Інгібітори c-fms кінази

Реферат: Даний винахід стосується сполук Формули І: O NH Z X W J R 2 , 2 де Z, X, J, R і W визначені в описі винаходу, а також їх сольватів, гідратів, таутомерів і фармацевтично прийнятних солей, які інгібують протеїнтирозинкінази, особливо c-fms кіназу. UA 99311 C2 (12) UA 99311 C2 UA 99311 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дана заявка вимагає пріоритет Попередньої заявки США, реєстраційний № 60/980623, поданої 17 жовтня 2007 р., зміст якої, таким чином, включений шляхом посилання у всій її повноті. Винахід стосується нових сполук, які діють як інгібітори протеїнтирозинкінази. Зокрема, винахід стосується нових сполук, які діють як інгібітори c-fms кінази. Протеїнкінази - це ферменти, які грають ключову роль в трансдукції сигналів, здійснюваній шляхом каталізу перенесення кінцевої фосфатної групи від аденозин-5'-трифосфату (АТФ) на гідроксильну групу залишків протеїнів тирозину, серину і треоніну. Таким чином, інгібітори і субстрати протеїнкінази є надзвичайно корисними засобами для оцінки фізіологічних наслідків активації протеїнкінази. Було показано, що надсинтез або неадекватне вираження нормальних або мутантних протеїнкіназ у ссавців грають суттєву роль в розвитку багатьох захворювань, включаючи рак і діабети. Протеїнкінази можна розділити на два класи: ті, які фосфорилують переважно залишки тирозину (протеїнтирозинкінази), і ті, які фосфорилують переважно залишки серину і/або треоніну (протеїнсерин/треонінкінази). Протеїнтирозинкінази виконують різні функції, від стимулювання росту і диференціації клітин до зупинення проліферації клітин. Їх можна підрозділити на рецепторні протеїнтирозинкінази і внутрішньоклітинні протеїнтирозинкінази. Рецепторні протеїнтирозинкінази, які мають позаклітинний лігандзв'язувальний домен і внутрішньоклітинний каталітичний домен з внутрішньою тирозинкіназною активністю, розподіляються на 20 підродин. Рецепторні тирозинкінази сімейства епідермального фактора росту (EGF), до яких належать рецептори HER-1, HER-2/neu і HER-3, містять позаклітинний домен зв’язування, трансмембранний домен і внутрішньоклітинний цитоплазматичний каталітичний домен. Зв’язування рецепторів ініціює численні, залежні від внутрішньоклітинної тирозинкінази, процеси фосфорилування, які, в кінцевому результаті, приводять до онкогенної транскрипції. Був встановлений зв'язок раку грудей, простати і колоректального раку з цим сімейством рецепторів. Рецептор інсуліну (IR) і рецептор інсуліноподібного фактора росту I (IGF-1R) структурно і функціонально споріднені, однак мають різний біологічний ефект. Була встановлена обумовленість раку грудей надсинтезом IGF-1R. Рецептори тромбоцитарного фактора росту (PDGF) служать проміжною ланкою клітинних реакцій, таких як проліферація, міграція і виживання, і включають PDGFR, рецептор фактора стовбурової клітини (c-kit) і c-fms. Був встановлений зв'язок цих рецепторів з такими захворюваннями, як атеросклероз, фіброз і проліферативна вітреоретинопатія. У число рецепторів фактора росту фібробластів (FGR) входять чотири рецептори, які відповідають за виробництво кровоносних судин, ріст кінцівок, а також ріст і диференціацію різноманітних типів клітин. Фактор росту ендотелію судин (VEGF), потужний мітоген ендотеліальних клітин, виробляється в зростаючих кількостях багатьма пухлинами, в тому числі карциномою яєчника. Відомі рецептори для VEGF позначаються як VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). У клітинах ендотелію судин і в кровотворних клітинах були ідентифіковані відповідні групи тирозинкіназних рецепторів tie-1 і tie-2. Був встановлений зв'язок рецепторів VEGF з васкуло- і ангіогенезом. Внутрішньоклітинна протеїнтирозинкіназа відома також як нерецепторна протеїнтирозинкіназа. Ідентифіковано більше 24 таких кіназ. Вони розділені на 11 підродин. Серин/треонінпротеїнкінази, подібно клітинним протеїнтирозинкіназам, є, головним чином, внутрішньоклітинними. Встановлений зв'язок аномальної активності протеїнтирозинкінази з такими патогенними станами, як діабет, ангіогенез, псоріаз, рестеноз, очні хвороби, шизофренія, ревматоїдний артрит, серцево-судинні захворювання і рак. Отже, існує необхідність в селективних і сильних інгібіторах протеїнтирозинкінази з малим розміром молекули. Патенти США №№ 6383790; 6346625; 6235746; 6100254 і Міжнародні заявки PCT WO 01/47897, WO 00/27820 і WO 02/068406 свідчать про спроби синтезу таких інгібіторів, здійснювані останнім часом. Винахід направлений на задоволення існуючої необхідності в селективних і сильних інгібіторах протеїнтирозинкінази за допомогою сильних інгібіторів c-fms кінази. Винахід направлений на нові сполуки Формули I: 1 UA 99311 C2 або їх сольвати, гідрати, таутомери або фармацевтично прийнятні солі, де: W означає 5 або 4 10 15 20 де кожний з R незалежно являє собою Н, F, Cl, Br, I, OH, OCH 3, OCH2CH3, SC(1-4)алкіл, d e f g SOC(1-4)алкіл, SO2C(1-4)алкіл, -C(1-3)алкіл, CO2R , CONR R , С≡CR або CN; d де R означає Н або -C(1-3)алкіл; e R означає Н або -C(1-3)алкіл; f R означає Н або -C(1-3)алкіл; і g R означає Н, -CH2OH або -CH2CH2OH; 2 R означає циклоалкіл, спірозаміщений циклоалкеніл, тіофеніл, дигідросульфонопіраніл, феніл, фураніл, тетрагідропіридил або дигідропіраніл, будь-який з яких може бути незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з хлору, фтору, гідрокси-, С(1-3)алкілу і С(1-4)алкілу; Z означає Н, F, Cl або CH3; J означає CH або N; X означає 2 UA 99311 C2 , або w 5 10 де R означає Н, -C(1-4)алкіл, -CO2C(1-4)алкіл, -CONH2, -CONHC(1-4)алкіл, -CON(С(1-4)алкіл)2 або -COC(1-4)алкіл. Фіг. 1 - порошкова рентгенограма сполуки Прикладу 31, залежно від кута відбиття °2θ. Фіг. 2 - порошкова рентгенограма сполуки Прикладу 32, залежно від кута відбиття °2θ. Фіг. 3 - порошкова рентгенограма сполуки Прикладу 33, залежно від кута відбиття °2θ. На фіг. 4 показаний вплив Сполуки 