Спосіб одержання гранульованого азотно-калійного добрива

1. Сполука формули

 (I-A) або

 (I-B),

її N-оксидна форма, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма, де

X є O; C(R6)2, де R6 є воднем, арилом або C1-6алкілом необов’язково заміщеним аміногрупою або моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупою; S або N-R7, де R7 є аміногрупою або гідроксигрупою;

R1 є C1-6алкілом; тіонілом; хінолінілом; циклоC3-12алкілом або (циклоC3-12алкіл)C1-6алкілом, де циклоC3-12алкільна складова необов’язково може містити подвійний зв’язок, та де один атом вуглецю у циклоC3-12алкільній складовій може бути заміщений атомом кисню або NR8-складовою, де R8 є воднем, бензилом або C1-6алкілоксикарбонілом; де один або більше атомів водню у C1-6алкільній складовій або у циклоC3-12алкільній складовій необов’язково можуть бути заміщені C1-6алкілом, гідроксіC1-6алкілом, галоC1-6алкілом, аміноC1-6алкілом, гідроксигрупою, C1-6алкілоксигрупою, арилC1-6алкілоксигрупою, галогеном, C1-6алкілоксикарбонілом, арилом, аміногрупою, моно- або ді(C1-6алкілом)аміногрупою, C1-6алкілоксикарбоніламіногрупою, галогеном, піперазинілом, піридинілом, морфолінілом, тієнілом або бівалентним радикалом формули -O-, -O-CH2-O або -O-CH2-CH2-O-,

або радикалом формули (a-1)

, (a-1)

де Z1 є єдиним ковалентним зв’язком, O, NH або CH2;

Z2 є єдиним ковалентним зв’язком, O, NH або CH2;

n є цілим числом 0, 1 , 2 або 3;

та де кожний атом водню у фенільному кільці незалежно може необов’язково бути заміщений галогеном, гідроксигрупою, C1-6алкілом, C1-6алкілоксигрупою або гідроксіC1-6алкілом;

або X та R1 можуть бути узяті разом з атомом вуглецю, до якого X та R1 приєднані, для утворення радикала формули (b-1), (b-2) або (b-3);

, (b-1)

, (b-2)

, (b-3)

R2 є воднем; галогеном; ціаногрупою; C1-6алкілом; C1-6алкілоксигрупою; C1-6алкілтіогрупою; C1-6алкілкарбонілом; C1-6алкілоксикарбонілом; C1-6алкілкарбонілоксіC1-6алкілом; C2-6алкенілом; гідроксіC2-6алкенілом; C2-6алкінілом; гідроксіC2-6алкінілом; три(C1-6алкіл)силанC2-6алкінілом; аміногрупою; моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупою; моно- або ді(C1-6алкілоксіC1-6алкіл)аміногрупою; моно- або ді(C1-6алкілтіоC1-6алкіл)аміногрупою; арилом; арилC1-6алкілом; арилC2-6алкінілом; C1-6алкілоксіC1-6алкіламіноC1-6алкілом; амінокарбонілом необов’язково заміщеним C1-6алкілом, C1-6алкілоксиC1-6алкілом, C1-6алкілоксикарбонілC1-6алкілом або піридинілC1-6алкілом;

гетероциклом, вибраним з тієнілу, фуранілу, піролілу, тіазолілу, оксазолілу, імідазолілу, ізотіазолілу, ізоксазолілу, піразолілу, піридилу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, піперидинілу та піперазинілу, необов’язково N-заміщеного C1-6алкілоксіC1-6алкілом, морфолінілом, тіоморфолінілом, діоксанілом або дитіанілом;

радикалом -NH-C(=O)R9, де R9 є

C1-6алкілом необов’язково заміщеним циклоC3-12алкілом, C1-6алкілокси групою, C1-6алкілоксикарбонілом, арилом, арилоксигрупою, тієнілом, піридинілом, моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупою, C1-6алкілтіогрупою, бензилтіогрупою, піридинілтіогрупою або піримідинілтіогрупою;

циклоC3-12алкілом; циклогексенілом; аміногрупою; арилциклоC3-12алкіламіногрупою; моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупою; моно- або ді(C1-6алкілоксикарбонілC1-6алкіл)аміногрупою; моно- або ді(C1-6алкілоксикарбоніл)аміногрупою; моно- або ді(C2-6алкеніл)аміногрупою; моно- або ді(арилC1-6алкіл)аміногрупою; моно- або діариламіногрупою; арилC2-6алкенілом; фуранілC2-6алкенілом; піперидинілом; піперазинілом; індолілом; фурилом; бензофурилом; тетрагідрофурилом; інденілом; адамантилом; піридинілом; піразинілом; арилом; арилC1-6алкілтіогрупою або радикалом формули (a-1) ;

