Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 1,1-діетилкарбоксі-2-ізопропокси-2-трифторметилетилен

Корисна модель відноситься до хімії галогензаміщених алкенів, а саме, до 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси2-трифторметилетилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між подвійним зв'язком та групами С=О у складі ефірних груп, а висока реакційна здатність забезпечується електронним впливом на молекулу з боку електронегативних трьох атомів фтор у та ізопропоксигрупи. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси-2-трифторметилетилен в літературі описано. Найближчими структурними аналогами сполуки є лікарські засоби, які за хімічною будовою є галогензаміщеними аліфатичними насиченими та ненасиченими сполуками. З хлорованих вуглеводнів крім хлороформу в медичну практику увійшли три хлоретилен та хлоретил [1, 2]: H-C=C-Cl СH -CH Cl 3 Cl 2 Cl Трихлоретилен Хлоретил У 1950-тих роках відкрита нова група рідких засобів для інгаляційного наркозу - фторовані вуглеводні. Дані речовини мають більшу позитивних характеристик, ніж попередні лікарські засоби, вони призводять до більш глибокого наркозу, не відносяться до вибухонебезпечних речовин, при їх застосуванні спостерігається менше побічних ефектів, характеризуються кращим управлінням. Представником цієї групи лікарських засобів є Фторотан, хімічна назва - 1,1,1-трифтор-2-хлор-2-брометан (Галотан, Наркотан Флуотан): СF3-CHBrCl Фторотан Саме наявність атомів фтор у надає молекулі характерні фізико-хімічні та фармакологічні властивості. Фторотан є могутнім наркотизуючим засобом, що дозволяє використовувати його самостійно (з повітрям або киснем), для досягнення хірургічної стадії наркозу або у якості компонента комбінованого наркозу разом із іншими засобами для наркозу, наприклад із оксидом азоту [1]. Авторами роботи [3, 4] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи -СF2СНВrСl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [5] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси-2-трифторметилетилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, пропоксигрупу, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [4, 6]. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси-2-трифторметилетилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти ангідридом трифтороцтової кислоти (або трифтороцтовою кислотою) в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані, а потім ізопропіловим спиртом з нагріванням реакційної суміші. Молекула малонового ефіру має активну метиленову гр упу і проявляє підвищену С-Н активність, тому по місцю метиленової групи можна ввести фторвмісний замісник та ізопропоксигрупу для надання оригінальній молекулі поліфункціональності. Реакції проводилися у системі безводних розчинників (ізопропанол - дихлоретан) з використанням надлишку ангідриду трифтороцтової кислоти (або трифтороцтової кислоти), а потім ізопропілового спирту з метою забезпечення отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси-2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. надл. CF3 COOH, CH 3ONa CH2 (COOC 2 H5 )2 -СH3OH, -H2 O PCl5 CF3 -C=C(COOC2 H5) ONa (продукт А) - NaCl, -POCl 3 izo-C3 H7OH, to CF3 -C=C(COOC2 H5 ) Cl - HCl CF 3-C=C(COOC 2H5) OCH(CH3 )2 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетилен -2-трифторметилетилен (продукт B) (продукт С) В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи -СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для групи -СОС2Н5 в області 1050-1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, а -С=O в області 1735см -1. В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді дублету при 1,031м.д., який відповідає шести протонам двох груп -СН3 залишку молекули ізопропанолу (теоретично даний сигнал у вигляді дублету в ПМР-спектрі молекули ізопропанолу спостерігається при 1,13м.д.), у вигляді триплету при 1,184м.д., який відповідає шести протонам двох груп -СН3 складноефірних фрагментів молекули, септету при 3,473м.