Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен

Корисна модель відноситься до хімії галогензаміщених алкенів, а саме, до 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2трифторметилетилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між подвійним зв'язком та групами С=О у складі ефірних груп, а висока реакційна здатність забезпечується електронним впливом на молекулу з боку електронегативних трьох атомів фтор у та етоксигрупи. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен в літературі описано. Найближчими структурними аналогами сполуки є лікарські засоби, які за хімічною будовою є галогензаміщеними аліфатичними насиченими та ненасиченими сполуками. З хлорованих вуглеводнів крім хлороформу в медичну практику увійшли три хлоретилен та хлоретил [1, 2]: H-C=C-Cl СH -CH Cl 3 Cl 2 Cl Трихлоретилен Хлоретил У 1950-тих роках відкрита нова група рідких засобів для інгаляційного наркозу - фторовані вуглеводні. Дані речовини мають більшу позитивних характеристик, ніж попередні лікарські засоби, вони призводять до більш глибокого наркозу, не відносяться до вибухонебезпечних речовин, при їх застосуванні спостерігається менше побічних ефектів, характеризуються кращим управлінням. Представником цієї групи лікарських засобів є Фтороган, хімічна назва - 1,1,1-трифтор-2-хлор-2-брометан (Галотан, Наркотан, Флуотан): СF3-CHBrCl Фторотан Саме наявність атомів фтору наїдає молекулі характерні фізико-хімічні та фармакологічні властивості. Фторотан є могутнім наркотизуючим засобом, що дозволяє використовувати його самостійно (з повітрям або киснем), для досягнення хірургічної стадії наркозу або у якості компонента комбінованого наркозу разом із іншими засобами для наркозу, наприклад із оксидом азоту [1]. Авторами роботи [3, 4] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи –CF2CHBrCl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [5] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, е токсигрупу, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, тому здатна виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно активних молекул. Введення фтор(галоген)вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [4, 6]. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти ангідридом трифтороцтової кислоти (або трифтороцтовою кислотою) в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані, а потім етанолом з нагріванням реакційної суміші. Молекула малонового ефіру має активну метиленову груп у і проявляє підвищену С-Н активність, тому по місцю метиленової групи можна ввести фторвмісний замісник та етоксигрупу для придання оригінальній молекулі поліфункціональності. Реакції проводилися у системі безводних розчинників (етанол-дихлоретан) з використанням надлишку ангідриду трифтороцтової кислоти (або трифтороцтової кислоти), а потім етанолу з метою забезпечення отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. PCl 5 надл. CF 3COOH, CH3 ONa CH2 (COOC2 H5 )2 -СH3 OH, - H2 O CF 3-C=C(COOC2 H5) - NaCl, -POCl3 ONa ( продукт А) надл. C2H5 OH, to CF3 -C=C(COOC2 H5 ) Cl 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетилен (продукт B) CF 3-C=C(COOC2 H5) - HCl OC2 H5 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2 - трифторметилетилен ( продукт С) В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи –СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для групи – СОС2Н5 в області 1050-1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, а - С=O в області 1735см-1. В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 1.19м.д., який відповідає шести протонам двоx груп –СН3 складноефірних груп молекули, мультиплету при 4.069 - 4.141м.д. шести протонів в фрагментах –ОСН2 складноефірних груп молекули та етоксигрупи, мультиплету при 3.475м.д. - 3.643м.д. трьох протонів –СН3 етоксигрупи (див. креслення). Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор)вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу 1,1-діетилкарбокси-2-етокси-2-трифторметилетилен. Приготування розчину №1 (І Стадія реакції). 6.13г натрію металевого (0,268моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43.0г діетилового ефіру малонової кислоти (40мл, 0.268моль) та 62.0г трифтороцтової кислоти (40мл, 0.543моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину №2 (ІІ С тадія реакції). 8.0г (0,0287моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого ди хлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6.31г (80%). Т. кип. 56-59°С (25мм рт.ст.), n25D 1,3010. Приготування розчину №3 (III Стадія реакції). 5.9г (7.5мл, 0.128моль) етилового спирту безводного додають краплями до 1г (0.0036моль) продукту В при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70°С. Кип'ятять суміш протягом 2 годин, фільтрують гарячий розчин, випарюють. Залишок - зеленого забарвлення масло заливають діетиловим ефіром, осад, що утворюється відфільтровують. Залишок - кристалічний осад з ароматним запахом, який тане при кімнатній температурі і перетворюється на масло з легким жовтим відтінком (продукт С). Практичний вихід 0.5г (49%). Т. кип. 65-68°С (25мм рт.ст.), n25D 1,6870. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еelmer"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - ароматне масло з легким жовтуватим відтінком, яке кристалізується на повітрі. Дані елементного аналізу на С, Н, F синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків –СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для групи – OC2H5 в області 1050-150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, а С=O в області 1735см -1. ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами груп -С2Н5 при 2800-3000см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох гр уп складно ефірного фрагменту (-ОС2Н5) 5 та гр упи –OC2H5. Спостерігається сигнал у вигляді триплету при 1.19м.д., який відповідає шести протонам двох гр уп –СН3 складноефірних гр уп молекули, мультиплету при 4.069-4.141м.д. шести протонів в фрагментах –ОСН2 складноефірних груп молекули та етоксигрупи, мультиплету при 3.475м.д. - 3.643м.д. трьох протонів –СН3 етоксигрупи. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у % С Η F 46,38; 5,26; 19,89 Бруттоформула С11Н15 O5 F3 Обчислено, у %, С Η 46,5; 5,32; 20,06 ІЧ-спектр (КВr), см -1 gγ C-Hal, Alk, C=O, C=C. F 400, 415, 470, 560 (СF3), 905, 995, 1180, 1230, 1295 (СF3), 1050-1150 (ОС2Н5), 1315, 1600(С=С), 1735 (CO), 2800-3000 (С2Н5). Спектр ПМР (ДМСО-D6 ТМС), д, м.д.(J, Гц) 1.19 (6Н, т., J 3H,H 7.2Гц, 2СН3), 3.475-3.504 (3Н, м., -ОСН2СН3), 4.0694.141 (6Н, м., J3H,H 7.2Гц, J2H,H 3.6Гц, 3х ОСН2-). Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1,1-діетилкарбокси2-етокси-2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. Література: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-15-е изд.-М.: ООО «Издательство Новая Волна»- 2006.С.19-20. 2. Бабаев Б.Д., Кретова Ε.Α. и др. Наркоз этраном при малих хирургических вмешательствах у детей //Анестезиол. и реаниматол.-1998.- №1.- С.34-35. 3. Герус И.И., Колычева М.Т., Я гупольский Ю.Л., Кухарь В.П. //ЖОр Х.-1989.- Т.25, Вып.9. -С.2020-2021. 4. Ягупольский Л.М. //Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. -С.90-105. 5. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я. //ЖОрХ.-1980.- Т.16, Вып.8.- С.1694-1698. 6. Соединения фтора. Синтез и применение. /Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990.-Гл.5.- С. 183-265.