сульфонамідом -NH-SO2-R10, де R10 є C1-6алкілом, моно- або полігалоC1-6алкілом, арилC1-6алкілом, арилC2-6алкенілом, арилом, хінолінілом, ізоксазолілом або ді(C1-6алкіл)аміногрупою;

R3 є воднем; галогеном; гідроксигрупою; ціаногрупою; C1-6алкілом; C1-6алкілоксигрупою; C1-6алкілоксіC1-6алкілом; C1-6алкілкарбонілом; C1-6алкілоксикарбонілом; C2-6алкенілом; гідроксіC2-6алкенілом; С2-6алкінілом; гідроксіC2-6алкінілом; три(C1-6алкіл)силанC2-6алкінілом; аміногрупою; моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупою; моно- або ді(C1-6алкілоксіC1-6алкіл)аміногрупою; моно- або ді(C1-6алкілтіоC1-6алкіл)аміногрупою; арилом; морфолінілC1-6алкілом або піперидинілC1-6алкілом;

R4 є воднем; галоген; ціаногрупою; C1-6алкілом; C1-6алкілоксіC1-6алкілом; C1-6алкілкарбонілом; C1-6алкілоксикарбонілом; C2-6алкенілом; гідроксіC2-6алкенілом; С2-6алкінілом; гідроксіC2-6алкінілом; три(C1-6алкіл)силанC2-6алкінілом; моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупою; моно- або ді(C1-6алкілоксіC1-6алкіл)аміногрупою; моно- або ді(C1-6алкілтіоC1-6алкіл)аміногрупою; морфолінілC1-6алкілом або піперидинілC1-6алкілом; або

R2 та R3 можуть бути узяті разом для утворення -R2-R3-, який є бівалентним радикалом формули -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH=CH-CH=CH-, -Z4-CH=CH-, -CH=CH-Z4-, -Z4-CH2-CH2-CH2-, -CH2-Z4-CH2-CH2-, -CH2-CH2-Z4-CH2-, -CH2-CH2-CH2-Z4-, -Z4-CH2-CH2-, -CH2-Z4-CH2- або -CH2-CH2-Z4-, де Z4 є O, S, SO2 або NR11, де R11 є воднем, C1-6алкілом, бензилом або

C1-6алкілоксикарбонілом; та де кожний бівалентний радикал є необов’язково заміщеним C1-6алкілом,

або R3 та R4 можуть бути узяті разом для утворення бівалентного радикала формули -CH=CH-CH=CH- або -CH2-CH2-CH2-CH2-;

R5 є воднем; циклоC3-12алкілом; піперидинілом; оксотієнілом; тетрагідротієнілом, арилC1-6алкілом; C1-6алкілоксіC1-6алкілом; C1-6алкілоксикарбонілC1-6алкілом або C1-6алкілом, необов’язково заміщеним радикалом C(=O)NRxRy, де Rx та Ry, кожний незалежно є воднем, циклоC3-12алкілом, C2-6алкінілом або C1-6алкілом необов’язково заміщеним ціаногрупою, C1-6алкілоксигрупою, C1-6алкілоксикарбонілом, фуранілом, піролідинілом, бензилтіогрупою, піридинілом, піролілом або тієнілом;

Y є O або S;

або Y та R5 можуть бути узяті разом для утворення =Y-R5-, який є радикалом формули

-CH=N-N= (c-1);

-N=N-N= (c-2) або

-N-CH=CH- (c-3);

арил є фенілом або нафтилом, необов’язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з галогену, гідроксигрупи, C1-6алкілу, C1-6алкілоксигрупи, фенілоксигрупи, нітрогрупи, аміногрупи, тіогрупи, C1-6алкілтіогрупи, галоC1-6алкілу, полігалоC1-6алкілу, полігалоC1-6алкілоксигрупи, гідроксіC1-6алкілу, C1-6алкілоксіC1-6алкілу, аміноC1-6алкілу, моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупи;

