлейкіну-6 реєструється у проміжку часу між 4 год. і 8 год. ранку. 51. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що ревматичне захворювання вибране з групи, яку складають ревматоїдний артрит, анкілозивний спондилоартрит, ревматична поліміалгія, астма та їх комбінації. 96457 6 52. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що включає введення глюкокортикоїду впродовж щонайменше приблизно чотирьох тижнів. 53. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що включає введення глюкокортикоїду впродовж щонайменше приблизно восьми тижнів. 54. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що включає введення глюкокортикоїду впродовж щонайменше приблизно дванадцяти тижнів. 55. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що включає введення глюкокортикоїду впродовж щонайменше приблизно дванадцяти місяців. 56. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що доза глюкокортикоїду на початку лікування є більшою за приблизно 10 мг на добу преднізону або еквівалентну кількість іншого глюкокортикоїду. 57. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що доза глюкокортикоїду для підтримувального лікування дорівнює або є меншою за приблизно 10 мг на добу преднізону або еквівалентну кількість іншого глюкокортикоїду. 58. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що згаданий хворий є таким, що раніше не зазнавав лікування пероральною лікарською формою глюкокортикоїду негайного вивільнення, нестероїдним протизапальним лікарським засобом, протиревматичним лікарським засобом, що модифікує перебіг захворювання, інгібітором TNF-α, інгібітором IL-1, інгібітором IL-6, знеболювальним засобом або їх комбінаціями. 59. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що згаданий хворий є таким, що раніше зазнавав лікування агентом, вибраним з-посеред пероральної лікарської форми глюкокортикоїду негайного вивільнення, нестероїдного протизапального лікарського засобу, протиревматичного лікарського засобу, що модифікує перебіг захворювання, інгібітора TNF-α, інгібітора IL-1, інгібітора IL-6, знеболювального засобу або їх комбінацій. 60. Спосіб за п. 59, який відрізняється тим, що згаданий хворий є несприйнятливим до лікування пероральною лікарською формою глюкокортикоїду негайного вивільнення. 61. Спосіб за п. 59, який відрізняється тим, що згаданою лікарською формою з відстроченим вивільненням замінюють пероральну лікарську форму глюкокортикоїду негайного вивільнення. 62. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що він додатково включає введення згаданому хворому ефективної кількості нестероїдного протизапального лікарського засобу, протиревматичного лікарського засобу, що модифікує перебіг захворювання, інгібітора TNF-α, інгібітора IL-1, інгібітора IL-6, знеболювального засобу або їх комбінацій. 63. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що згадане лікування здебільшого полягає у введенні згаданому хворому ефективної кількості глюкокортикоїду, яка міститься у лікарській формі з відстроченим вивільненням, один раз на добу впродовж щонайменше приблизно двох тижнів. 64. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що лікарська форма з відстроченим вивільненням має лаг-фазу тривалістю від приблизно 3 год. до приблизно 5 год. з моменту введення. 7 96457 8 65. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що тривалість часу розчинення лікарської форми з відстроченим вивільненням становить 2 год. або менше з моменту завершення лаг-фази. 66. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що лікарська форма з відстроченим вивільненням має характеристики вивільнення лікарського засобу, які є незалежними від рН. 67. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що лікарська форма з відстроченим вивільненням являє собою таблетку або капсулу. 68. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що лікарська форма з відстроченим вивільненням має покриття, що є нерозчинним або таким, що не набухає, та серцевину, яка містить активний агент, розпушувальну речовину та/або речовину, що сприяє набуханню. 69. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що глюкокортикоїдом є кортизон, гідрокортизон, пред нізон, преднізолон, метилпреднізолон, будесонід, дексаметазон, флудрокортизон, флуокортолон, клопреднол, дефлазакорт, триамцинолон або їх відповідні фармацевтично прийнятні солі та/або складні ефіри. 70. Спосіб за п. 69, який відрізняється тим, що глюкокортикоїдом є преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, флуокортолон, клопреднол та дефлазакорт або їх відповідні фармацевтично прийнятні солі та/або складні ефіри. 71. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що згадана лікарська форма з відстроченим вивільненням є ефективною при меншій дозі глюкокортикоїду, порівняно з введенням згаданогоглюкокортикоїду у вигляді лікарської форми негайного вивільнення. 72. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що глюкокортикоїд вводять у межах часового проміжку від приблизно 21:00 до приблизно 23:00. Цей винахід має відношення до лікування ревматичного захворювання та/або остеоартриту шляхом введення лікарської форми глюкокортикоїду з відстроченим вивільненням суб'єкту, який цього потребує. Передумови створення винаходу Лікування низькими дозами кортикоїдів у клінічній практиці Захворювання ревматоїдної природи, подібні до ревматоїдного артриту (RA), являють собою хронічні автоімунні розлади, при яких запалення вистілки синовіального з'єднання супроводжується болем та тугорухливістю суглоба і веде, як правило, до руйнування та деформації кістки і суглоба, інвалідності і навіть смерті. Ревматоїдним артритом уражено приблизно 1% населення, і він є у 2-3 рази більш поширеним серед жінок, ніж серед чоловіків (CPMP/EWP/556/95). Ранній діагноз, пригнічення запалення та інвазивні методи лікування вважаються важливими передумовами одержання сприятливого результату (Пінкус (Pincus), 2005). Глюкокортикоїди широко застосовують для лікування згаданого захворювання, і їх часто вводять у комбінації з іншими лікарськими засобами, зокрема, протиревматичними лікарськими засобами, що модифікують перебіг захворювання, (відомими фахівцям як disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)) та нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (відомими фахівцям як nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (Бфйлсма (Bijlsma), 203). Преднізон, преднізолон та метилпреднізолон належать до числа найпоширеніших глюкокортикоїдів, які застосовують для лікування ревматоїдного артриту. Застосування і типи пероральних методів лікування ревматоїдного артриту кортикоїдами різняться у залежності від регіону, також відрізняються опубліковані оцінки. За одним із джерел у 2002 році подібного лікування зазнали приблизно 4050% хворих у Франції, Германії, Італії та Іспанії, порівняно з приблизно 20% у Великобританії. Преднізон був найчастіше застосовуваним кортикоїдом у Франції, Італії та Іспанії (94%, 59% та 43% хворих, що зазнали лікування, відповідно), у той час як у Германії та Великобританії найчастіше застосовуваним був преднізолон (50% і 100%, відповідно). Дослідження 150 хворих, які звернулись до клінік США у період між 1999 р. та 2001 p., показало, що 144 (96%) хворих приймали преднізон у комбінації з протиревматичним лікарським засобом, що модифікує перебіг захворювання, (86%), або окремо (10%) (Пінкус (Pincus), 2005). Глюкокортикоїди мають широкий спектр протизапальної та імуносупресорної дії. Механізм їх дії полягає у пригніченні спрямованої міграції лейкоцитів, перешкоджанні функціям лейкоцитів, фібробластів і клітин ендотелію та пригніченні синтезу та дій запальних цитокінів, у тому числі інтерлейкіну-6 (IL-6) (Буттгерейт (Buttgereit), 2005). У той час коли глюкокортикоїди були вперше застосовані, їх вводили хворим на ревматоїдний артрит впродовж тривалих періодів часу у високих дозах, що