Фармацевтична композиція, що містить пеметрексед разом з монотіогліцерином, l-цистеїном або тіогліколевою кислотою

Цей винахід стосується рідкої композиції, що містить відому сполуку пеметрексед, зокрема, він стосується рідкої композиції, що містить пеметрексед та антиоксидант, причому ця рідка композиція є стабільною та фармацевтично досконалою. Відомо, що деякі антиметаболіти фолієвої кислоти є протипухлинними агентами. Ці сполуки інгібують ферментативну конверсію, що охоплює метаболічні похідні фолієвої кислоти. Одна з таких сполук, описана в патенті США 5,344,932, нині досліджується з метою потенціального застосування як фармацевтичного засобу. Цю сполуку, відому під назвою «пеметрексед», найбільш бажано випускати у формі концентрованої рідкої композиції для введення її як дозованої лікарської форми шляхом інфузїї. Динатрієва сіль пеметрекседу є активним інгредієнтом протиракового лікарського засобу ALIМТА, клінічні випробування якого нині виконуються фірмою Eli Lilly and Company. Згідно з відомостями про лікарські форми, наведеними в патенті США №5,344,932, сполуки, заявлені в цьому патенті, можуть вживатися парентерально. Для такого лікарського засобу, як пеметрексед, особливо бажаною формою є стабільний, готовий до вживання та відтворення розчин, який можна зберігати при кімнатній температурі, причому така готова до вживання лікарська форма забезпечує більшу простоту та безпечність роботи з нею, зберігання та постачання. Особливо бажано, щоб згадану стабільну лікарську форму можна було готувати без використання сублімаційного висушування. Бажана рідка лікарська форма може забезпечити підвищену безпечність при роботі з цитотоксичними матеріалами. Крім того, стабільна лікарська форма, готова до вживання, є більш прийнятною для споживача. Було виявлено, що звичайний розчин пеметрекседу в ізотонічному фізіологічному розчині не є фармацевтично прийнятним для комерційного призначення внаслідок розкладу розчину з утворенням неприйнятних споріднених речовин. Нині з'ясовано, що фармацевтично прийнятні концентровані рідкі розчини пеметрекседу, готові до вживання, можна приготувати, якщо така лікарська форма містить певні антиоксиданти, в тому числі монотіогліцерин, L-цистеїн та тіогліколеву кислоту. Досліджувалися також інші антиоксиданти; проте несподівано виявлено, що серед досліджених антиоксидантів бажані характеристики лікарської форми, вказані в цьому описі, забезпечували тільки вищезгадані речовини. Заявлена композиція має прийнятну стабільність, зберігає фармацевтично бажаний зовнішній вигляд, зберігає бажану енантіомерну стабільність і задовольняє потребу медично-санітарних закладів у стабільній готовій до вживання рідкій лікарській формі. Крім того, композиція, запропонована в цьому описі, придатна для парентерального дозування, може постачатися у медично-санітарні заклади у прозорих пляшечках і зберігатися при температурах ви ще ніж 4°С у сильно концентрованому стані. Цей винахід задовольняє потребу в фармацевтично стабільній рідкій Лікарській формі пеметрекседу, що зберігає стабільність кольору та має прийнятний термін зберігання з точки зору стабільності розчину для дозування та виключення неприйнятного розкладу з утворенням небажаних епоріднених речовин. Крім того, заявлені композиції можна розбавляти в медично-санітарних закладах до бажаної концентрації введення. Нарешті, запропоновані композиції не потребують додавання будь-яких консервантів, окрім згаданого антиоксиданту, з метою збереження бажаної концентрації та стабільності. Зокрема, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить: a) пеметрексед; b) щонайменше один антиоксидант, обраний із групи, яку складають: і) монотіогліцерин, іі) L-цистеїн, ііі) тіогліколева кислота; і c) фармацевтично прийнятний наповнювач. Згадані три антиоксиданти мають унікальну ефективність стосовно до заявленої композиції. Несподіваним є факт, що звичайні антиоксиданти, наприклад, метабісульфіт натрію, аскорбінова кислота, натрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, сіль