моно- або ді(C1-6алкіл)аміноC1-6алкілом, ціаногрупою, -CO-R12, -CO-OR13, -NR13SO2R12, -SO2-NR13R14, -NR13C(O)R12, -C(O)NR13R14, -SOR12, -SO2R12; де кожний R12, R13 та R14 незалежно є C1-6алкілом; циклоC3-6алкілом; фенілом; фенілом заміщеним галогеном, гідроксигрупою, C1-6алкілом, C1-6алкілоксигрупою, галоC1-6алкілом, полігалоC1-6алкілом, фуранілом, тієнілом, піролілом, імідазолілом, тіазолілом або оксазолілом;

та коли R1-C(=X) складова зв’язана з іншим положенням ніж 7 або 8 положення, тоді згадані 7 та 8 положення можуть бути заміщені R15 та R16, де один з них або обидва з R15 та R16 є C1-6алкілом, C1-6алкілоксигрупою, або R15 та R16 узяті разом можуть утворювати бівалентний радикал формули -CH=CH-CH=CH-.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що

X є O, C(R6)2, де R6 є воднем або арилом, або N-R7, де R7 є аміногрупою або гідроксигрупою,

R1 являє собою C1-6алкіл; тієніл; хінолініл; циклоC3-12алкіл або

(циклоC3-12алкіл)C1-6алкіл, де циклоC3-12алкільна складова необов’язково може містити подвійний зв’язок, та де один атом вуглецю у циклоC3-12алкільній складовій може бути заміщений атомом кисню або NR8-складовою, де R8 є бензилом або C1-6алкілоксикарбонілом; де один або більше атомів водню у C1-6алкільній складовій або у циклоC3-12алкільній складовій необов’язково можуть бути заміщені C1-6алкілом, галоC1-6алкілом, гідроксигрупою, C1-6алкілоксигрупою, арилC1-6алкілоксигрупою, галогеном, арилом, моно- або ді(C1-6алкілом)аміногрупою, C1-6алкілоксикарбоніламіногрупою, галогеном, піперазинілом, піридинілом, морфолінілом, тієнілом або бівалентним радикалом формули -O- або -O-CH2-CH2-O-,

або радикал формули (a-1)

, (a-1)

де Z1 є єдиним ковалентним зв’язком, O або CH2,

Z2 є єдиним ковалентним зв’язком, O або CH2,

n є цілим числом 0, 1 або 2;

та де кожний атом водню у фенільному кільці, незалежно, може бути необов’язково заміщеним галогеном або гідроксигрупою,

або X та R1 можуть бути узяті разом з атомом вуглецю, до якого X та R1 приєднані, для утворення радикала формули (b-1), (b-2) або (b-3);

, (b-1)

, (b-2)

, (b-3)

R2 є воднем; галогеном; ціаногрупою; C1-6алкілом; C1-6алкілоксигрупою; C1-6алкілтіогрупою; C1-6алкілкарбонілом; C1-6алкілоксикарбонілом; C2-6алкенілом; гідроксіC2-6алкенілом; C2-6алкінілом; гідроксіC2-6алкінілом; три(C1-6алкіл)силанC2-6алкінілом; аміногрупою; моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупою, моно- або ді(C1-6алкілоксіC1-6алкіл)аміногрупою, моно- або ді(C1 6алкілтіоC1-6алкіл)аміногрупою; арилом; арилC1-6алкілом; арилC2-6алкінілом; C1-6алкілоксіC1-6алкіламіноC1-6алкілом; амінокарбонілом, необов’язково заміщеним C1-6алкілоксикарбонілC1-6алкілом; гетероциклом, вибраним з тієнілу, фуранілу, тіазолілу та піперидинілу, необов’язково N-заміщеним морфолінілом або тіоморфолінілом;

радикалом -NH-C(=O)R9, де R9 є C1-6алкілом необов’язково заміщеним циклоC3-12алкілом, C1-6алкілоксигрупою, C1-6алкілоксикарбонілом, арилом, арилоксигрупою, тієнілом, піридинілом, моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупою, C1-6алкілтіогрупою, бензилтіогрупою, піридинілтіогрупою або піримідинілтіогрупою; циклоC3-12алкілом; циклогексенілом; аміногрупою; арилциклоC3-12алкіламіногрупою; моно- або -ді(C1-6алкіл)аміногрупою; моно- або ді(C1-6алкілоксикарбонілC1-6алкіл)аміногрупою; моно- або ді(C1-6алкілоксикарбоніл)аміногрупою; моно- або ді(C2-6алкеніл)аміногрупою; моно- або ді(арилC1-6алкіл)аміногрупою; моно- або діариламіногрупою; арилC2-6алкенілом; фуранілC2-6алкенілом; піперидинілом; піперазинілом; індолілом; фурилом; бензофурилом; тетрагідрофурилом; інденілом; адамантилом; піридинілом; піразинілом; арилом або радикалом формули (a-1);

