Пінна композиція, що містить щонайменше один тритерпеноїд та одну мембраноутворюючу сполуку

Реферат: Винахід стосується пінної композиції, що містить емульсію, яка містить олійну фазу та водну фазу, де емульсія містить щонайменше один тритерпеноїд та де олійна фаза містить щонайменше одну мембраноутворюючу сполуку, що утворює ламелярно організовану мембрану в емульсії. UA 108637 C2 (12) UA 108637 C2 UA 108637 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Представлений винахід стосується косметичних і дерматологічних пінних композицій, зокрема, пінних кремів, на основі емульсій типу олія-у-воді, де емульсії містять щонайменше один тритерпеноїд. Передумови створення винаходу 1. Тритерпеноїди Терпени є вуглеводнями природного походження з вуглецевим скелетом, що є формально похідними ізопрену. Їх можна поділити на гемітерпени (C5-скелет), монoтерпени (C10-скелет), сесквітерпени (C15-скелет), дитерпени (C20-скелет), сестертерпени (C25-скелет), тритерпени (C30-скелет) та тетратерпени (C40-скелет). На відміну від них, терпеноїди є природними продуктами та сполуками, що походять від них, які також можуть містити кисень-вмісні функціональні групи. Їх класифікують таким же чином, що й терпени по кількості атомів вуглецю основного скелету. Тритерпеноїди, таким чином, основані на C30-скелеті. Тритерпеноїди зазвичай мають тетрацикліну або пентациклічну структуру. Пентациклічні структури, що складаються з п'яти кільцеподібних 6- членних кілець, містять, наприклад, структуру олеанану, структуру фріделану та структуру урсану. Пентациклічна структура типу лупану, однак, складається з 5-членного кільця на додаток до чотирьох 6-членних кілець. Прикладами тритепеноїдів зі структурою олеанану є олеанолева кислота, еритродіол, βамірин, гліциретинова кислота, та α-босвелова кислота. Прикладами тритепеноїдів зі структурою урсану є урсолова кислота, α-амірин, β-босвелова кислота та корозолова кислота. Прикладами тритепеноїдів зі структурою фріделану є 2α,3β-фріделандіол. Наприклад, тритепеноїди бетулін, бетулінова кислота, метиловий естер бетулінової кислоти, бетуліновий альдегід, бетулонова кислота, бетулоновий альдегід та лупеол зі структурою лупану. Тритерпеноїди можуть мати природне або штучне походження. Зазвичай їх одержують шляхом екстракції з рослинного матеріалу. Процес екстракції для виділення тритепеноїдів описано, наприклад, в міжнародних заявках WO 01/72315 A1 та WO 2004/016336 A1. Вторинна кора берези є тканиною рослин, що містить найбільшу кількість тритерпеноїдів (Hayek et al.; A bicentennial of Betulin, Phytochemistry 1989; 28: 2229-42). Тритерпеноїди також знаходять у інших рослинах у меншій кількості. Наприклад, бетулінову кислоту можна знайти у вторинній корі сикомору (Galgon T. et al.; Phytochemical Analysis 1999; 10: 187-90.). Бетулінова кислота та олеанолева кислота містяться в омелі білій (Jäger S et al., Planta Med 2007; 73:15762), а також в розмарині (Abe F et al., Biol Pharm Bull 2002; 25: 1485-7), який також містить урсолову кислоту. Також відомі засоби для подальшої обробки сумішей тритерпеноїдів, ізольованих з природних продуктів за допомогою хімічних реакцій, наприклад, з метою накопичення певних тритепеноїдів. Наприклад, WO 02/085921 A2 описує спосіб виготовлення чистої босвелової кислоти з суміші босвелової кислоти. Тритерпеноїди проявляють різноманітні фармакологічні властивості. Наприклад, для тритепеноїдів, таких як, наприклад, бетулін, бетулінова кислота або олеанолева кислота, описано антибактеріальні, гепатопротекторні, протиплазмоїдні, антивірусні, протипухлинні, протизапальні властивості та стимулювання загоєння ран. Також для босвелових кислот, які є інгредієнтами смоли ладану та коміфори, описані протизапальні, цитостатичні та протипухлинні властивості. Фармакологічні властивості тритепеноїдів роблять їх цікавими також і для дерматологічних та косметичних