4 на опухання гомілковостопного суглоба і лапи у щурів в моделі артриту, індукованій стрептококовою клітинною оболонкою (СКО). Винахід направлений на задоволення існуючої необхідності в селективних і сильних інгібіторах протеїнтирозинкінази за допомогою сильних інгібіторів c-fms кінази. Винахід направлений на нові сполуки Формули I: 15 або сольват, гідрат, таутомер або фармацевтично прийнятну сіль вищезгаданого, де: W означає 20 3 UA 99311 C2 або 4 5 10 15 де кожний R незалежно являє собою Н, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)алкіл, SOC(1d e f g 4)алкіл, SO2C(1-4)алкіл, -C(1-3)алкіл, CO2R , CONR R , С≡CR або CN; d де R означає С(1-3)алкіл; e R означає С(1-3)алкіл; f R означає Н або -C(1-3)алкіл; і g R означає Н, -CH2OH або -CH2CH2OH; 2 R означає циклоалкіл, спірозаміщений циклоалкеніл, тіофеніл, дигідросульфонопіраніл, феніл, фураніл, тетрагідропіридил або дигідропіраніл, будь-який з яких може бути незалежно заміщений одним або двома замісниками, вибраними з хлору, фтору, гідрокси-, С(1-3)алкілу і С(1-4)алкілу; Z означає Н, F, Cl або CH3; J означає CH або N; X означає , або 20 w де R означає Н, -C(1-4)алкіл, -CO2C(1-4)алкіл, -CONH2, -CONHC(1-4)алкіл, -CON(С(1-4)алкіл)2 або -COC(1-4)алкіл. Інший приклад здійснення винаходу - це сполука Формули I, де: 4 UA 99311 C2 W означає , , або , 5 Z означає Н; J означає CH або N; 2 R означає , 10 або, X означає 15 5 UA 99311 C2 або, 5 а також її сольвати, гідрати, таутомери або фармацевтично прийнятні солі. Інший приклад здійснення винаходу - це сполука Формули I, де: W означає , , або 10 Z означає Н; J означає CH або N; 2 R означає або 15 X означає 6 ; UA 99311 C2 , або, 5 ; а також її сольвати, гідрати, таутомери або фармацевтично прийнятні солі. Інший приклад здійснення винаходу - це сполука Формули I, де: W означає або 10 ; Z означає Н; J означає CH або N; 2 R означає або 15 X означає 7 ; UA 99311 C2 або 5 10 а також її сольвати, гідрати, таутомери або фармацевтично прийнятні солі. Інший приклад здійснення винаходу - це сполука Формули I, де: W означає Z означає Н; J означає CH або N; 2 R означає ; або X означає 15 8 UA 99311 C2 або 5 а також її сольвати, гідрати, таутомери або фармацевтично прийнятні солі. Інший приклад здійснення винаходу - це сполука Формули Ia: , 10 де: 2 R означає або 9 UA 99311 C2 J означає CH або N; і X означає 5 , або 10 w ; де R означає Н, -C(1-4)алкіл, -CO2C(1-4)алкіл, -CONH2, -CONHC(1-4)алкіл, -CON(С(1-4)алкіл)2 або -COC(1-4)алкіл; а також її сольвати, гідрати, таутомери або фармацевтично прийнятні солі. Інший приклад здійснення винаходу - це сполука Формули Ia, де 2 R означає 15 або J означає CH або N; X означає 20 10 UA 99311 C2 , або 5 а також її сольвати, гідрати, таутомери або фармацевтично прийнятні солі. Інший приклад здійснення винаходу - це будь-який приклад сполуки, вибраної з групи, в яку входять: 11 UA 99311 C2 12 UA 99311 C2 13 UA 99311 C2 і 14 UA 99311 C2 15 UA 99311 C2 16 UA 99311 C2 і 17 UA 99311 C2 5 а також її сольвати, гідрати, таутомери або фармацевтично прийнятні солі. Ще одне здійснення винаходу - це сполука формули: 18 UA 99311 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 а також її сольвати, гідрати, таутомери або фармацевтично прийнятні солі. Переважніше, щоб сполука була вибрана з групи, яка складається з: [2-циклогекс-1-еніл-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагідропіран-4-іл)-піридин-3-іл]-амід 4-ціано-1Hімідазол-2-карбонової кислоти; хлористоводневої солі [2-(4,4-диметилциклогекс-1-еніл)-6-(2,2,6,6тетраметилтетрагідропіран-4-іл)-піридин-3-іл]-аміду 4-ціано-1H-імідазол-2-карбонової кислоти; солі [2-(4,4-диметилциклогекс-1-еніл)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагідропіран-4-іл)-піридин-3іл]-аміду метансульфонової кислоти 4-ціано-1H-імідазол-2- карбонової кислоти; і солі [2-(4,4-диметилциклогекс-1-еніл)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагідропіран-4-іл)-піридин-3іл]-аміду (1S)-(+)-10-камфорсульфонової кислоти 4-ціано-1H-імідазол-2-карбонової кислоти. Найбільш переважно, щоб сполука являла собою хлористоводневу сіль [2-(4,4диметилциклогекс-1-еніл)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагідро-піран-4-іл)-піридин-3-іл]-аміду 4ціано-1H-імідазол-2-карбонової кислоти. Інший приклад здійснення даного винаходу - продукт, одержаний в результаті будь-якого зі способів, наведених в прикладах 1-30. Ще один приклад здійснення даного винаходу - фармацевтична композиція, яка включає сполуку Формули I і фармацевтично прийнятний носій. Ще один приклад здійснення даного винаходу - фармацевтична композиція, яка включає сполуку Формули Ia і фармацевтично прийнятний носій. Ще один приклад здійснення даного винаходу - фармацевтична композиція, яка включає сполуку, представлену в розділі "Приклади" даного опису винаходу, і фармацевтично прийнятний носій. Ще один приклад здійснення даного винаходу - спосіб лікування захворювання, вибраного з групи, що включає остеопороз, хворобу Педжета, ревматоїдний артрит і інші форми запального артриту, остеоартрит, відторгнення протеза, остеолітичну саркому, мієлому і пухлинні метастази кістки, який включає введення ссавцям, потребуючим такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки Формули I. Ще один приклад здійснення даного винаходу - спосіб лікування захворювання, вибраного з групи, що включає гломерулонефрит, запальну хворобу кишечнику, відторгнення протеза, саркоїдоз, гостру обструктивну пневмонію, ідіопатичний легеневий фіброз, астму, панкреатит, ВІЛ-інфекцію, псоріаз, діабет, патоморфологічний ангіогенез, вікову макулярну дистрофію, діабетичну ретинопатію, рестеноз, шизофренію і хворобу Альцгеймера, який включає введення ссавцям, потребуючим такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки Формули I. Ще один приклад здійснення даного винаходу - спосіб лікування больового синдрому, в