д. протону групи -СН залишку молекули ізопропанолу (теоретично даний сигнал у вигляді септету в П МР-спектрі молекули ізопропанолу спостерігається при 3,2м.д.), мультиплету при 4,069-4,139м.д. чотирьох протонів в фрагментах -ОСН2 складноефірних груп молекули. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічне активна. Методика синтезу 1,1-діетилкарбокси-2-ізопропокси-2-трифгорметилетилен. Приготування розчину №1 (І Стадія реакції). 6,13г натрію металевого (0,268 моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43,0г діетилового ефіру малонової кислоти (40мл, 0,268моль) та 62,0г трифтороцтової кислоти (40мл, 0,543 моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину №2 (ІІ С тадія реакції). 8,0г (0,0287 моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого ди хлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287 моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6,31г (80%). Т.кип. 56-59°С (25мм.рт.ст.), n25D 1,3010. Приготування розчину №3 (III Стадія реакції). 7,89г (10,0мл, 0,131 моль) ізопропілового спирту безводного додають краплями до 1г (0,0036 моль) продукту В при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70°С. Кип'ятять суміш протягом 4 години, фільтрують гарячий розчин, випарюють. Залишок - зеленого забарвлення масло заливають діетиловим ефіром, осад, що утворюється відфільтровують. Залишок - кристалічний осад з ароматним запахом, який тане при кімнатній температурі і перетворюється на масло з легким зеленуватим відтінком (продукт С). Практичний вихід 0,8г (73%). Т.кип. 69-72°С (25мм.рт.ст.), n25D 1 ,6980. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еelmer"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМРспектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - ароматне масло з легким зеленуватим відтінком, яке кристалізується на повітрі. Дані елементного аналізу на С, Н, F синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків -СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для групи -СOC3H7 в області 1050-1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, а -С=O в області 1735см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох гр уп -СН3 залишку молекули ізопропанолу у вигляді дублету при 1,031м.д. (теоретично даний сигнал у вигляді дублету в ПМР-спектрі молекули ізопропанолу спостерігається при 1,13м.д.). В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 1,184м.д., який відповідає шести протонам двох груп -СН3 складноефірних фрагментів молекули, септету при 3,473м.д. протону групи -СН залишку молекули ізопропанолу (теоретично даний сигнал у вигляді септету в П МР-спектрі молекули ізопропанолу спостерігається при 3,2м.д.), мультиплету при 4,069-4,139м.д. чотирьох протонів в фрагментах ОСН3 складноефірних груп молекули. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у % С 46,38; Η F 5,56; 19,19 Обчислено, у %, Брутто-формула С12Н17O 5F 3 С Η F 48,35; 5,70; 19,11 Спектр ПМР (ДМСОD6 ТМС), ¶ , м.д.(J, Гц) 400, 415, 470, 560 1,031 (6Н, д., J2H,H (СF3), 905, 995, 1180, 6,3Гц, 2СН3 (izo-Pr)), 1230, 1295 (СF3), 1,184 (6Н, т., J3H,H 1050-1150 (CОС3Н7), 7,2Гц, 2СН3), 473 (1Н, 1315, 1600 (С=С), септ., СН (izo-Pr)), 1735 (CO), 2800– 4,069-4,139 (4Н, м., 3000 (С2Н5). J3H,H 7,2Гц, J2H,H 3,6Гц, 2ОСН2-). ІЧ-спектр (КВr), см -1 γ C-Hal, Alk, C=O, C=C. Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1,1-діетилкарбокси-2ізопропокси-2-трифторметилетилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. Література: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: ООО "Издательство Новая Волна" - 2006. С.19-20. 2. Бабаев Б.Д., Кретова Ε.Α. и др. Наркоз этраном при малих хирургических вмешательства х у детей // Анестезиол. и реаниматол. - 1998. - №1. - С.34-35. 3. Герус И.И., Колычева М.Т., Я гупольский Ю.Л., Кухарь В.П. // ЖОр Х. - 1989. - Т.25, Вып.9. - С.2020-2021. 4. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С.90-105. 5. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я. // ЖОр Х. - 1980. - Т.16, Вып.8. - С.1694-1698. 6. Соединения фтора. Синтез и применение. / Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. - С.183-265.