застосувань. Наприклад, пілотне дослідження місцевого лікування старечого кератозу кремом, що містив екстракт вторинної кори берези, продемонструвало гарну ефективність та сумісність останнього (Huyke C. et al., Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 2006, 4 (2), pages 132-136). Більш того, WO 2005/123037 A1 описує олеогелі для косметично-фармацевтичних застосувань, що містять неполярну рідину та тритерпеноїдвмісний олеогель-формуючий агент. Згідно з описом WO 2005/123037 A1, перевагою олеогелю є простота його формування, де три терпен функціонує одночасно як фармацевтично активна сполука та гель-утворюючий агент. 2. Емульсії Емульсії представляють важливий продукт у галузі косметики та/або дерматологічних композицій, що застосовують за різним призначенням. Загалом, термін "емульсія" стосується гетерогенних систем, що містять дві рідини, що не змішуються або змішуються тільки в обмеженому ступені, які типово позначають як фази. В емульсії, одну з двох рідин диспергують в іншій рідині у формі дрібних крапельок. У випадку, коли двома рідинами є вода і олія і у випадку коли олійні крапельки є тонкодиспергованими у воді, емульсія називається емульсія 1 UA 108637 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 олія-у-воді (O/В-емульсія, наприклад, молоко). Основний характер O/В-емульсії визначається водою. У випадку емульсії вода-у-олії (В/O-емульсія, наприклад, олія) застосовується протилежний принцип, де основний характер в цьому випадку визначається олією. Для того, щоб одержати стійку дисперсію рідини в іншій рідині, емульсії в звичайному випадку потребують додавання поверхнево-активного агента (емульгатора). Емульгатори мають амфіфільну молекулярну структуру, що містить полярну (гідрофільну) і неполярну (ліпофільну) частину в молекулі, які просторово відокремлені одна від одної. У простих емульсіях, одна з фаз містить тонкодисперговані крапельки другої фази, яка включена у оболонку з емульгатора (крапельки води в В/O-емульсіях або ліпідні везикули в O/В-емульсіях). Емульгатори зменшують поверхневий натяг між фазами, розташовуючись на поверхні між двома рідинами. Вони утворюють граничні плівки на межі розділу олія/водна фаза, які врівноважують незворотне злиття крапельок. Для стабілізації емульсії, часто використовують суміші емульгаторів. Термін "емульгатор" або "звичайний емульгатор" відомий в цій галузі. Звичайні емульгатори і їх застосування описується, наприклад, в публікаціях: Pflegekosmetik, 4th edition, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, сторінки 151-159, і Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe, 5th edition, Editio Cantor Verlag Aulendorf, сторінки 97-121. IUPAC визначає термін "емульгатор" наступним чином: "Емульгатори є поверхнево активними речовинами. Вони зазвичай розташовані на поверхні між олійною та водною фазами, та тому зменшують поверхневу напругу. Навіть при низькій концентрації, емульгатори сприяють утворенню емульсії. Більш того, ці сполуки здатні покращити стабільність емульсій шляхом зменшення швидкості агрегації та/або злипання". Звичайні емульгатори можна розділити, базуючись на гідрофільній частині молекули, на іонні (аніонні, катіонні і амфотерні) емульгатори і не-іонні емульгатори: - Можливо, найбільш відомим прикладом аніонного емульгатора є мило, яке є загальновживаною назвою для водорозчинних натрієвих або калієвих солей насичених і ненасичених вищих жирних кислот. - Важливими елементами катіонних емульгаторів є четвертинні амонієві сполуки. - Гідрофільна частина молекули не-іонних емульгаторів часто містить гліцерин, полігліцерин, сорбіти, вуглеводи або поліоксиетиленгліколі, і найбільш часто є приєднаною за допомогою естерних і етерних зв'язків до ліпофільної частини молекули. Останні типово містять жирні спирти, жирні кислоти або ізо-жирні кислоти. При зміні структури і розміру полярної і неполярної частини молекули, можна в значному ступені змінити ліофільність і гідрофільність емульгаторів. Правильний вибір емульгаторів є вирішальним для стабільності емульсії. В цьому відношенні, слід враховувати характеристики всіх речовин, що містяться в системі. У випадку емульсій догляду за шкірою, наприклад, полярні олійні компоненти, такі як, наприклад, УФ фільтри можуть обумовлювати нестабільність. Крім того, окрім емульгаторів, додатково використовуються інші стабілізатори, які, наприклад, збільшують в'язкість емульсії і/або діють як захисний колоїд. 