сульфонамідом -NH-SO2-R10, де R10 є C1-6алкілом, моно- або полігалоC1-6алкілом, арилC1-6алкілом або арилом;

R3 та R4 кожний незалежно є воднем; C1-6алкілом, C1-6алкілоксіC1-6алкілом, C1-6алкілоксикарбонілом; або

R2 та R3 можуть бути узяті разом для утворення -R2-R3-, який є бівалентним радикалом формули -(CH2)4-, -(CH2)5-, -Z4-CH=CH-, -Z4-CH2-CH2-CH2- або -Z4-CH2-CH2-, де Z4 є O, S, SO2 або NR11, де R11 є воднем, C1-6алкілом, бензилом або C1-6алкілоксикарбонілом; та де кожний бівалентний радикал необов’язково заміщений C1-6алкілом;

або R3 та R4 можуть бути узяті разом для утворення бівалентного радикала формули -CH=CH-CH=CH- або -CH2-CH2-CH2-CH2-;

R5 є воднем; піперидинілом; оксотієнілом; тетрагідротієнілом, арилC1-6алкілом; C1-6алкілоксикарбонілC1-6алкілом або C1-6алкілом, необов’язково заміщеним радикалом C(=O)NRxRy, де Rx та Ry, кожний незалежно є воднем, циклоC3-12алкілом, C2-6алкінілом або C1-6алкілом, необов’язково заміщеним ціаногрупою, C1-6алкілоксигрупою або C1-6алкілоксикарбонілом;

Y є O або S;

або Y та R5 можуть бути узяті разом для утворення =Y-R5 -, який є радикалом формули

-CH=N-N= (c-1) або

-N=N-N= c(c-2);

арил є фенілом або нафтилом, необов’язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з галогену, C1-6алкілоксигрупи, фенілоксигрупи, моно- або ді(C1-6алкіл)аміногрупи та ціаногрупи,

та коли R1-C(=X) складова зв’язана з іншим положенням ніж 7 або 8 положення, тоді згадані 7 та 8 положення можуть бути заміщені R15 та R16, де один з них або обидва з R15 та R16 є C1-6алкілом, або R15 та R16 узяті разом можуть утворювати бівалентний радикал формули -CH=CH-CH=CH-.

3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що

X є O,

R1 є C1-6алкілом, циклоC3-12алкілом або (циклоC3-12алкіл)C1-6алкілом, де один або більше атомів вуглецю у C1-6алкільній складовій або у циклоC3-12алкільній складовій можуть бути заміщені C1-6алкілоксигрупою, арилом, галогеном або тієнілом,

R2 є воднем, галогеном, C1-6алкілом або аміногрупою,

R3 та R4 кожний незалежно є воднем або C1-6алкілом, або

R2 та R3 можуть бути узяті разом для утворення -R2-R3-, який є бівалентним радикалом формули -Z4-CH2-CH2-CH2- або -Z4-CH2-CH2-, де Z4 є O або NR11, де R11 є C1-6алкілом, та де кожний бівалентний радикал є необов’язково заміщений C1-6алкілом,

або R3 та R4 можуть бути узяті разом для утворення бівалентного радикала формули -CH2-CH2-CH2-CH2-,

R5 є воднем,

Y є O, та

арил є фенілом, необов’язково заміщеним галогеном,

4. Cполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1-C(=X) складова зв’язана з хіноліном або хіноліноновою складовою у положенні 6.

5. Сполука за п. 1 для застосування як лікарський засіб.

6. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1–4 для виробництва лікарського засобу для лікування або запобігання викликаних глутаматом хвороб центральної нервової системи.