перевищували 10 мг на добу преднізону або еквіваленту. Ці довготривалі схеми приймання лікарського засобу у високих дозах були високоефективними, але пов'язувались з плейотропною дією та неприйнятними побічними реакціями. Це спричинило розробку схем приймання лікарського засобу у низьких дозах для зменшення кількості випадків виникнення побічних явищ та оптимізації відношення сприятлива дія:ризик (Буттгерейт (Buttgereit), 2005). Зараз високі дози кортикоїдів вважаються придатними лише для короткострокового лікування у спеціальних випадках (наприклад, для лікування тяжкого раптового загострення ревматоїдного артриту). Зменшення призначеної дози кортикоїдів ілюструється кількістю хворих, які звертались до клінік США у період між 1984 р. та 1986 р. (група хворих 1985 р.) або у період між 1999 р. та 2001 р. (група хворих 2000 р.) (Пінкус (Pincus), 2005). Середня доза преднізону становила 7,8 мг на добу у 1985 році, порівняно з 4 мг на добу у 2000 p., із медіанами середньодобових доз 5 мг на добу та 4 мг на добу, відповідно. Довготривале лікування кортикоїдами у низьких дозах (які визначаються як добові дози, що 9 становлять 10 мг преднізону або еквівалента) вважається на цей час важливою складовою частиною звичайного лікування ревматоїдного артриту (довідник ACR (Американський Коледж Ревматології), Конн (Conn), 2001). Добова доза нижче 10 мг повинна зменшуватись поступово, доки не буде визначена найнижча, але все ще ефективна доза для впливання на перебіг хвороби. Окрім забезпечення негайного зменшення інтенсивності симптомів захворювання, наприклад, ранкової тугорухливості та полегшення болю, схема приймання кортикоідів у низьких дозах запобігає також розвитку захворювання. Декілька досліджень методом випадкової вибірки, які були здійснені із середини дев'яностих років, показали, що низькі дози предніз(ол)ону уповільнюють швидкість пошкодження суглобів (як визначається за допомогою рентгенівських зображень) у хворих із початковим активним ревматоїдним артритом. Під час проведення подвійного сліпого дослідження з контрольною групою, яка приймала плацебо, преднізолон у дозі 7,5 мг на добу зменшував руйнування суглобів при застосуванні впродовж 2 років у поєднанні з іншими звичайними методами лікування ревматоїдного артриту (Кірван (Kirwan), 1995). При припиненні застосування преднізолону руйнування суглобів повернулось на той самий рівень, що і у контрольної групи (Хіклінг (Hickling), 1998). При проведенні недавнього подвійного сліпого дослідження з контрольною групою, яка приймала плацебо, преднізолон (10 мг на добу) уповільнював розвиток пошкодження суглобів на періоди часу від 2 років до 5 років у хворих, які раніше не одержували протиревматичного лікарського засобу, що модифікує перебіг захворювання (ван Евердінген (van Everdingen, 2002, Джейкобз (Jacobs), 2005). При проведенні подвійного сліпого дослідження з контрольною групою, яка приймала плацебо (Вассенберг (Wassenberg), 2005), та дослідження з контрольною групою, яка приймала протиревматичний лікарський засіб, що модифікує перебіг захворювання, "з відкритою етикеткою" (Свенссон (Svensson), 2005) преднізолон у дозах 5 мг на добу та 7,5 мг на добу, відповідно, зменшував інтенсивність розвитку захворювання (за рентгенівськими зображеннями) при застосуванні у поєднанні з протиревматичним лікарським засобом, що модифікує перебіг захворювання, впродовж 2 років. Збільшення обсягу свідчень того, що лікування кортикоїдами у низьких дозах змінює перебіг захворювання, безсумнівно сприяло поновленню інтересу до цієї схеми лікування та розширенню застосування у клінічній практиці. Безпечність довготривалого лікування кортикоїдами у низьких дозах Невдовзі після початку застосування глюкокортикоїдів для лікування ревматоїдного артриту у п'ятдесятих роках двадцятого століття стало очевидним, що довготривале застосування високих доз пов'язувалось із клінічно значущими побічними явищами, які включали