моноетаноламіну з гентизиновою кислотою, натрієва сіль сульфоксилату формальдегіду, бісульфіт натрію, не забезпечують бажаних характеристик композиції. Особлива перевага серед антиоксидантів віддається монотіогліцерину. Найбільша перевага віддається концентраціям монотіогліцерину від приблизно 1млн-1 до 8,0мг/мл, причому згадану концентрацію можна оптимізувати стосовно до конкретної композиції залежно від концентрації кисню, який вступає в контакт із композицією. У варіантах, яким віддається перевага, концентрація монотіогліцерину може становити щонайменше 0,6мг/мл, більша перевага віддається концентрації щонайменше 0,8мг/мл, особлива перевага — концентрації щонайменше 1,0мг/мл. Перевага віддається концентраціям монотіогліцерину до 6мг/мл, більша перевага - концентраціям до 5мг/мл, найбільша перевага - до 3мг/мл. Перевага може віддаватися концентрації монотіогліцерину від приблизно 0,6мг/мл до приблизно 6мг/мл. У варіантах, яким віддається більша перевага, концентрація монотіогліцерину становить від приблизно 0,8мг/мл до приблизно 5,0мг/мл. Особлива перевага віддається концентрації монотіогліцерину щонайменше 1,0мг/мл. Особливо бажаною є концентрація від 1,40мг/мл до приблизно 3,0мг/мл. Далі, бажана концентрація становить від приблизно 2мг/мл до приблизно 3мг/мл. Далі, концентрація монотіогліцерину, якій віддається перевага, становить від приблизно 1,2мг/мл до приблизно 2,4мг/мл. Як правило, найбільша перевага віддається концентраціям монотіогліцерину, L-цистеїну або тіогліколевої кислоти від приблизно 1млн -1 до 8,0мг/мл, причому згадану концентрацію можна оптимізувати стосовно до конкретної композиції залежно від концентрації кисню, який вступає в контакт із композицією. L-цистеїн або тіогліколева кислота часто виявляють найвищу ефективність при підвищених значеннях рН. Перевага може віддаватися концентрації монотіогліцерину, L-цистеїну або тіогліколевої кислоти від приблизно 1,0мг/мл до приблизно 6мг/мл. У варіантах, яким Віддається більша перевага, концентрація монотіогліцерину, L-цистеїну або тіогліколевої кислоти становить від приблизно 0,8мг/мл до приблизно 5,0мг/мл. Особлива перевага віддається концентрації монотіогліцерину, L-цистеїну або тіогліколевої кислоти щонайменше 1,0мг/мл. Особливо бажаною є концентрація монотіогліцерину, L-цистеїну або тіогліколевої ршслоти від 1,40мг/мл до приблизно 3,0мг/мл. Далі, бажана концентрація становить від приблизно 2мг/мл до приблизно 3мг/мл. Далі, концентрація монотіогліцерину, L-цистеїну або тіогліколевої кислоти, якій віддається перевага, становить від приблизно 1,2мг/мл до приблизно 2,4мг/мл. Перевага віддається концентрації від приблизно 0,1мг/мл до 7мг/мл. Якщо антиоксидантом є монотіогліцерин або L-цистеїн, то діапазон концентрації, якому віддається перевага, становить від приблизно 0,1мг/мл до приблизно 10,0мг/мл. Перевага віддається концентраціям L-цистеїну більше ніж 0,1мг/мл, більша перевага - концентраціям більше ніж 0,5мг/мл, а найбільша перевага — концентраціям більше ніж 1мг/мл. Перевага віддається концентраціям L-цистеїну менше ніж 10мг/мл, більша перевага - концентраціям менше ніж 8мг/мл, а найбільша перевага -концентраціям менше ніж 6мг/мл. Перевага віддається концентраціям тіогліколевої кислоти більше ніж 0,1мг/мл, більша перевага концентраціям більше ніж 0,5мг/мл, а найбільша перевага — концентраціям більше ніж 1мг/мл. Перевага віддається концентраціям тіогліколевої кислоти менше ніж 10мг/мл, більша перевага — концентраціям менше ніж 8мг/мл, а найбільша перевага — концентраціям менше ніж 6мг/мл. Крім того, в цьому винаході можуть використовуватися також комбінації трьох антиоксидантів, вибраних із групи, до якої входять монотіогліцерин, L-цистеїн та тіогліцерин. Перевага віддається концентрації пеметрекседу від приблизно 20мг/мл до приблизно 100мг/мл. Особлива перевага віддається концентрації пеметрекседу від приблизно 30мг/мл до приблизно 70мг/мл. У подальшому варіанті здійснення винаходу, якому віддається перевага, концентрація пеметрекседу