тому числі кісткового болю, викликаного пухлинними метастазами або остеоартритом, або вісцерального, запального або нейрогенного болю у ссавців. Спосіб полягає в призначенні ссавцям, потребуючим такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки Формули I. Ще один приклад здійснення даного винаходу - спосіб лікування захворювання, вибраного з групи, що включає рак яєчника, рак матки, рак грудей, рак простати, рак легень, рак товстої кишки, рак шлунка або лейкоз ворсистих клітин, який включає введення ссавцям, потребуючим такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки Формули I. Ще один приклад здійснення даного винаходу - спосіб лікування або профілактики метастазів при наступних захворюваннях: рак яєчника, рак матки, рак грудей, рак простати, рак легень, рак товстої кишки, рак шлунка або лейкоз ворсистих клітин. Спосіб полягає в 19 UA 99311 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 призначенні ссавцям, потребуючим такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки Формули I. Ще один приклад здійснення даного винаходу - спосіб лікування аутоімунного захворювання, вибраного з групи, що включає системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит і інші форми запального артриту, псоріаз, ксеродерматоз, розсіяний склероз або увеїт, який включає введення ссавцям, потребуючим такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки Формули I. Ще один приклад здійснення даного винаходу - спосіб лікування захворювання, вибраного з групи, що включає остеопороз, хворобу Педжета, ревматоїдний артрит і інші форми запального артриту, остеоартрит, відторгнення протеза, остеолітичну саркому, мієлому і пухлинні метастази кістки, який включає введення ссавцям, потребуючим такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки з перерахованих в розділі "Приклади" даного опису винаходу. Ще один приклад здійснення даного винаходу - спосіб лікування захворювання, вибраного з групи, що включає гломерулонефрит, запальну хворобу кишечнику, відторгнення протеза, саркоїдоз, гостру обструктивну пневмонію, ідіопатичний легеневий фіброз, астму, панкреатит, ВІЛ-інфекцію, псоріаз, діабет, патоморфологічний ангіогенез, вікову макулярну дистрофію, діабетичну ретинопатію, рестеноз, шизофренію і хворобу Альцгеймера, який включає введення ссавцям, потребуючим такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки з перерахованих в розділі "Приклади" даного опису винаходу. Ще один приклад здійснення даного винаходу - спосіб лікування больового синдрому, в тому числі кісткового болю, викликаного пухлинними метастазами або остеоартритом, або вісцерального, запального або нейрогенного болю у ссавців. Спосіб полягає в призначенні ссавцям, потребуючим такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки з перерахованих в розділі "Приклади" даного опису винаходу. Ще один приклад здійснення даного винаходу - спосіб лікування захворювання, вибраного з групи, що включає рак яєчника, рак матки, рак грудей, рак простати, рак легень, рак товстої кишки, рак шлунка або лейкоз ворсистих клітин, який включає введення ссавцям, потребуючим такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки з перерахованих в розділі "Приклади" даного опису винаходу. Ще один приклад здійснення даного винаходу - спосіб лікування або профілактики метастазів при наступних захворюваннях: рак яєчника, рак матки, рак грудей, рак простати, рак легень, рак товстої кишки, рак шлунка або лейкоз ворсистих клітин. Спосіб полягає в призначенні ссавцям, потребуючим такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки з перерахованих в розділі "Приклади" даного опису винаходу. Ще один приклад здійснення даного винаходу - спосіб лікування аутоімунного захворювання, вибраного з групи, що включає системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит і інші форми запального артриту, псоріаз, ксеродерматоз, розсіяний склероз або увеїт, який включає введення ссавцям, потребуючим такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки з перерахованих в розділі "Приклади" даного опису винаходу. Ще один приклад здійснення даного винаходу - спосіб лікування захворювання, вибраного з групи, що включає остеопороз, хворобу Педжета, ревматоїдний артрит і інші форми запального артриту, остеоартрит, відторгнення протеза, остеосаркому, мієлому і пухлинні метастази кістки, який включає введення ссавцям, потребуючим такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки з перерахованих в розділі "Приклади" даного опису винаходу. Винахід також стосується способів інгібування активності протеїнтирозинкінази у ссавців шляхом призначення терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки Формули I. Переважною тирозинкіназою є c-fms. Вважається, що винахід включає енантіомерні, діастереоізомерні і таутомерні форми всіх сполук Формули I, а також їх рацемічні суміші. Крім того, деякі сполуки, представлені Формулами I і Ia, можуть бути проліками, тобто похідними діючого лікарського препарату, які мають кращі характеристики доставки і лікувальну дію в порівнянні з діючим лікарським препаратом. Проліки трансформуються в діючі лікарські препарати in vivo (в організмі) за допомогою ферментативних або хімічних процесів. I. Визначення Термін "алкіл" стосується радикалів як з прямим, так і з розгалуженим ланцюжком, що містить до 12 атомів вуглецю, переважно до 6 атомів вуглецю, якщо не зазначене інше, і включає, крім іншого, наступні радикали: метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор 20 UA 99311 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, ізогексил, гептил, октил, 2,2,4-триметилфеніл, ноніл, децил, ундецил і додецил. Термін "циклоалкіл" стосується насиченого або частково ненасиченого кільця, складеного з 3-8 атомів вуглецю. На кільці можуть довільно бути присутніми до чотирьох алкільних замісників. Приклади включають