остеопороз, непереносність глюкози, інфекції, пептичні виразки та кровотечі у шлунково-кишковому тракті, катаракти та глаукому, а також атеросклеротичні захворювання. Були здійснені декілька клінічних досліджень та літературних оглядів для 96457 10 оцінки безпечності довготривалого лікування кортикоїдами у низьких дозах. Загальновизнаним є те, що побічні ефекти можуть бути зменшені шляхом застосування максимально низької дози для кожного окремого хворого. При проведенні одного дослідження, під час якого порівнювали хворих на ревматоїдний артрит, яких піддавали або не піддавали лікуванню преднізоном, дійшли висновку, що довготривале застосування преднізону у дозах 5 мг на добу пов'язувалось із дозозалежним розвитком певних побічних явищ (Сааг (Saag), 1994). Однак це дослідження було ретроспективним із використанням для контролю випадків за минулі роки та включало дози преднізону до 15 мг на добу. Робоча група у складі ревматологів та експертів з інших терапевтичних галузей нещодавно виконала вичерпний літературний огляд побічних явищ довготривалого лікування глюкокортикоїдами у низьких дозах (еквівалент преднізолону у дозі 10 мг на добу) шляхом пошуку головним чином у підручниках та оглядових статтях (да Сілва (da Silva), 2006). Згаданий огляд включав також аналіз даних чотирьох прогностичних контрольованих досліджень методом випадкової вибірки, при проведенні яких преднізолон (у дозі від 5 мг на добу до 10 мг на добу) вводили хворим на ревматоїдний артрит впродовж 2 років (Кейпел (Capell), 2004, Кірван (Kirwan), 1995, ван Евердінген (van Everdingen), 2002, Вассенберг (Wassenberg), 2005). Звичайні побічні явища, які спостерігались при високих дозах, не спостерігались при низьких дозах або виникали рідше. Експерти дійшли висновку, що "загальне побоювання токсичності глюкокортикоїдів при ревматоїдному артриті, на яку посилаються у підручниках та оглядових статтях, є ймовірно перебільшеним, виходячи із спостережень при проведенні лікування з більшими дозами. Баланс ризиків та сприятливої дії лікування із застосуванням низьких доз помітно відрізняється від відповідного балансу при лікуванні із застосуванням середніх та високих доз...". Остеопороз, ожиріння, гіпертензія, сімейний анамнез діабету або глаукома наводились як фактори ризику, які потребують більш ретельного спостереження. Окрім остеопорозу, були визначені такі побічні явища, які можуть потребувати регулярних перевірок, як кушингоїдний синдром, криз надниркових залоз, спричинений відміною кортикоїдних гормонів, виникнення цукрового діабету, погіршення регулювання рівня глюкози у крові хворих на цукровий діабет, катаракти, глаукома, пептична виразка (у поєднанні з нестероїдними протизапальними лікарськими засобами) та гіпертензія. Таблетки преднізону з модифікованим вивільненням Хворі на активний ревматоїдний артрит страждають від клінічних ознак та симптомів, до яких належать тугорухливість суглобів, біль та опухання. Хворі оцінювали ці симптоми (і пов'язані з ними чинники, наприклад, втрату працездатності та рухливості) як важливі результати лікування ревматоїдного артриту (Альмен (Ahlmen) та інші, 2005, Карр (Саrr) та інші, 2003, Хьюлітт (Hewlett) та інші, 2005). Клінічні симптоми змінюються впродовж дня і є більш тяжкими рано вранці після пробудження, 11 ніж у другій половині дня або надвечір (Католо (Cutolo) та інші, 2003, Католо (Cutolo), Масі (Masi), 2005). І дійсно ранкова тугорухливість є настільки типовим симптомом ревматоїдного артриту, що вона стала стандартним діагностичним критерієм для цього захворювання (Арнетт (Arnett) та інші, 1988, довідник ACR, 2002). Механізми, що несуть відповідальність за циркадні зміни симптомів ревматоїдного артриту, є складними і включають гіпоталамо-гіпофізарнонадниркову систему та ендогенні медіатори запалення. Запалення спричинює підвищене продукування цитокінів запалення. В результаті хворі на ревматоїдний артрит, порівняно зі здоровими суб'єктами, мають