Сполука 1,1-діетилкарбоксі-2-ізопропокси-2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями

Корисна модель відноситься до хімії галогензаміщених алкенів, а саме, до 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси2-трифторметилетилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між подвійним зв'язком та групами С=О у складі ефірних груп, а висока реакційна здатність забезпечується електронним впливом на молекулу з боку електронегативних трьох атомів фтор у та ізопропоксигрупи. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси-2-трифторметилетилен в літературі описано. Найближчими структурними аналогами сполуки є лікарські засоби, які за хімічною будовою є галоген заміщеним и аліфатичними насиченими та ненасиченими сполуками. З хлорованих вуглеводнів крім хлороформу в медичну практику увійшли три хлоретилен та хлоретил [1, 2]: H-C=C-Cl СH -CH Cl 3 Cl 2 Cl Трихлоретилен Хлоретил У 1950- тих роках відкрита нова група рідких засобів для інгаляційного наркозу - фторовані вуглеводні. Дані речовини мають більшу позитивних характеристик, ніж попередні лікарські засоби, вони призводять до більш глибокого наркозу, не відносяться до вибухонебезпечних речовин, при їх застосуванні спостерігається менше побічних ефектів, характеризуються кращим управлінням. Представником цієї групи лікарських засобів є Фторотан, хімічна назва - 1,1,1-трифтор-2-хлор-2-брометан (Галотан, Наркотан, Флуотан): СF3-CHBrCl Фторотан Саме наявність атомів фтор у надає молекулі характерні фізико-хімічні та фармакологічні властивості. Фторотан є могутнім наркотизуючим засобом, що дозволяє використовувати його самостійно (з повітрям або киснем), для досягнення хірургічної стадії наркозу або у якості компонента комбінованого наркозу разом із іншими засобами для наркозу, наприклад із оксидом азоту [1]. Авторами роботи [3, 4] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи -CF2CHBrCl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [5] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси-2-трифторметилетилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, пропоксигрупу, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [4, 6]. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси-2-трифторметилетилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. В основу корисної моделі поставлено хімічну будо ву молекули сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси-2трифторметилетилен з потенцііними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти ангідридом трифтороцтової кислоти (або трифтороцтовою кислотою) в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані, а потім ізопропіловим спиртом з нагріванням реакційної суміші. Молекула малонового ефіру має активну метиленову гр упу і проявляє підвищену С-Н активність, тому по місцю метиленової групи можна ввести фторвмісний замісник та ізопропоксигрупу для придання оригінальній молекулі поліфункціональності. Реакції проводилися у системі безводних розчинників (ізопропанол - дихлоретан) з використанням надлишку ангідриду трифтороцтової кислоти (або трифтороцтової кислоти), а потім ізопропілового спирту з метою забезпечення отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси-2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. надл. CF3 COOH, CH 3ONa CH2 (COOC 2 H5 )2 -СH3 OH, -H2 O PCl5 CF3 -C=C(COOC2 H5) ONa (продукт А) - NaCl, -POCl 3 надл. izo-C3 H7 OH, to CF3 -C=C(COOC2 H5 ) CF3 -C=C(COOC2 H5)2 - HCl Cl OCH(CH3)2 1,1-діетилкарбокси-2-хлор1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси -2-трифторметилетилен -2-трифторметилетилен (продукт B) (продукт С) В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи -СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для групи - СОС3Н7 в області 1050-1150см-1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, а - С=O в області 1735см-1. В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді дублету при 1.031 м.д., який відповідає шести протонам двох груп -СН3 залишку молекули ізопропанолу (теоретично даний сигнал у вигляді дублету в ПМР - спектрі молекули ізопропанолу спостерігається при 1.13 м.д.) , у вигляді триплету при 1.184 м.д., який відповідає шести прогонам двох гр уп –СН3 складноефірних фрагментів молекули, септету при 3.473 м.