3. Вільні від емульгатора емульсії Десятиріччами звичайні емульгатори утворювали основу для розвитку композицій догляду за шкірою. Емульгатори використовувались як ад'юванти для виробництва та, особливо, стабілізації емульсій. Нещодавно з'ясували, що застосування емульгаторів у композиціях догляду за шкірою може викликати проблеми, наприклад, у випадку чутливої шкіри, у зв'язку з тим, що емульгатори зазвичай порушують цілісність природного бар'єру шкіри, це може при очистці шкіри призвести до втрати сполук природного бар'єру шкіри. Втрата сполук природного бар'єру шкіри може призвести до збільшення шорсткості, сухої шкіри, потрісканої шкіри та екземи. Більш того, застосування емульгаторів може призвести до перетворення ламелярних структур ліпідного шару на везикулярні структури, такі як, наприклад, міцели або змішані міцели. Ці везикули "руйнують" щонайменше частину захисного шару шкіри, та таким чином локально збільшують проникність мембрани захисного шару. Завдяки відкриттю захисного шару шкіри, трансепідермальна втрата води (TEWL) щонайменш тимчасово збільшується, та одночасно зменшується здатність шкіри приєднувати вологу. Постійне нанесення композиції догляду за шкірою, що містить звичайні емульгатори, може навіть призвести до того, що шкіра не зможе підтримувати свою захисну функцію. З огляду на те, що такі низькомолекулярні, амфіфільні речовини неодноразово згадувались як несумісні продукти для догляду за шкірою, такі як, наприклад, що викликають дисфункцію шкіряного бар'єра або акне Маллорка. Крім того, косметична індустрія шукає альтернативи для 2 UA 108637 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 звичайних рецептур у формі вільних від емульгаторів емульсій. Вільні від емульгатора емульсії є вільними від звичайних емульгаторів, тобто, амфіфільних речовин, що мають низьку молекулярну масу (тобто, молекулярну масу < 5000 г/моль), що, в придатних концентраціях, можуть утворювати міцели і/або інші рідкі кристалічні агрегати. Термін "вільний від емульгатора" є загальновідомим в цій галузі. Згідно з визначенням Товариства з дермофармацевтики, яке було адаптовано міждисциплінарною угодою між фармацевтами, дерматологами і іншими експертами (http://www.dermotopics.de/german/ausgabe 1 03 d/emulgatorfrei 1 2003 d.htm), композиція може називатись "вільною від емульгатора", коли вона стабілізована за допомогою поверхнево-активних макромолекул (молекулярна маса вище 5000 г/моль) замість емульгаторів в вузькому значенні (тобто, звичайних емульгаторів). Дослідження застосування полімерних і твердих емульгаторів стало багатообіцяючим підходом до вільних від емульгатора емульсій із завданням одержання достатньо стабільних і косметично привабливих продуктів, які допоможуть уникнути недоліків пов'язаних із звичайними емульгаторами. 