7. Застосування за п.  6, яке відрізняється тим, що викликаною глутаматом хворобою центральної нервової системи є морфінізм або абстиненція (залежність, опіоїдна толерантність, опіоїдна абстиненція), гіпоксичні, аноксичні та ішемічні ураження (ішемічний інсульт, зупинка серця), біль (невропатичний біль, біль викликаний запаленням, гіпералгезія), гіпоглікемія, хвороби пов’язані з неврональним пошкодженням, травмою головного мозку, травмою голови, пошкодженням спинного мозку, міелопатія, деменція, занепокоєння, шизофренія, депресія, послаблена когнітивна здатність, амнезія, біполярні розлади, поведінкові розлади, хвороба Альцгеймера, мультиінфарктна деменція, змішані (Альцгеймера та мультиінфарктна) деменції, хвороба Леві, делірій або сплутаність, хвороба Паркінсона, хвороба Хантингтона, синдром Дауна, епілепсія, старіння, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, СНІД (синдром набутого імунодефіциту) та СНІД-асоційований комплекс (СПК).

8. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій, та, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-4.

9. Спосіб отримання композиції за п.  8, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій ретельно перемішують з терапевтично ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-4.

10. Спосіб отримання сполуки формули (I-A) або (I-B) за п. 1, який відрізняється тим, що виконують

а) окислення проміжної сполуки формули (II) у присутності прийнятного окислювального агента

   ,

де R1 визначено у п. 1 та Q є хіноліном або хіноліноновою складовою сполуки формули (I-A) або (I-B),

b) та, якщо бажано, сполуки формули (I-A) або (I-B) перетворюють одну на іншу за допомогою відомих з рівня техніки реакцій перетворення, або, якщо бажано, перетворюють сполуки формули (I-A) або (I-B) у терапевтично активну нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або навпаки, перетворюють кислотно-адитивну форму солі у вільну основу шляхом обробки лугом, та, якщо бажано, отримують стереохімічно ізомерні форми, четвертинні аміни або їх N-оксидні форми.

11. Спосіб отримання сполуки формули (I-A) або (I-B) за п. 1, який відрізняється тим, що виконують

а) реакцію проміжної сполуки формули (III) з проміжною сполукою формули (IV)

  ,

де R1 визначено у п. 1, Q є хіноліном або хіноліноновою складовою сполуки формули (I-A) або (I-B), та W1 є прийнятною кінцевою групою,

b) та, якщо бажано, сполуки формули (I-A) або (I-B) перетворюють одну на іншу за допомогою відомих з рівня техніки реакцій перетворення, або, якщо бажано, перетворюють сполуки формули (I-A) або (I-B) у терапевтично активну нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або навпаки, перетворюють кислотно-адитивну форму солі у вільну основу шляхом обробки лугом, та, якщо бажано, отримують стереохімічно ізомерні форми, четвертинні аміни або їх N-оксидні форми.

12. Спосіб отримання сполуки формули (I-A) або (I-B) за п. 1, який відрізняється тим, що виконують

а) реакцію проміжної сполуки формули (V) з проміжною сполукою формули (IV)

  ,

де R1 визначено у п. 1, Q є хіноліном або хіноліноновою складовою сполуки формули (I-A) або (I-B), та W1 є прийнятною кінцевою групою,

b) та, якщо бажано, сполуки формули (I-A) або (I-B) перетворюють одну на іншу за допомогою відомих з рівня техніки реакцій перетворення, або, якщо бажано, перетворюють сполуки формули (I-A) або (I-B) у терапевтично активну нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або навпаки, перетворюють кислотно-адитивну форму солі у вільну основу шляхом обробки лугом, та, якщо бажано, отримують стереохімічно ізомерні форми, четвертинні аміни або їх N-оксидні форми.

13. Спосіб отримання сполуки формули (I-A) або (I-B) за п. 1, який відрізняється тим, що виконують

а) реакцію проміжної сполуки формули (VI) з проміжною сполукою формули (VII) у присутності прийнятної кислоти

  ,

де R1а визначено як і R1 у п. 1, за умови, що R1 є зв’язаним з карбонільною складовою через атом кисню та Q є хіноліном або хіноліноновою складовою сполуки формули (I-A) або (I-B),

b) та, якщо бажано, сполуки формули (I-A) або (I-B) перетворюють одну на іншу за допомогою відомих з рівня техніки реакцій перетворення, або, якщо бажано, перетворюють сполуки формули (I-A) або (I-B), у терапевтично активну нетоксичну кислотно-адитивну сіль шляхом обробки кислотою, або навпаки, перетворюють кислотно-адитивну форму солі у вільну основу шляхом обробки лугом, та, якщо бажано, отримують стереохімічно ізомерні форми, четвертинні аміни або їх N-оксидні форми.