циклопропіл, 1,1-диметилциклобутил, 1,2,3триметилциклопентил, циклогексил, циклопентеніл, циклогексеніл і 4,4-диметилциклогексеніл. Термін "алкіламіно" стосується аміну з одним алкільним замісником, в якому аміногрупа є точкою приєднання до іншої частини молекули. Термін "гетероарил" стосується 5-7-членних моноциклічних або 8-10-членних біциклічних систем ароматичних кілець, в яких будь-яке з кілець системи може містити від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з N, О або S, де атоми азоту і сірки можуть існувати в будьякому з допустимих станів окислення. Приклади включають бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, фурил, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піроліл, квінолініл, тіазоліл і тієніл. Термін "гетероатом" стосується атома азоту, атома кисню або атома сірки, коли атоми азоту і сірки можуть існувати в будь-якому з допустимих станів окислення. Термін "алкокси" стосується радикалів з прямим або розгалуженим ланцюжком, що містить до 12 атомів вуглецю, якщо не зазначене інше, пов'язаних з атомом вуглецю. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси і бутокси. Термін "спірозаміщений циклоалкеніл" стосується пари циклоалкільних кілець із загальним атомом вуглецю, де принаймні одне кільце частково ненасичене, наприклад: . II. Терапевтичне застосування Сполуки Формули I являють собою нові потужні інгібітори протеїнтирозинкіназ, таких як cfms, і можуть бути корисні для профілактики і лікування розладів, викликаних дією цих кіназ. Винахід також передбачає способи інгібування протеїнтирозинкінази, які полягають в контактуванні протеїнтирозинкінази з ефективно інгібуючою кількістю принаймні однієї із сполук Формули I. Переважною тирозинкіназою є c-fms. Сполуки даного винаходу є також інгібіторами активності тирозинкінази FLT3. У одному прикладі інгібування протеїнтирозинкінази принаймні одна із сполук Формули I сполучається з відомим інгібітором тирозинкінази. У різних варіантах здійснення даного винаходу протеїнтирозинкіназа, інгібована сполуками Формули I, розташовується в клітинах організмів ссавців або in vitro. У випадку ссавців, в тому числі людей, призначається терапевтично ефективна кількість фармацевтично прийнятної форми принаймні однієї із сполук Формули I. Винахід також передбачає способи лікування рак у ссавців, в тому числі людей, шляхом призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтично прийнятної композиції принаймні однієї сполуки Формули I. Приклади форм раку включають, крім інших, наступні захворювання: гострий мієлолейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, рак яєчника, рак матки, рак простати, рак легень, рак грудей, рак товстої кишки, рак шлунка і лейкоз ворсистих клітин. Винахід також передбачає способи лікування певних передракових станів, включаючи мієлофіброз. У одному прикладі здійснення даного винаходу ефективна кількість принаймні однієї сполуки Формули I призначається в сполученні з ефективною кількістю хіміотерапевтичного препарату. Винахід також передбачає способи лікування і профілактики метастазів, які є наслідком ракових захворювань, в тому числі, крім інших, наступних захворювань: рак яєчника, рак матки, рак простати, рак легень, рак грудей, рак товстої кишки, рак шлунка і лейкоз ворсистих клітин. Винахід також передбачає способи лікування остеопорозу, хвороби Педжета і інших захворювань, які розвивається при резорбції кістки, включаючи ревматоїдний артрит і інші форми запального артриту, остеоартрит, відторгнення протеза, остеосаркому, мієлому і пухлинні метастази кістки, які часто спостерігаються при ракових захворюваннях, в тому числі, крім інших, раку грудей, раку простати і раку прямої кишки. Винахід також передбачає способи лікування больового синдрому, зокрема кісткового болю, викликаного пухлинними метастазами або остеоартритом, а також вісцерального, запального або нейрогенного болю. Винахід також передбачає способи лікування серцево-судинних, запальних і аутоімунних захворювань у ссавців, в тому числі людей, шляхом призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтично прийнятної форми принаймні однієї із сполук Формули I. Приклади захворювань із запальним компонентом включають гломерулонефрит, запальну хворобу 21 UA 99311 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кишечнику, відторгнення протеза, саркоїдоз, гостру обструктивну пневмонію, ідіопатичний легеневий фіброз, астму, панкреатит, ВІЛ, псоріаз, діабет, патоморфологічний ангіогенез, вікову макулярну дистрофію, діабетичну ретинопатію, рестеноз, шизофренію або хворобу Альцгеймера. Ці захворювання можна ефективно лікувати сполуками даного винаходу. Інші захворювання, які можна ефективно лікувати, включають, крім інших, атеросклероз і гіпертрофію серця. Аутоімунні захворювання, такі як системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит і інші форми запального артриту, псоріаз, ксеродерматоз, розсіяний склероз або увеїт, також можна лікувати сполуками даного винаходу. Термін "терапевтично ефективна кількість", застосовуваний в даному контексті, означає кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, яка надає біологічний або лікувальний вплив на систему тканин тварини або людини, що знаходиться під спостереженням дослідника, ветеринара, терапевта або іншого клініциста; такий вплив полягає в полегшенні, профілактиці, лікуванні або відстроченні початку або розвитку симптомів захворювання або розладу, який піддається лікування. Коли сполуки даного винаходу застосовуються як інгібітори протеїнтирозинкінази, їх можна призначати в ефективній кількості в межах дозування від приблизно 0,5 мг до приблизно 10 г, переважно від приблизно 0,5 мг до приблизно 5 г, у вигляді однократних або розділених добових доз. Призначуване дозування буде залежати від таких факторів, як спосіб прийому, стан здоров'я, вага і вік