4. Стабілізовані твердими речовинами емульсії Прикладами вільних від емульгатора емульсій є емульсії стабілізовані твердими речовинами. Стабілізовані твердими речовинами емульсії, які відомі в цій галузі як емульсії Пікерінга, стабілізовані за допомогою тонкодиспергованих твердих частинок і, тому можна відмовитись від звичайних емульгаторів. В стабілізованих твердими речовинами емульсіях, тверді речовини збираються на межі розділу олія/водна фаза у формі шару, таким чином попереджається об'єднання диспергованої фази. Придатними твердими емульгаторами є зокрема, частинкові, неорганічні або органічні тверді речовини, які змочуються і гідрофільними, і ліпофільними рідинами. Переважно, в стабілізованих твердими речовинами емульсіях або емульсіях Пікерінга, наприклад, як тверді емульгатори використовуються діоксид титану, оксид цинку, діоксид кремнію, Fe 2O3, вігам, бентоніт або етилцелюлозу. В EP 1 352 639 A1 або DE 101 62 840, описані емульсії Пікерінга, що використовують у формі лосьйонів, кремів або гелів. WO 2004/017930 також описує емульсії Пікерінга. 5. Стабілізовані полімером емульсії Ще одним прикладом вільних від емульгатора емульсій є стабілізовані полімером емульсії. У випадку стабілізованих полімером емульсій і на противагу звичайним емульсіям, необхідна стабілізація забезпечується не амфіфільними, поверхнево-активними речовинами емульгаторами, а за допомогою придатних макромолекул. Потенціал подразнення рецептур стабілізованих таким чином значно відрізняється від потенціалу емульсій, які стабілізовані звичайними емульгаторами. Завдяки їх високій молекулярній масі, полімерні емульгатори не можуть проникати крізь шкіру в роговий шар. Крім того, не очікуються небажані взаємодії, наприклад, у виді акне Маллорка. Стабілізовані полімером емульсії, зокрема переважним типом стабілізації, а ат код придатні полімерні емульгатори описані в європейській патентній заявці № 09 015 330,5 з назвою "Вільні від емульгатора, стабілізовані полімером, пінні композиції" заявника Neubourg Skin Care GmbH & Co. KG, в розділі "Стабілізовані полімером емульсії". Вміст європейської патентної заявки № 09 015 330,5, зокрема розділу "Стабілізовані полімером емульсії" (стор. 6-10) включено у даному документі як посилання. 6. Емульсії, що містять DMS Сьогодні застосовують кремові основи, що використовують різноманітні природні або шкіроподібні інгредієнти, що мають кращу сумісність із шкірою, особливо, у випадку чутливої шкіри. Було продемонстровано, що шляхом застосування шкіро-подібних інгредієнтів можна отримати покращений догляд за шкірою. У таких кремових основах замінено декілька компонентів природних ліпідів шкіри, таких як, наприклад, тригліцериди тригліцеридами каприлової кислоти/капрової кислоти (рослинними), сквален скваленом (рослинним), цераміди церамідами 3 (дріжджового походження), холестерин фітостеролами (рослинними), та фосфоліпіди (рослинними) фосфоліпідами. В такій концепції, різноманітні типові добавки, такі як ароматизатори, барвники, комедогенні ліпіди (наприклад, неорганічні олії), консерванти та фізіологічно критичні емульгатори, бажано не застосовують, з огляду на те, що ці сполуки є потенційно сенсибілізуючими та можуть викликати подразнення шкіри. Зокрема, ці композиції одержують бажано без звичайних емульгаторів з метою запобігання виникненню вищевказаних недоліків. Системи, що стосуються спеціально організованих мембранних ліпідів, що повторюють ламелярну структуру мембран та таким чином стимулюють фізіологічний ліпідний бар'єр шкіри, 3 UA 108637 C2 ® 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відомі у галузі під абревіатурою "DMS ” (структура мембран дерми). Комерційний продукт на ® основі DMS який є вільним від емульгаторів, продається, наприклад, під назвою крему ® Physiogel . 7. Тритерпеноїд-вмісні емульсії WO 01/72315 A1 описує емульсії, де водна та жирова фази емульсовані рослинним екстрактом, де рослинний екстракт містить щонайменше один тритерпеноїд та/або щонайменше одну похідну тритерпеноїду. Тритерпеноїд та/або його похідна повинні зберегти та емульгувати емульсію для досягнення фармацевтичної активності. Згідно з описом WO 01/72315 A1, таким чином отримують емульсію, що не містить будь-яких додаткових консервантів, завдяки чому вона має високий рівень чистоти та гарної сумісності, зокрема, у випадку проблемного нанесення на пошкоджену шкіру. 