підвищені концентрації інтерлейкінів (IL) у сироватці, зокрема, IL-6, та фактора некрозу пухлин альфа (TNF-), і згадані концентрації демонструють явно виражений циркадний ритм із підвищеними концентраціями у нічний час, які досягають максимального рівня у період від 02:00 год до 06:00 год (Арвідсон (Arvidson) та інші, 1994; Кроффорд (Crofford), 1997; Католо (Cutolo), 2003, 2005). Підвищені рівні IL-6 продукуються у відповідь на запалення, але IL-6 є сильнодіючим активатором гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи і стимулює вивільнення кортизолу з кори надниркових залоз для протидії запаленню (Католо (Cutolo), 2005, Масторакос (Mastorakos), 2000). Як видається, реакція постійно стимульованої гіпоталамогіпофізарно-надниркової системи у хворих на ревматоїдний артрит є неадекватною, і рівні ендогенного кортизолу є недостатніми для подолання запалення (Гудбьорнссон (Gudbjörnsson), 1996). Введення екзогенних глюкокортикоїдів відіграє роль замісної терапії і доповнює недостатні рівні ендогенного кортизолу (Католо (Cutolo), 2005). Ендогенний кортизол та екзогенні терапевтичні глюкокортикоїди пригнічують синтез IL-6 та інших прозапальних цитокінів. У цьому контексті предніз(ол)он та метилпреднізолон є ідеально придатними екзогенними кортикоїдами завдяки порівняно короткому часу їх напіввиведення, який дорівнює 3-4 год. Низькі дози предніз(ол)ону або метилпреднізолону, які вводять пероральним шляхом, застосовують, як правило, для симптоматичного полегшення у вигляді одноразової ранкової дози для зведення до мінімального рівня потенційного перешкоджання функціонуванню гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи. Однак для забезпечення оптимального полегшення ранкової тугорухливості і болю у суглобах було запропоновано вводити лікарський засіб незадовго перед очікуваним нічним підвищенням рівня IL-6. При проведенні дослідження методом випадкової вибірки вивчали ефективність звичайної лікарської форми преднізолону негайного вивільнення у низьких дозах (5 мг на добу або 7,5 мг на добу), який вводили о 02:00 год або о 07:00 год впродовж 4 днів 26 хворим на активний ревматоїдний артрит, яких лікували звичайними протиревматичними лікарськими засобами (головним чином, нестероїдними протизапальними лікарськими засобами), але які не одержували глюкокортикоїдів впродовж 3 місяців перед проведенням згаданого дослі 96457 12 дження (Арвідсон (Arvidson) та інші, 1997). Результатом введення преднізолону о 02:00 год ночі було статистично значуще зменшення ранкової тугорухливості, болю у суглобах, а також зменшення концентрацій IL-6 у сироватці (р5,1 (Ле Лет (Le Loet), 2006) та/або визначені такими лікарем; (іі) хворих із захворюваннями помірної тяжкості, які мають показник активності хвороби (DAS) >3,2 але 70 мм, (ν) хворих із болем помірної тяжкості, який має за шкалою VAS показник >50-70 мм, (iv) хворих із легким болем, який має за шкалою VAS показник 5,18 мг та 5,18 мг у кожній з ІТТ груп хворих, яких піддавали лікуванню, у Таблиці 5. Наведена також різниця для головної змінної ефективності між групами хворих, яких піддавали лікуванню (як обчислено шляхом дисперсійного аналізу, модель А). Таблиця 5 Вихідні демографічні змінні та головна змінна ефективності у суб'єктів із середньодобовою дозою преднізону 5,18 мг або >5,18 мг* (ІТТ група хворих) Змінна/підгрупа Вихідні демографічні змінні Вік, роки Середньодобова доза 5,18 мг* Середньодобова доза >5,18 мг* Тривалість ревматоїдного артриту, міс Середньодобова доза 5,18 мг* Середньодобова доза >5,18 мг* Показник DAS28 Середньодобова доза 5,18 мг* Середньодобова доза >5,18 мг* Тривалість ранкової тугорухливості Середньодобова доза 5,18 мг* Вихідний рівень, хв Останній тиждень, хв Відносна зміна з вихідного рівня до останнього тижня, % Різниця між групами Середнє значення за LS (SE), % 95% довірчий інтервал Значення p Преднізон з відстроченим вивільненням (N=144) Середнє значення (середнє N