д. протону групи -СН залишку молекули ізопропанолу (теоретично даний сигнал у вигляді септету в П МР - спектрі молекули ізопропанолу спостерігається при 3.2 м.д.), мультиплету при 4.069-4.139 м.д. чотирьох протонів в фрагментах -ОСН2 складноефірних груп молекули. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічне активна. Методика синтезу 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси-2-трифторметилетилен. Приготування розчину №1 (І Стадія реакції). 6.13г натрію металевого (0,268моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43.0г діетилового ефіру малонової кислоти (40мл, 0.268моль) та 62.0г трифтороцтової кислоти (40мл, 0.543моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину №2 (ІІ С тадія реакції). 8.0 (0,0287моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого ди хлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287моль) п'ятихлорисгого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6.31г (80%). Т. кип. 56-59°С (25мм рт. ст.), n25D 1,3010. Приготування розчину №3(III С тадія реакції). 7.89г (10.0мл, 0.131моль) ізопропілового спирту безводного додають краплями до 1г (0.0036моль) продукту В при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70°С. Кип'ятять суміш протягом 4 години, фільтрують гарячий розчин, випарюють. Залишок - зеленого забарвлення масло заливають діетиловим ефіром, осад, що утворюється відфільтровують. Залишок - кристалічний осад з ароматним запахом, який тане при кімнатній температурі і перетворюється на масло з легким зеленуватим відтінком (продукт С). Практичний вихід 0.8г (73%). Т. кип. 69-72°С (25мм рт.ст.), n25D 1,6980. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Broker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ -, ПМР - спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами. ІЧ -, ПМР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука – ароматне масло з легким зеленуватим відтінком, яке кристалізується на повітрі. Дані елементного аналізу на С, Н, F синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків –СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для групи – СОС3Н7 в області 1050-1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, а -С=O в області 1735см -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в П МР - спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох груп –СН3 залишку молекули ізопропанолу у вигляді дублету при 1.031 м.д. (теоретично даний сигнал у вигляді дублету в П МР - спектрі молекули ізопропанолу спостерігається при 1.13 м.д.). В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 1.184 м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 складноефірних фрагментів молекули, септету при 3.473 м.д. протону групи -СН залишку молекули ізопропанолу (теоретично даний сигнал у вигляді септету в ПMP - спектрі молекули ізопропанолу спостерігається при 3.2 м.д.), мультиплету при 4.069 - 4.139 м.д. чотирьох протонів в фрагментах ОСН2 складноефірних груп молекули. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у % С Η F Брутто-формула Обчислено, у %, С Η F 46,38;5,56;19,19 С12Н17 O5 F3 48,35; 5,70; 19,11 ІЧ-спектр (КВr), см -1 Спектр ПМР g C-Hal, Alk, C=O, (ДМСО-D6 ТМС), ¶ , C=C. м.д.(J, Гц) 400, 415, 470, 560 1.031 (6Н, д., J2H,H (СF3), 905, 995, 6.3 Гц, 2СН3(izo-Pr)), 1180, 1230, 1295 1.184 (6Н, т., J3H,H (СF3), 1050-1150 7.2 Гц, 2СН3), 473 (CОС3Н7), 1315, (1Н, септ., СН (izo1600 (С=С), 1735 Pr)), 4.069-4.139 (4Н, (CO), 2800–3000 м., J3H,H 7.2 Гц, J2H,H (С2Н5). 3.6 Гц, 2ОСН2-). Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси-2трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфунк'ііонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. Література 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-15-е изд.-М.: ООО «Издательство Новая Волна»- 2006.-С.1920. 2. Бабаев Б.Д., Кретова Ε.Α. и др.. Наркоз этраном при малих хирургических вмешательствах у детей // Анестезиол. и реаниматол.- 1998.- № 1.- С. 34 - 35. 3. Герус И.И., Колычева М.Т., Я гупольский Ю.Л., Кухарь В.П.// ЖОр Х.-1989.- Т.25, Вып.9.-С.2020-2021. 4. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо-держащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988.-С.90-105. 5. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я.// ЖОрХ.-1980.- Т. 16, Вып.8.- С. 1694- 1698. 6. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990.-Гл.5.-С. 183-265.