8. Пінні композиції Спеціальним застосуванням форми косметичних та/або дерматологічних емульсій є застосування у якості пін. У пінних композицій є перевага - вони можуть бути легко розподілені на шкірі. Пінна консистенція випробувана як зручна і продукти звичайно залишають гарне відчуття на шкірі. Зокрема фізична структура піни діє позитивно на захисну функцію шкіри. Піни це складні фізичні структури, які вимагають спеціального балансу агентів, що складають піну. Взагалі, піни одержують розпиленням композиції емульсії або розчину водного тензиду (стабілізатора). Наприклад, емульсія, що містить пропелент, дозується з герметичного контейнера (такі системи також описані в літературі і патентній літературі, як аерозольні піни). У цьому випадку, герметична суміш емульсії і пропелента збільшується в об'ємі і утворює маленькі пінні пухирці. Зокрема, диспергована масляна фаза, у якій розчинений ліпосолюбільний газ збільшується в об'ємі. Однак, піни також можуть бути утворені за допомогою інших систем таких, як, наприклад, пульверизатори. При застосуванні, збалансовані пінні композиції мають стабільну полідисперсну структуру двох або більше фаз, що утворює на шкірі сітчасту структуру, яка порівнянна з мембраною. У таких сітчастих структур є перевага - вони сприяють захисній дії, наприклад, проти контакту з водою, однак, дозволяють вільному газообміну із навколишнім середовищем. У таких пінах фактично немає ніякої перешкоди для невідчутного виділення з організму рідини через шкіру і ніякого відповідного тепловиділення. Таким чином, позитивні властивості захисної і живильної активності комбінуються з незмінною перспірацією. Відомі до сих пір пінні композиції містять звичайні емульгатори, які служать для стабілізації емульсії і для стабільності одержаної піни. Однак, як вказано вище, останні неодноразово ідентифікуються як такі, що спричиняють подразнення при застосуванні засобів для догляду за шкірою. Однак, від додавання прийнятних стабілізаторів неможливо повністю відмовитись, тому що дисперговані системи, як описано вище, такі як, наприклад, емульсії, є термодинамічно нестабільними. У WO 2008/138894 описані пінні композиції на основі емульсії Пікерінга, вільної від емульгатора. WO 2008/155389 описує пінні композиції на основі емульсій, олійна фаза яких містить, принаймні, одну мембрано утворюючу речовину, що утворює в пінній композиції мембрани з упорядкованих ламелей, де емульсії є переважно вільними від емульгатора. Однак, залишається потреба у композиціях для догляду шкіри, що задовольняють вимогам безпеки шкіри та, таким чином, забезпечують оптимальний захист та догляд за шкірою. Короткий опис винаходу Заявник встановив, що емульсії, що містять тритепеноїди, є придатними основами для пінних композицій. Тому, позитивні характеристики пінних композицій об'єднують з характеристиками тритерпеноїд-вмісних косметичних засобів. Зокрема, одержують пінні композиції без звичайних емульгаторів або з дуже незначним вмістом звичайних емульгаторів, які об'єднують позитивні характеристики піни, зокрема фізичну структуру та приємне нанесення, з гарною сумісністю зі шкірою та, у разі потреби, з живильним або лікувальним ефектами. Ці робить такі пінні композиції особливо прийнятними для косметичних та дерматологічних композицій для чутливих типів шкіри. Переважно об'єднані сумісність та зручність використання. Для фахівця не є очевидним, що спінення тритерпеноїд-вмісних емульсій приведе до отримання стабільних пінних продуктів. Піни одержують, як згадували вище, наприклад, шляхом включення (під тиском) розріджених пропелентів в O/В-емульсійні системи. Коли пропелент, розчинений у олійній фазі, випаровується під час спінення, утворюється піна (дисперсія газ-врідині). Випаровування або розширення пропеленту, розчиненого у диспергованій олійній фазі, приводить до розширення диспергованої олійної фази. Зараз неочікувано з'ясували, що при спіненні