квадратичне відхилення) Звичайний преднізон (N=144) n Середнє значення (середнє квадратичне відхилення) 78 65 55,1 (10,5) 54,3 (12,0) 65 77 54,6 (11,9) 56,1 (10,9) 77 65 115,5 (98,4) 116,3 (86,8) 65 77 113,0 (111,4) 117,1 (75,1) 78 65 5,8 (0,8) 5,8 (0,7) 64 76 5,8 (0,9) 6,0 (0,8) 67 69 163,54 (109,92) 119,25 (132,40) 59 60 174,79 (132,47) 169,36 (174,47) 67 -26,93 (67,72) 59 7,88 (106,38) 34,98 (15,57) 4,13, 65,83 0,0134 (однобічний критерій) 33 96457 34 Продовження таблиці 5 Середньодобова доза >5,18 мг* Вихідний рівень, хв Останній тиждень, хв Відносна зміна з вихідного рівня до останнього тижня, % Різниця між групами Середнє значення за LS (SE), % 95% довірчий інтервал Значення p 57 57 57 164,81 (92,36) 122,81 (152,12) -17,64 (110,12) 68 189,74 (120,43) 69 144,22 (113,49) 68 -8,76 (70,83) 15,45 (16,14) -16,54, 47,45 0,1702 (однобічний критерій) *5,18 мг є медіаною середньодобової дози преднізону для усіх суб'єктів ІТТ групи хворих. LS=метод найменших квадратів; SЕ=середня квадратична помилка. Суб'єкти, що одержували середньодобову дозу преднізону 5,18 мг, і суб'єкти, що одержували середньодобову дозу >5,18 мг, у будь-якій з двох груп хворих, яких піддавали лікуванню, не мали різниць за середнім віком, середньою тривалістю ревматоїдного артриту або середнім показником DAS28. У групі, яка одержувала преднізон з відстроченим вивільненням, ранкова тугорухливість зменшилась у обох підгрупах з різною дозою, причому у суб'єктів із середньодобовою дозою преднізону 5,18 мг спостерігалось більше зниження, ніж у суб'єктів з добовою дозою >5,18 мг. У групі, яка одержувала звичайний преднізон, у суб'єктів із середньодобовою дозою 5,18 мг спостерігалось збільшення тривалості ранкової тугорухливості. У суб'єктів із середньодобовою дозою >5,18 мг ранкова тугорухливість зменшилась, але зменшення не було таким великим, як у будь-якій з підгруп хворих, які одержували преднізон з відстроченим вивільненням. Рецидив тугорухливості впродовж дня Приблизно у 58% суб'єктів в обох групах хворих, яких піддавали лікуванню, спостерігався рецидив тугорухливості впродовж дня на вихідному рівні. Після двох тижнів лікування відсоток у обох групах хворих, яких піддавали лікуванню, став дещо нижчим; після шести тижнів лікування відсоток став значно нижчим у обох групах хворих, яких піддавали лікуванню, без значної різниці між групами; після 12 тижнів лікування відсоток відповідних суб'єктів в обох групах хворих, яких піддавали лікуванню, знову став помітно нижчим у порівнянні з 6-тижневим значенням. Вторинні змінні ефективності Таблиця 6 Інтенсивність болю (VAS) після 12 тижнів лікування (ІТТ група хворих) Інтенсивність болю (VAS) (середнє значення (се- Преднізон з відстроченим вивіреднє квадратичне відхилення)) льненням (N=144) Вихідний рівень (мм) 50,9 (15,2) (N=141) На 12 тижні (останній тиждень) (мм) 45,7 (24,1) (N=142) Відносна зміна (%) -8,57 (55,0) (N=141) Відповідно до відносних змін інтенсивність болю (VAS) зменшилась після 12 тижнів лікування у обох групах. У ІТТ групі хворих різниця лікування у відносній зміні інтенсивності болю (VAS) при обчисленні становила 4,91% (середнє квадратичне відхилення 8,08%). Спостерігалась різниця між двома групами на користь преднізону з відстроченим вивільненням, яка була набагато більшою у групі хворих, дані яких відповідали протоколу (-19% для преднізону з відстроченим вивільненням у зіставленні з -5% для звичайного преднізону). Середня кількість днів зі знеболювальними засобами на тиждень у обох групах хворих, яких піддавали лікуванню, після початку лікування помітно не змінилась. Через 2 тижні, 6 тижнів і 12 тижнів лікування різниці між двома групами хворих, яких піддавали лікуванню, не спостерігалось. Однак, оскільки при введенні преднізону з відстроченим вивільненням інтенсивність болю зменшувалась, можна припустити, Звичайний преднізон (N=144) 52,3 (17,2) (N=143) 45,1 (23,1) (N=144) -6,53 (83,9) (N=143) що у хворих із початковим