становить від приблизно 35мг/мл до приблизно 50мг/мл. Згідно з подальшим варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, концентрація пеметрекседу становить від 38мг/мл до приблизно 44мг/мл. Особливо бажаною є концентрація пеметрекседу приблизно 40мг/мл. Термін «пеметрексед» у значенні, вживаному в цьому описі, стосується стабільних солей, кислотних та вільних основних форм цієї сполуки. Термін охоплює, наприклад, вільну кислотну форму, фармацевтично прийнятні солі з лужними металами, лужноземельними металами, нетоксичними металами, амонієм та заміщеними похідними амонію, наприклад, солі з натрієм, калієм, літієм, кальцієм, магнієм, алюмінієм, цинком, амонієм, триметиламонієм, триетиламонієм, моноетаноламонієм, триетаноламонієм, піридинієм, заміщеним піридинієм тощо. Однією із груп солей, яким віддається особлива перевага, є солі заміщених похідних амонію. Термін «фармацевтично прийнятний наповнювач» у значенні, вживаному в цьому описі, означає фармацевтично прийнятний носій композиції, розчин або домішку, призначені для поліпшення характеристик лікарської форми. Такі домішки добре відомі обізнаному фа хівцю. Придатним є будь-який фармацевтично прийнятний розріджувач, проте для парентерального вживання наповнювачем, якому віддається особлива перевага, є фізіологічний розчин. Наприклад, хлорид натрію, маніт тощо. Особлива перевага для використання в запропонованій композиції віддається динатрієвій солі пеметрекседу. Значення рН композиції у варіантах, яким віддається найбільша перевага, становить від приблизно 5,5 до приблизно 12. Більша перевага віддається рН в межах від приблизно 7 до приблизно 11. Особливо бажаним є значення рН композиції від 8,0 до 9,0. Далі, якщо антиоксидантом є монотіоглщерин, то перевага віддається значенню рН від приблизно 8 до приблизно 9. Якщо антиоксидантом є L-цистеїн або тіогліколева кислота чи будь-які їхні солі, то перевага віддається значенню рН від приблизно 8 до приблизно 10. Для обізнаного фа хівця ясно, що комбінації цих антиоксидантів можуть потребувати нових оптимальних діапазонів рН. Стандартні модифікації складу композицій можуть забезпечити одержання композицій з різними значеннями рН в межах обсягу цього винаходу. Як правило, перевага віддається тому, щоб спосіб приготування композиції передбачав використання продувки інертним газом. До таких інертних газів належать, наприклад, азот, аргон тощо. Використання ізольованої камери для забезпечення зниженої концентрації кисню є бажаним, але не обов'язковим для зберігання композиції згідно з цим винаходом. Для герметизування пляшечок, що містять згадану композицію, можна використовувати будь-які фармацевтично прийнятні пробки, проте перевага віддається герметизуванню пляшечок із використанням силіконізованих пробок. При герметизуванні пляшечок для зберігання бажано використовувати стерилізовані пробки з тефлоновим покриттям. Для розфасовування заявленої композиції можна використовувати фармацевтично найбільш прийнятні пляшечки або контейнери. Бажано, щоб використовувана посудина забезпечувала зведення до мінімуму концентрації кисню, який входить в контакт із композицією. Таким чином, найбільш бажаними посудинами для заявленої композиції є пляшечки або ампули. В більшості країн особливо бажаним для комерційного використання є герметизована пляшечка. Для обізнаного фахівця ясно, що для зберігання стерильної рідкої композиції, призначеної для парентерального вживання, бажано використовувати апірогенні попередньо вимиті пляшечки. Пляшечка може бути забарвленою; проте для зберігання згаданої композиції прийнятною є також прозора пляшечка. Контейнери для згаданої композиції можна виготовляти з будь-якого фармацевтично прийнятного матеріалу, проте серед таких матеріалів особлива перевага віддається склу. Контейнером, якому віддається перевага, є скляна пляшечка. Як альтернатива перевага може бути віддана також іншим пакувальним матеріалам для парентеральних препаратів, подібним до пластмасових пляшечок. Наприклад, корисними