реципієнта, частота лікування і наявність паралельного або несумісного лікування. Для фахівця в даній галузі також очевидно, що терапевтично ефективне дозування для сполук даного винаходу або їх фармацевтичної композиції буде варіювати залежно від бажаного ефекту. Отже, оптимальні дозування, які повинні призначатися, можуть бути легко визначені відповідним фахівцем і будуть варіювати залежно від конкретної використовуваної сполуки, способу прийому, концентрації препарату і розвитку хворобливого стану. Крім того, необхідність регулювання дозування до прийнятного терапевтичного рівня буде зумовлена факторами, пов'язаними з конкретним суб'єктом лікування, включаючи його вік, вагу, дієту і час призначення препарату. Таким чином, наведені вище дозування є прикладом для усередненого випадку. Зрозуміло, можливі і окремі випадки, коли необхідно використовувати більш низьке або більш високе дозування, і такі випадки також знаходяться в межах застосування даного винаходу. Сполуки Формули I можна складати в фармацевтичні композиції, що включають будь-який з відомих фармацевтично прийнятних носіїв. Приклади носіїв включають, крім інших, будь-які придатні розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні і протигрибкові засоби і ізотонічні речовини. Приклади допоміжних речовин, які також можуть входити до складу рецептури, включають наповнювачі, зв'язуючі речовини, речовини для підвищення розпаду і мастильні речовини. Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули I включають поширені нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі, одержані з неорганічних або органічних кислот або основ. До прикладів таких кислотно-адитивних солей належать ацетат, адипат, бензоат, бензосульфонат, цитрат, камфорат, додецилсульфат, гідрохлорид, гідробромід, лактат, малеат, метансульфонат, нітрат, оксалат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфат і тартрат. Солі основ включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію і калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, солі з органічними основами, такі як дициклогексиламінові солі, і солі з амінокислотами, такі як аргінін. Крім того, основні азотовмісні групи можуть бути кватернізовані, наприклад, алкілгалогенідами. Фармацевтичні композиції винаходу можна вводити будь-якими способами, які забезпечують виконання їх призначення. Приклади включають введення парентальним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, інтраперитонеальним, трансдермальним, внутрішньоротовим або очним способами. Альтернативно або паралельно можливе пероральне введення. Придатні рецептури для парентального введення включають водні розчини активних сполук у водорозчинній формі, наприклад, водорозчинні солі, кислі розчини, лужні розчини, декстрозно-водні розчини, ізотонічні вуглеводні розчини і аддукти циклодекстрину. Даний винахід також охоплює спосіб одержання фармацевтичної композиції на основі змішування фармацевтично прийнятного носія з будь-якою із сполук даного винаходу. Крім того, даний винахід включає фармацевтичні композиції, виготовлені шляхом змішування фармацевтично прийнятного носія з будь-якою сполукою даного винаходу. Термін "композиція" в даному контексті означає продукт, до складу якого входять вказані інгредієнти у вказаних 22 UA 99311 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 кількостях, а також будь-який продукт, який є прямим або непрямим результатом комбінування вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. Поліморфи і сольвати Крім того, сполуки даного винаходу можуть мати одну або більше поліморфних або аморфних кристалічних форм і як такі входять в обсяг домагань винаходу. На доповнення до цього, сполуки можуть утворювати сольвати, наприклад, з водою (тобто гідрати) або звичайними органічними розчинниками. Термін "сольват" в даному контексті означає фізичне зв’язування сполук даного винаходу з однією або декількома молекулами розчинника. Це фізичне зв’язування включає різні ступені іонного або ковалентного зв’язування, в тому числі утворення водневих зв'язків. У деяких випадках сольват буде здатний до ізоляції, наприклад, коли одна або декілька молекул розчинника включені в кристалічну решітку кристалічного твердого тіла. Термін "сольват" стосується як сольватів в фазі розчину, так і сольватів, здатних до ізоляції. Приклади придатних сольватів не обмежуються наступними: етанолати, метанолати і тому подібне. Передбачається, що в обсяг домагань даного винаходу входять сольвати сполук даного винаходу. Отже, в способах лікування з використанням даного винаходу термін "призначення" повинен стосуватися засобів для лікування, полегшення або запобігання описаним в даному документі синдромам, розладам або захворюванням, які містять сполуки даного винаходу або їх сольвати, які, очевидно, повинні бути включені в обсяг домагань даного винаходу, незважаючи на відсутність конкретних вказівок на них. У іншому прикладі здійснення даного винаходу передбачається використання сполуки, як описано в Прикладах, Формулі I або Формулі Ia, як лікарського засобу. У іншому прикладі здійснення даного винаходу передбачається використання сполуки, як описано в Прикладах, Формулі I або Формулі Ia, для приготування лікарського засобу для лікування захворювання, пов'язаного з підвищеним рівнем вироблення c-FMS. У іншому прикладі здійснення даного винаходу передбачається використання сполуки, відповідно до Прикладів, Формули I або Формули Ia, для приготування лікарського засобу для лікування одного з наступних захворювань: остеопороз, хвороба Педжета, ревматоїдний артрит і інші форми запального артриту, остеоартрит, відторгнення протеза, остеосаркома, мієлома і пухлинні метастази кістки. У іншому прикладі здійснення даного винаходу передбачається використання сполуки, відповідно до Прикладів, Формули I або Формули Ia, для приготування лікарського засобу для