Застосування препарату рітмокор як засобу ослаблення токсичності хіміотерапевтичних препаратів

Застосування препарату РІТМОКОР®, що містить глюконат калію і глюконат магнію, як засобу ослаблення токсичності хіміотерапевтичних препаратів типу антрациклінових антибіотиків і циклофосфаміду. (19) (21) u200603162 (22) 24.03.2006 (24) 15.09.2006 (46) 15.09.2006, Бюл. № 9, 2006 р. (72) Кутняк Віктор Павлович, Козловський Вадим Олексійович, Жильчук Віктор Євгенович, Кудрявець Юрій Йосипович, Чекман Іван Сергійович, Горчакова Надія Олександрівна, Кава Тетяна Володимирівна 3 процесів, що ініціюються таким лікуванням. Так, для ослаблення негативного впливу доксорубіцину і його комбінацій з іншими препаратами на серцевий м'яз онкологічних хворих з 1995p. використовують дексразоксан (ор cit. Mosby's). Встановлено, що його застосування статистичне помітно (у 63% хворих) зменшує побічну дію доксорубіцину на серце після досягнення сумарної дози 400мг/м2. Незважаючи на такий позитивний ефект дексразоксан небажано широко використовувати в клінічній практиці, бо він нерідко проявляє мієлосупресивну дію, підсилюючи нейтропенію, анемію, тромбоцитопенію і сприяючи інфекційним ускладненням. Крім того, дексразоксан сам по собі може індукувати розвиток пухлин лімфоїдної тканини і слизових оболонок (ор cit. Mosby's). У зв'язку з цим відчувається гостра потреба в таких препаратах, які б були мінімально токсичні для нормальних клітин, не мали б вираженої побічної дії на людський організм, але виявляли б захисну дію при лікуванні захворювань токсичними хіміотерапевтичними засобами. Можна припустити, що ці препарати слід створювати на основі хімічних сполук, вже присутніх в нормально функціонуючому людському організмі. З них доцільно виділити глюконову кислоту, інакше звану 2,3,4,5,6-пентагідроксикапронова або 2,3,4,5,6-пентаоксигексанова кислота. Вона є субстратом пентозофосфатного шляху окислення глюкози і в нормоксичних умовах є донором піридинових нукпеотидів, які беруть участь в пластичних синтезах. Цей же пентозофосфатний шлях енергетичне забезпечує роботу іонних насосів, особливо в провідній системі серця, а за умови ішемії і/або гіпоксії міокарду пентозофосфатний шунт поставляє субстрати гліколітичного шляху окислення глюкози, що також сприяє нормалізації серцевої діяльності [Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. - М.: Медицина, 1987, с.75-76]. Відомо також, що глюконат кальцію, який найближчий до пропонованого далі препарату по технічній суті і нині широко використовуваний як джерело кальцію, може ослабляти токсичність доксорубіцину в експериментальних умовах [Богуш ТА., Смирнова Г.Б., Вихпянцева Н.О., Сыркин А.Б, Антибиотики и химиотерапия, 2002]. Проте на фоні порушення функцій серцевосудинної системи різке підвищення концентрації іонів кальцію в крові може викликати аритмії (іноді із смертельним результатом). В основу корисної моделі покладена задача вибором хімічних сполук на основі глюконової кислоти створити такий засіб ослаблення токсичності хіміотерапевтичних препаратів типу антибіотиків антрациклінового ряду і циклофосфаміду, який істотно знижував б ризик ускладнень під час клінічного використанні. Поставлена задача вирішена застосуванням препарату РІТМОКОР®, що містить глюконат калію і глюконат магнію, як засобу ослаблення токсичності хіміотерапевтичних препаратів типу антрациклінових антибіотиків і циклофосфаміду. 17208 4 Як буде показано далі на прикладах, застосування препарату РІТМОКОР®, який не накопичується в організмі, дійсно знижує токсичність вказаних хіміотерапевтичних препаратів. Далі суть корисної моделі пояснюється описом способу отримання препарату РІТМОКОР®; лабораторних експериментів in vivo і рекомендаціями по застосуванню препарату РІТМОКОР®. (1) Спосіб отримання препарату РІТМОКОР®. Сировиною у всіх випадках були доступні як хімічні реактиви субстанції глюконата магнію і глюконата калію якістю не нижче «хч» (хімічно чисті). Оскільки в експериментах використовували тільки розчини для ін'єкцій, спосіб їх приготування включав розрахунок необхідних доз із застосуванням відомих фахівцям методів, вагове дозування вибраних сухих інгредієнтів в мольному співвідношенні глюконатів магнію і калію 5:1 і їх змішування з апірогенною дистильованою водою або ізотонічним розчином хлориду натрію до отримання 10% розчину для ін'єкцій. (2) Експерименти на лабораторних моделях. Досліди проводили протягом 10 діб на білих безпородних мишах обох статей (маса тіла 22-24г) в контрольній і дослідній групах. Контрольна група складалася з двох підгруп, а дослідна група - з трьох підгруп по 6 особин в кожній підгрупі. Для ін'єкцій використовували доксорубіцин, вироблений заводом «Київмедпрепарат" (КМП, Україна). Його вводили внутрішньочеревно у фізіологічному розчині в кількості 10мг/кг маси тіла миші, що складає приблизно ЛД50 кумулятивної дози. В контрольній групі миші першої підгрупи отримали по одній ін'єкції доксорубіцина тільки в першу добу, а миші другої підгрупи - по дві ін'єкції доксорубіцина в першу і другу добу після початку лабораторних досліджень. Мишам дослідної групи приблизно за 5 хвилин до кожної ін'єкції доксорубіцина також внутрішньочеревно в дозі ЛД10, встановленій в попередній серії експериментів, тобто 150мг/кг, вводили препарат РІТМОКОР®. При цьому миші першої дослідної підгрупи отримали по одній ін'єкції доксорубіцина тільки в першу добу, миші другої дослідної підгрупи - по дві ін'єкції доксорубіцина в першу й другу добу, а миші третьої дослідної підгрупи - по три ін'єкції доксорубіцина в першу, другу й третю добу після початку лабораторних досліджень. Введення препарату РІТМОКОР® після припинення ін'єкцій доксорубіцина продовжували всім живим мишам обох груп. Ослаблення токсичної дії доксорубіцина на фоні застосування препарату РІТМОКОР® оцінювали по збільшенню середньої тривалості життя тварин в дослідній групі по відношенню до цього показника в контрольній групі. Результати експериментів (див. таблицю 1) статистичне обробляли методом ФішераСтьюдента. Різницю вважали достовірною при р