емульсії, що лежить в основі пінних композицій винаходу, не спостерігається 4 UA 108637 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розділення фаз, та утворюється піна, придатна для застосування в фармацевтичних та косметичних продуктах. Остання є достатньо стабільною, наприклад, для нанесення на шкіру. Зокрема неочікувано з'ясували, що емульсії, що містять окрім щонайменше одного тритерпеноїду, зокрема емульсія-стабілізуючі інгредієнти, такі як мембрана-утворюючі сполуки, емульгатор-співполімери, та/або тверді емульгатори, забезпечують особливо прийнятні основи для пінних композицій. Наприклад, емульсія, що містить олійну фазу та водну фазу, яка містить щонайменше один тритерпеноїд, де олійна фаза містить щонайменше одну мембраноутворюючу сполуку, ламелярно організовану мембрану у пінній композиції, забезпечує основу для пінних композицій, які утворюють особливо щільні та кремоподібні піни. Також неочікувано з'ясували, що емульсія, що містить олійну фазу та водну фазу, де емульсія містить щонайменше один тритерпеноїд, вибираний з групи, що складається з наступних: бетулін, бетулінова кислота, лупеол, еритродіол, олеанолева кислота, естери (C 1-C6) алкілу та вищенаведених кислот, або їх суміші, та де олійна фаза містить щонайменше одну мембрана-утворюючу сполуку, що утворює ламелярно організовану мембрану в емульсії, є особливо прийнятною композицією для косметичних та фармацевтичних продуктів, та, зокрема, забезпечує особливо прийнятною основою для пінних композицій. Винахід, таким чином, стосується пінних композицій, що містять емульсію, яка містить олійну фазу та водну фазу, де емульсія містить щонайменше один тритерпеноїд. Бажано пінні композиції представлені крем-піною. Також винахід стосується емульсії, яка містить олійну фазу та водну фазу, де емульсія містить щонайменше один тритерпеноїд, що вибирають з групи, що складається з наступних: бетулін, бетулінова кислота, лупеол, еритродіол, олеанолева кислота, естери (C 1-C6) алкілу та вищенаведених кислот, або їх суміші, та де олійна фаза містить щонайменше одну мембраноутворюючу сполуку, що утворює ламелярно організовану мембрану в емульсії. Також винахід стосується застосування пінних композицій винаходу як носія для активного агента, як агента для догляду за шкірою, як агента для очищення шкіри, як сонцезахисного засобу, або для виготовлення косметичного, медичного продукту або медикаменту. Також винахід стосується застосування емульсії винаходу к носія для активного агента, як агента для догляду за шкірою, як агента для очищення шкіри, як сонцезахисного засобу, або для виготовлення косметичного, медичного продукту або медикаменту. Також винахід стосується застосування емульсії, яка містить олійну фазу та водну фазу, де емульсія містить щонайменше один тритерпеноїд, для виготовлення пінної композиції. Також винахід стосується застосування щонайменше одного тритерпеноїду для стабілізування пінних композицій, що містять емульсію. Детальний опис винаходу 1. Визначення Відповідно до представленого винаходу пінні композиції це композиції, особливо емульсії, які вочевидь пристосовані до утворення піни. Зокрема, композиції можуть бути або введенні разом із пропелентом у герметичний контейнер, або можуть бути введенні без пропелента у контейнер, інший, ніж герметичний контейнер, що забезпечує утворення піни після дозування композиції/емульсії. Наприклад, можуть використовуватися контейнери пульверизатори. Відповідно до наступного аспекту винаходу звичайні емульгатори є амфіфільними сполуками (що мають гідрофільну та ліпофільну частини малекули, які просторово розділені одна від одної) з молекулярною масою < 5000 г/моль, що утворюють міжфазні плівки на поверхні розділу олія/вода. Відповідно до наступного аспекту винаходу усі звичайні емульгатори в розумінні представленого винаходу є амфіфільними сполуками, що мають молекулярну масу