лікування одного з наступних аутоімунних захворювань: системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит і інші форми запального артриту, псоріаз, ксеродерматоз, розсіяний склероз або увеїт. У іншому прикладі здійснення даного винаходу передбачається використання сполуки, відповідно до Прикладів, Формули I або Формули Ia, для приготування лікарського засобу для лікування одного з наступних захворювань: гломерулонефрит, запальна хвороба кишечнику, відторгнення протеза, саркоїдоз, гостра обструктивна пневмонія, ідіопатичний легеневий фіброз, астма, панкреатит, ВІЛ, псоріаз, діабет, патоморфологічний ангіогенез, вікова макулярна дистрофія, діабетична ретинопатія, рестеноз, шизофренія або хвороба Альцгеймера. У іншому прикладі здійснення даного винаходу передбачається використання сполуки, відповідно до Прикладів, Формули I або Формули Ia, для приготування лікарського засобу для лікування больового синдрому, в тому числі кісткового болю, викликаного пухлинними метастазами або остеоартритом, або вісцерального, запального або нейрогенного болю у ссавців. У іншому прикладі здійснення даного винаходу передбачається використання сполуки, відповідно до Прикладів, Формули I або Формули Ia, для приготування лікарського засобу для лікування наступних захворювань: рак яєчника, рак матки, рак грудей, рак простати, рак легень, рак товстої кишки, рак шлунка або лейкоз ворсистих клітин. Способи приготування Схема 1 23 UA 99311 C2 5 10 15 20 25 30 35 На Схемі 1 показаний загальний спосіб приготування сполук Формули I. Для ілюстрації способу, показаного на даній схемі, визначені реагенти і умови для сполук, в яких буквою J позначена група CH. Для фахівців в даній галузі буде ясно, що, якщо J означає N, то можуть бути потрібні лише невеликі зміни умов реакції і доцільних реагентів або взагалі не потрібні. Сполуки Формули 1-3 можна одержати шляхом каталізованої металом реакції сполучення нітросполук Формули 1-1, де L - це відхідна або реакційноздатна група, така як галоген, триалкілолово, дигідроксибор, діалкоксибор або поліфторований алкілсульфонілокси, зі зв'язуючим агентом, придатним для введення X. Придатними зв'язуючими агентами є: поліфторовані алкілсульфонатні ефіри енолів, коли L - це триалкілолово, дигідроксибор або діалкоксибор, і циклоалкенілборонатні ефіри і боронові кислоти, коли L - це бромо, йодо або поліфторований алкілсульфонілокси. Переважним способом сполучення є реакція кроссполучення Сузукі-Міяура (для довідки див.: N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); А. Suzuki in "Metal-Catalyzed Coupling Reactions", F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)) сполук Формули 1-1, де L - це бромо або йодо. Переважними умовами для реакції Сузукі-Міяура є паладієвий каталізатор, наприклад тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (Pd(PPh3)4), водна основа, така як водний розчин Na2CO3, і придатний розчинник, наприклад толуол, етанол, 1,4-діоксан, диметоксіетан (ДМЕ) або ДМФ (диметилформамід). Синтез зв'язуючих агентів описаний на наведених далі схемах. Аміни Формули 1-4 можуть бути одержані за реакцією відновлення з нітросполук Формули 1-3, з використанням стандартних способів синтезу (див. Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984). Переважними умовами є каталітичне гідрування з використанням паладієвого каталізатора у придатному розчиннику, наприклад, в метанолі або етанолі. У випадку, коли X містить алкен, він буде відновлений до алкану. Для сполук, де X містить алкен, який повинен залишитися в кінцевій сполуці, відновлення нітрогруп можна проводити вибірно, з використанням заліза або цинку у придатному розчиннику, наприклад в оцтовій кислоті, або з використанням заліза і хлориду амонію в етанолі і воді. З іншого боку, сполуки Формули 1-4 можуть бути одержані з амінів Формули 1-2 за допомогою реакцій заміщення L на X, як описано вище. У сполуках Формули 1-4, де X містить алкен, у випадку необхідності, він може бути відновлений до алкану описаними вище способами. Сполуки Формули 1-2, яких немає в продажу, можуть бути одержані із сполук Формули 1-1 шляхом відновлення нітрогрупи з використанням заліза або цинку у придатному розчиннику, такому як оцтова кислота, або з використанням заліза і хлориду амонію в етанолі і воді. Сполуки Формули 1-5 можуть бути одержані шляхом ортогалогенування, переважно бромування, аміносполук Формули 1-4 і подальших каталізованих металами реакцій 2 сполучення з бороновими кислотами або бороновими ефірами (реакції Сузукі-Міяура, де R M 24 UA 99311 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 означає R B(OH)2 або бороновий ефір, див. посилання вище) або з реагентами, що містять 2 2 олово (реакція Стілла, де R M означає R Sn(алкіл)3, див. J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508-524 (1986)), на проміжній галогеновмісній сполуці. Переважними умовами бромування сполук 1-4 є N-бромосукцинімід (NBS) у придатному розчиннику, наприклад N,Nдиметилформамід (DMF), чотирихлористий вуглець або переважно дихлорметан (DCM) або ацетонітрил. Потім, згідно зі стандартними способами, описаними у вищезазначених літературних джерелах, можуть бути проведені реакції сполучення, каталізовані металами, переважно реакції Сузукі-Міяура. Сполуки Формули 1-6 можуть бути одержані із сполук Формули 1-5 за реакцією аміногрупи з 1 1 2 2 гетероциклічною кислотою P -WCOOH (або її відповідною сіллю P -WCOOM , де M означає Li, 1 Na або K), де P - це необов'язкова захисна група (наприклад, 2-(триметилсиліл)етоксиметил 1 (SEM), причому W означає імідазол, триазол, пірол або бензімідазол), або де P відсутній, як в тому випадку, коли W означає фуран. (Перелік придатних захисних груп для W див. Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)). Сполучення з метою одержання сполук Формули 1-6 може проводитися згідно зі стандартними способами для утворення амідних зв'язків (детальніше див. M. Bodansky and A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)) або за реакцією з 1 1 q q хлорангідридами P -WCOCl або активованими ефірами P -WCO2R (де R - це відхідна група, наприклад пентафторфеніл або N-сукцинімід). Переважними умовами реакцій сполучення за 1 1 2 участі P -WCOOH або P -WCOOM є: у випадку, коли W означає фуран (необов'язкова захисна 1 група P відсутня), оксалілхлорид в дихлорметані (DCM) з DMF як каталізатором для утворення хлорангідриду WCOCl і подальше сполучення в присутності триалкіламіну, наприклад N,N1 діізопропілетиламіну (DIEA); коли W означає пірол (необов'язкова захисна група P відсутня), 1(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид (EDCI) і 1-гідроксибензотриазол (HOBt); а якщо W означає імідазол, триазол, пірол або бензімідазол (необов'язкова захисна 1 група P присутня), переважними умовами є гексафторфосфат бромотрипіролідинфосфонію (PyBroP) або DIEA в розчиннику, такому як DCM або DMF. 1 Якщо W в сполуках Формули 1-6 містить необов'язкову захисну групу P , як відмічено вище, на цьому етапі вона може бути видалена, і будуть одержані сполуки Формули I. Наприклад, коли W означає імідазол, захищений на азоті групою SEM, групу SEM можна видалити або кислими реагентами, такими як трифтороцтова кислота (TFA), або реагентами - джерелами фтору, такими як фторид тетрабутиламонію (TBAF) (див. Greene and Wuts, вище). Якщо сполуки Формули 1-6 не містять захисну групу, вони також є сполуками Формули I. Нарешті, зрозуміло, що далі можна одержати похідні сполук Формули I. Приклади похідних, крім іншого, включають наступні: якщо сполуки Формули I містять ціаногрупу, цю групу можна гідролізувати до амідів або кислот в кислих або основних умовах; якщо сполуки Формули I містять ефір, останній можна гідролізувати до кислоти, а кислоту можна перетворити в аміди способами, описаними вище для утворення амідного зв'язку. Кислоти можуть бути відновлені до спиртів. Переважні умови для відновлення карбонових кислот в присутності ціаногруп включають борогідрид натрію і етилхлорформіат в тетрагідрофурані (THF). Олефіни можуть бути відновлені каталітичним гідруванням. Олефіни також можна дигідроксилювати до діолів з використанням ряду способів, включаючи реакцію з N-метилморфолін-N-оксидом, каталізовану тетроксидом осмію (детальніше див. Sundermeier, U., Doebler, С. and Beller, M., Modern Oxidation Methods, Baeckvall, J. (Ed.)., 1-20, Wiley-Verlag (2004) Weinheim, Germany (2004), and Beller, M. and Sharpless, K. B., Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, Cornils, В. and Herrmann, W. A. (Eds.), 2, 1009-1024, VCH, Weinheim, Germany (1996)). Якщо сполуки Формули I містять ациклічний або циклічний сульфід, останній може бути окислений далі до відповідних сульфоксидів або сульфонів. Сульфоксиди можна одержати шляхом окислення з використанням придатного окислювача, такого як один еквівалент метахлорпербензойної кислоти (MCPBA), або шляхом обробки NaIO4 (див. наприклад, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003)), а сульфони можна одержати з використанням двох еквівалентів MCPBA або шляхом обробки 4-метилморфолін-N-оксидом з тетроксидом осмію як каталізатором (див., наприклад, Міжнародний патент WO 01/47919). До того ж, як сульфоксиди, так і сульфони можуть бути приготовані з використанням одного еквівалента або двох еквівалентів H2O2 відповідно, в присутності ізопропоксиду титану(IV) (див. наприклад J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002)). Схема 2 25 UA 99311 C2 Схема 2 описує синтез сполук Формули I, коли X означає , , , , , , . , , 5 Для ілюстрації цього способу реагенти і умови визначені в даній схемі для субстратів, де X w 10 15 20 x y означає ; Е означає О або NCO2R ; R означає Н або Me; R означає Н або v v CH2R , де R означає Н, OMe або OPG, де PG - це придатна захисна група, яка стійка до умов v трансформації даної схеми і може бути видалена надалі для зняття захисту; R означає OH; а z R означає Н або OH, де дві ОН-групи можуть бути захищені відповідним чином за допомогою придатних кетальних або силільних захисних груп, які в кінцевих продуктах можуть бути або видалені, або залишені. Фахівцям в даній галузі буде ясно, що хімічні процеси актуальні для x y z всіх X, R , R і R , згаданих вище, і можуть бути реалізовані з невеликими змінами реагентів і умов. Вихідний матеріал 2-1 перетворюють в йодовану сполуку 2-2 за реакцією з I2 або NIS, або, що переважніше, з I2/Ag2SO4 у придатному розчиннику, такому як метиловий спирт, 2 ізопропіловий спирт, або, найкраще, етиловий спирт. Сполуки Формули 2-3, де R означає циклоалкеніл і циклоалкіл, можуть бути одержані із сполуки 2-2 селективними реакціями сполучення, каталізованих металами, з бороновими кислотами або бороновими ефірами, як описано в Схемі 1. Аміногрупу сполук Формули 2-3 потім можна приєднати до гетероциклічної 1 кислоти P -WCOOH з утворенням сполук Формули 2-4, як описано в Схемі 1. Якщо W в 26 UA 99311 C2 1 5 10 сполуках Формули 2-4 містить необов'язкову захисну групу P , вона може бути видалена на цій стадії шляхом, описаним в Схемі 1, з утворенням сполуки 2-5. І нарешті, бромзаміщена сполука 2-5 перетворюється в спирт 2-6; при цьому спочатку проводять депротонування кислоти за допомогою придатної основи, наприклад хлориду ізопропілмагнію (i-PrMgCl), в розчиннику, такому як етиловий ефір, диметиловий ефір або, найкраще, тетрагідрофуран; потім проводять обмінну реакцію галоген-літій з придатним літієвмісним реагентом, таким як н-бутиллітій, вторбутиллітій або переважно трет-бутиллітій, при температурі від -100°С до -40°С, переважно 78°С, а потім перехоплення літієвмісної органічної проміжної сполуки за допомогою придатного кетону 2-7. Синтез кетонів Формули 2-7 описаний в Схемах 6 і 7. Для фахівців в даній галузі буде очевидно, що сполуки даного винаходу на цьому