можуть бути пластикові пляшечки. Може виявитися бажаним захист не розфасованого розчину від світла в процесі приготування композиції; проте для композиції згідно з цим винаходом такий захист не є обов'язковим. Готову композицію можна стерилізувати з використанням відомих фахівцям методів. До таких методів стерилізації належать, наприклад, стерилізаційне фільтрування або нагрівання. Особливою перевагою заявленої композиції є її стабільність при термічній стерилізації. Перевага віддається варіанту, в якому газовий простір у пляшечці містить менше ніж 8% (об'єми.) кисню; проте концентрація кисню в газовому просторі пляшечки може перевищувати 8% (об'єми.), якщо інші умови та характеристики композиції обрані відповідним чином. Більша перевага віддається вмісту кисню в газовому просторі пляшечки від приблизно 2% до приблизно 5%. Особлива перевага віддається вмісту кисню в газовому просторі від приблизно 3% до приблизно 5%. Далі, перевага віддається вмісту кисню в газовому просторі менше ніж приблизно 1млн -1. Перевага віддається також варіанту, в якому вміст кисню в газовому просторі менше ніж приблизно 0,1% (об'єми.). Перевага віддається також умові вмісту кисню в газовому просторі пляшечки менше ніж приблизно 1%. Газовий простір у пляшечці можна задавати таким чином, щоб звести до мінімуму контакт згаданої композиції з киснем. Як правило, бажано, щоб газовий простір становив не більше 1/3 загального об'єму контейнера, при цьому заповнений об'єм становить щонайменше 2/3 загального об'єму контейнера. Наприклад, перевага може віддаватися вміщенню 5 мл рідини у пляшечку місткістю 7,5 мл. У випадках, коли бажано залишати більший об'єм газового простору, концентрацію антиоксиданту можна за потребою регулювати. Фармацевтична композиція, запропонована у цьому винаході, придатна для використання як при лікуванні людей, так і в ветеринарії. Пеметрексед можна виготовляти, використовуючи способи, описані в патенті США 5,473,071, включеному до цього опису в повному обсязі за посиланням. Композиції на основі пеметрекседу корисні при лікуванні раку, як описано в патенті 5,344,932 та в часописі Seminars in Oncology, Vol.26, No.2, Supplement 6 (April 1999). Монотіогліцерин є комерційно доступним від постачальників чистих хімічних реактивів, які добре відомі обізнаним фахівцям. Для ясності вказуємо, що монотіогліцерин має за реєстром Chemical Abstracts (CAS) номер 96-27-5. Аналогічно, L-цистеїн (CAS: 52-90-4), моногідрат гідрохлориду L-цистеїну (CAS: 7048-04-6), безводний моногідрат гідрохлориду L-цистеїну (C AS: 52-89-1) і тіогліколеву кислоту (CAS: 68-11-1) легко одержати від постачальників чистих хімічних реактивів. Опис варіантів здійснення, яким віддається перевага Цей винахід більш повно ілюструється наведеними нижче прикладами. Приклад 1 Пеметрексед був підготовлений у формі водного розчину з концентрацією 40мг/мл. Монотіогліцерин був підготовлений у формі водного розчину з концентрацією 2,4мг/мл із використанням води для ін'єкцій. Було Встановлено рН розчину монотіогліцерину 8,5 за допомогою гідроксиду натрію. Підготовлений розчин був захищений від світла. Розчин продували азотом протягом 20 хв, а потім піддавали стерилізаційному фільтруванню. Композицію розфасовували в попередньо вимиті апірогенні пляшечки, які закупорювали попередньо вимитими попередньо стерилізованими пробками з тефлоновим покриттям. За допомогою обтискних щипців закріпляли ковпачки. Стерилізаційне фільтрування та фасування виконували з використанням ізольованої камери з азотною атмосферою (5% (об'єми.) кисню). Заповнені розчином пляшечки піддавали термічній стерилізації. Приклад 2 Фармацевтичну композицію готували в основному згідно з описом, поданим у Прикладі 1, з тим винятком, що як антиоксидант використовували 0,03% L-цистеїну, а концентрація пеметрекседу була 4%. Приклад 3 Фармацевтичну композицію готували в основному згідно з описом, поданим у Прикладі 1, з тим винятком, що як антиоксидант використовували 0,03% тіогліколяту, а концентрація пеметрекседу була 4%.