ревматоїдним артритом або при довготривалому лікуванні також буде спостерігатись зменшення дози болезаспокійливих засобів. Як зазначено нижче, різниць за всіма іншими змінними ефективності не спостерігалось. Якість сну Середньодобова якість сну (VAS) у обох групах хворих, яких піддавали лікуванню, не поліпшилась. Явно виражених різниць між вихідним рівнем двох груп хворих, яких піддавали лікуванню, та середніми значеннями абсолютних змін після 2 тижнів, 6 тижнів і 12 тижнів лікування не спостерігалось. Показник активності захворювання (DAS 28) Показник активності захворювання (DAS 28) зменшився у обох групах хворих, яких піддавали лікуванню. Після двох тижнів лікування зменшення були незначними, у той час як після шести тижнів і 12 тижнів лікування зменшення були 35 96457 більш вираженими. Абсолютні і відносні зміни між двома групами хворих, яких піддавали лікуванню, після 2 тижнів, 6 тижнів і 12 тижнів лікування були подібними. Показник болісних та опухлих суглобів Показник болісних та опухлих суглобів знизився у обох групах хворих, яких піддавали лікуванню. Після 2 тижнів лікування зниження були помітними, а після шести тижнів і 12 тижнів лікування у обох групах хворих, яких піддавали лікуванню, спостерігались додаткові зниження. Загальна оцінка активності захворювання суб'єктами Середня загальна оцінка активності захворювання суб'єктами (VAS) зменшилась у обох групах хворих, яких піддавали лікуванню, після початку лікування без значущих різниць між моментами часу та лікувальними процедурами. 36 Анкета з визначення стану здоров'я - Індекс втрати працездатності (HAQ-DI) та Якість життя (SF36) Показники HAQ-DI та SF36 були подібними у обох групах хворих, яких піддавали лікуванню, як на вихідному рівні, так і після 12 тижнів лікування. Загальна оцінка активності захворювання, визначена лікарем У обох групах хворих, яких піддавали лікуванню, кількість і відсоток суб'єктів, активність захворювання яких оцінювалась лікарем як слабка, збільшились у процесі лікування; кількість і відсоток суб'єктів, активність захворювання яких оцінювалась лікарем як тяжка, зменшились. Ознаки запалення Середні значення ознак запалення (Среактивний білок та IL-6) на вихідному рівні, а також після 2 тижнів, 6 тижнів та 12 тижнів лікування і відповідні відносні зміни подані у Таблиці 7. Таблиця 7 Ознаки запалення (С-реактивний білок, IL-6) (ITT група хворих) Ознаки запалення (медіана (min, max)) Преднізон з відстроченим вивільненням Звичайний преднізон 9,9(1,0,105,1) 10,2 (1,0, 159,0) 13,0 (-96,1, 543,2) 9,9 (1,0, 90,3) 8,0 (-93,4, 695,2) 9,1 (1,0, 185,0) 2,4 (-98,2, 1419,6) 12,2 (1,0, 177,5) 11,2 (1,0,106,3) 0,0 (-93,1, 1535,4) 10,7 (1,0, 152,5) 0,0 (-94,2, 2377,8) 11,5 (1,0, 145,3) 0,0 (-93,0, 2605,6) 860 (200, 23000) 470 (200, 9530) -160 (-13460, 9080) -28,6 (-96,8, 2018) 1110 (200, 20800) 1080 (200, 22700) 0,0 (-16190, 18100) 0,0 (-98,1, 3017) С-реактивний білок (мг/л) Вихідний рівень (друге відвідування лікаря) На 2 тижні (третє відвідування лікаря) Відносна зміна (%) На 6 тижні (четверте відвідування лікаря) Відносна зміна (%) На 12 тижні (п'яте відвідування лікаря*) Відносна зміна (%) IL-6 [Од/л] Вихідний рівень (перше відвідування лікаря) На 12 тижні (п'яте відвідування лікаря*) Абсолютна зміна Відносна зміна (%) Медіани С-реактивного білка впродовж 12тижневого лікування в обох групах хворих, яких піддавали лікуванню, помітно не змінились. Значення IL-6 впродовж 12-тижневого лікування зменшились у групі хворих, які одержували преднізон з відстроченим вивільненням, але залишились незмінними у групі хворих, які одержували звичайний преднізон. Як виявляється, медіани були зменшені наполовину препаратом преднізону з відстроченим вивільненням, і загальний діапазон після 12-тижневого лікування був набагато меншим. Мінливість була дуже високою у обох групах. Однак зміна від вихідного рівня до 12 тижнів для преднізону з відстроченим вивільненням була значно меншою (р