етапі можуть бути модифіковані і далі. Наприклад, якщо сполука 2-6 має кислотну групу на W, то ця кислотна група може бути естерифікована; також і амід на W може бути дегідрований з утворенням нітрилу. Схема 3 15 На Схемі 3 показаний загальний спосіб приготування гетероциклічних кетонів Формули 3-2, y z де Е означає О, S, SO або SO2, і R це R це CH3. Ці кетони корисні для приготування сполук Формули I, де X означає 20 і 25 30 35 Вказані гетероциклічні кетони можна одержати за реакціями подвійного приєднання за Міхаелем придатних нуклеофільних реагентів з дієнонами Формули 3-1, каталізованими кислотою або основою при температурах від 0 до 100°С. Якщо як нуклеофільний реагент використовується вода (EH2 означає OH2), переважні умови для цього перетворення включають реакцію дієнонів Формули 3-1 при, наприклад, 40-50°С протягом 4 діб, з надлишком 1-4 N водного розчину HCl для одержання сполуки Формули 3-2, де Е означає О (WO 2005012220). Аналогічно, коли як нуклеофільний реагент використовується H2S, сполуки Формули 3-2, де Е означає S, можуть бути одержані в присутності неорганічних основ, таких як KOH, за наявності або за відсутності каталітичної кількості органічного аміну, такого як піперидин, в протоновмісних розчинниках, таких як EtOH, при організованому зворотному потоці і безперервному повільному барботуванні H2S (Journal of Industrial and Engineering Chemistry (Washington, D. C.) (1952), 44, 1659-62). Для фахівців в даній галузі повинно бути ясно, що сірковмісні кетони Формули 3-2, де Е означає S, можуть бути окислені одним або двома еквівалентами придатного окислювача, такого як m-хлорпербензойна кислота, для одержання сполук Формули 3-2, де Е означає SO або SO2, відповідно. Схема 4 40 27 UA 99311 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Два інших способи синтезу для приготування сполук Формули 3-2 показані на Схемі 4, де Е y v v означає S і R означає Н, Me і CH2R , де R означає Н, OMe або OPG, де PG - це придатна захисна група, яка стійка до умов трансформації даної схеми і може бути видалена надалі для v зняття захисту; R означає OH. Ненасичені амінокетони Формули 4-1 і четвертинні амонієві солі s піперидонів Формули 4-3 (переважно заміщені N,N-диметилпіперидонгалоїди (R означає Me), одержані за реакцією відповідним чином заміщеного піперидону з галоїдним похідним метану, таким як йодометан (L означає I)), можуть бути перетворені в сполуки Формули 3-2, де Е означає S, під дією H2S або сульфідів металів (M2S), краще сульфідів лужних металів, таких як Na2S, відповідно (Хімія гетероциклічних сполук, Збірник (1970) (2), 174-80 і Вісті Академії наук Казахської РСР, Серія хімічна (1986) (3), 92-3, відповідно). Схема 5 На Схемі 5 показаний ще один підхід до синтезу гетероциклічних кетонів Формули 3-2, де Е y v v означає О, S, R означає Me і CH2R , де R означає Н, OMe або OPG, де PG - це придатна захисна група, яка стійка до умов трансформації даної схеми і може бути видалена надалі для v z z зняття захисту; R означає OH і R означає Me або обидва R взяті разом означають CH2-CH2 або CH означає CH так, що одержуваний кетон 3-2 є біциклічним. Це можна здійснити за допомогою реакції внутрішньомолекулярної циклізації за Дікманом, з t використанням придатних прекурсорів Формули 5-1 (R означає Me або Et) в кислих або t основних умовах і подальшим видаленням α-алкоксикарбонільного замісника CO2R , як показано на Схемі 5. Переважний спосіб для послідовності цього синтезу передбачає індуковану основою циклізацію діефірів Формули 5-1 при температурах від -78°С до кімнатної температури з метою одержання β-кетоефірів Формули 5-2 і подальші, каталізовані кислотою, гідроліз і декарбоксилювання при температурах від 20 до 200°С. Зрозуміло, що після гідролізу ефіру можна провести декарбоксилювання проміжної сполуки 5-2 з виділенням або без виділення відповідної карбонової кислоти з метою одержання сполук Формули 3-2. Переважні основи для першої стадії включають, крім інших, такі сильні основи, як алкоксиди і гідроксиди лужних металів, наприклад метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію і гідроксид літію, а також вторинні органічні аміни солей лужних металів, такі як діізопропіламід літію і гексаметилдисилазид літію. Переважні умови гідролізу і декарбоксилювання включають, крім інших, нагрівання сполук Формули 5-2 з розбавленими неорганічними кислотами, такими як 1M водний розчин HCl, з придатним розчинником, таким як THF (тетрагідрофуран), або без нього. Гідроліз ефіру Формули 5-2 також можна провести шляхом обробки водним розчином основи, наприклад гідроксиду натрію, гідроксиду калію або карбонату калію, у придатній суміші розчинників, наприклад води і органічного розчинника, такого як THF, метанол, етанол або ізопропанол. При використанні даного способу гідролізу, каталізованого основою, одержану сіль карбонової кислоти можна потім обробити неорганічною кислотою, такою як 0,01-12M водний розчин HCl або H2SO4, з придатним розчинником, таким як THF (тетрагідрофуран) або діоксан, або без нього, для одержання відповідної карбонової кислоти. Для фахівців в даній галузі ясно, що відповідні карбонові кислоти сполук Формули 5-2, одержані або шляхом гідролізу, каталізованого кислотою, або шляхом гідролізу, каталізованого основою, і подальшого окислення, можуть спонтанно декарбоксилювати в присутності або за відсутності будь-якого стороннього кислотного або основного реагенту, з нагріванням або без нагрівання. Крім того, зрозуміло, що сполуки Формули 5-1 можна приготувати із застосуванням відомих способів або простої зміни або розширення відомих способів. (Для прикладів діефірів Формули 5-1 і відповідних двоосновних кислот див.: Journal of the American Chemical Society (1996), 118, 10168-10174; US 2466420; Journal of the American Chemical Society (1957), 79, 2323-5 and Journal of Organic Chemistry (1951), 16, 232-8.) 28