Засіб “міконазол” для лікування захворювань шкіри

Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до створення та виробництва засобів для лікування захворювань шкіри. Відомий лікарський засіб "Нізорал", що містить активну речовину кетоконазол (група імідазолів) та допоміжні речовини. Засіб застосовується для лікування мікозів стоп з мінімальним ураженням нігтів. Ефективність нізорала збільшується при комбінації його з кератолітичними засобами [1]. Відомий лікарський засіб "Ністатин" (антибіотик)} який застосовують при поверхневих формах кандідозу, ураженнях слизистих оболонок та шкіри. При місцевому застосуванні мазі ністатину клінічні симптоми захворювання зникають на 3 - 5 день. Проте у осіб, що одержали тільки" місцеве лікування, спостерігаються рецидиви захворювання [2]. Відомий лікарський засіб "Клотримазол", що містить активну речовину канестен та допоміжні речовини. Засіб застосовують зовнішньо у вигляді кремів, розчинів, вагінальних таблеток при ураженнях шкіри та слизистих, які спричиняють дріжджеподібні гриби роду Candida, Проте при дерматофітіях цей препарат недостатньо ефективний [3]. Відомий лікарський засіб "Дактарин", що містить активну речовину міконазолу нітрат та допоміжні речовини. Засіб "Дактарин" у вигляді крему застосовують при грибкових ураженнях шкіри та нігтів, у випадках бактеріальних суперінфекцій при мікозах [4]. Відомий лікарський засіб "Декодерм", що містить як активні речовини міконазолу нітрат та флепредніден-21-ацетат, як допоміжні - тригліцериди, демікотон, пропіленгліколь, білий вазелін, воду очищену. Препарат застосовують у вигляді крему при лікуванні екземи, дерматитів, мікотичної суперінфекціі [5]. Відомий лікарській засіб "Акнідацил", що містить як активні речовини міконазолу нітрат та бензоїлпероксид, як допоміжні - цетиловий спирт, пропіленгліколь, стеариловий спирт, натрію додецилсульфат, сірий віск, полісорбат-20, воду очищену. Препарат застосовують у вигляді крему при лікуванні акме [6]. Відомий лікарський засіб "Моністат-дерм", що містить як активну речовину міконазолу нітрат, як допоміжні - пегоксол-7-стеарат, пегліколь-5-олеат, мінеральне масло, бензойну кислоту, бутильований гідроксианізол, воду очищену. Препарат має фунгіцидну активність і застосовується у вигляді крему при лікуванні дерматомікозів [7]. Найбільш близьким до заявленого є склад лікарського засобу "Мікозолон" (Угорщина, Gedeon Richter), що містить міконазолу нітрат та мазіпредон - кортикостероїд на емульсійній основі першого роду (типу масло/вода). Препарат застосовують у вигляді мазі при грибкових ураженнях шкіри та нігтів, що супроводжуються виразним запаленням та свербежем, а також при лікуванні мікозів, що поєднуються з суперінфекцієй, яку спричиняють грампозитивні бактерії [8]. До недоліків прототипу та аналогів слід .віднести: - недостатньо широкий спектр дії, що виявляється у впливі лише на певні види грибів; - відсутність активності або недостатній її рівень відносно бактерій, що при ускладненому піодермією мікотичному процесі змушує удаватися до додаткового зовнішнього застосування антибактеріальних засобів, в тому числі кортикостероїдів; - відсутність регульованої антиексудативної дії, а також кератопластичної та кератолітичної дії; - наявність побічних негативних ефектів при тривалому застосуванні, а в присутності кортикостероїдів збільшення числа протипоказань. В основу винаходу поставлено завдання створення засобу для лікування захворювань шкіри шляхом такого якісного та кількісного підбору компонентів, який би забезпечив комплексний вплив лікарського засобу на уражені тканини, внаслідок чого досягається широкий спектр та високий рівень специфічної активності з одночасним зниженням та виключенням побічних ефектів. Поставлена задача вирішується тим, що засіб для лікування захворювань шкіри, що містить міконазолу нітрат, розчинники та емульгатори, у відповідності з винаходом додатково містить проксанол-268 з молекулярною масою від 9000 до 13000, як розчинники використовують пропіленгліколь та поліетиленоксид-400, а як емульгатори - емульгатори 1 та 2 роду при такому співвідношенні компонентів, мас.%: Міконазолу нітрат 0,5-2,5 *Проксанол-268 з молекулярною масою від 9000 до 13000 10,0 - 20,0 Пропіленгліколь 80,0 - 4,5 Поліетиленоксид-400 4,5 - 68,0 Емульгатор 1 роду 0,3 - 3,0 Емульгатор 2 роду 4,7 - 2,0 * - далі: Проксанол-268 причому як емульгатор 1 роду використовують оксиетильовані первинні жирні спирти з числом атомів вуглецю від 16 до 21 або Твін-80, або натрію лаурилсульфат, а як емульгатор 2 роду використовують спирти синтетичні вищі жирні первинні фракцій С 16 - С20 або спирти синтетичні вищі жирні первинні фракцій С16 - С21, або цетостеариловий спирт. Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у розширенні спектру та підвищенні рівня специфічної активності в одночасним зниженням або виключенням побічних ефектів. Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу. Приклад 1. Порошок міконазолу нітрату подрібнюють в пропіленгліколі до одержання суспензії. Потім проксанол-268, поліетиленоксид-400, препарат ОС-20 (який є оксиетильованим первинним жирним спиртом з числом атомів вуглецю від 16 до 21), спирти синтетичні вищі жирні первинні фракцій С 16 - С20 змішують і нагрівають до розплавлення компонентів. Одержану суміш охолоджують до 35 - 40°С, після чого до неї вводять суспензію міконазолу нітрату при перемішуванні до одержання кремоподібної маси, яку охолоджують до 25°С і фасують. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас.%: Міконазолу нітрат 2,0 Лроксанол-268 16,0 Пропіленгліколь 46,0 Поліетиленоксид-400 31,0 Препарат ОС-20 1,0 Спирти синтетичні вищі жирні 4,0 первинні фракцій С16 - С20 Приклад 2. Порошок міконазолу нітрату подрібнюють в пропіленгліколі до одержання суспензії. Потім проксанол-268., поліетиноксид-400, Твін-80 та цетостеариловий спирт змішують і нагрівають до розплавлення компонентів. Одержану суміш охолоджують до 35 - 40°С, після чого до неї вводять суспензію міконазолу нітрату при перемішуванні до одержання кремоподібної маси, яку охолоджують до 25°С і фасують. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: Міконазолу нітрат 0,5 Проксанол-268 10,0 Пропіленгліколь 80,0 Поліетиленоксид-400 4,5 Твін-80 4,7 Цетостеариловий спирт 0,3 Приклад 3. Порошок міконазолу нітрату подрібнюють в пропіленгліколі до одержання суспензії. Потім проксанол-268, поліетиленоксид-400, натрію лаурилсульфат та спирти синтетичні вищі жирні первинні фракцій С16 - С21 вмішують і нагрівають до розплавлення компонентів. Одержану суміш охолоджують до 35 - 40°С, після чого до неї вводять суспензію міконазолу нітрату при перемішуванні до одержання кремоподібної маси, яку охолоджують до 25°С і фазують. Заявляємий засіб мав таке співвідношення компонентів, мас.%: Міконазолу нітрат 2,5 Проксанол-268 20,0 Пропіленгліколь 4,5 Полі етиленоксид-400 68,0 Натрію лаурилсульфат 3,0 Спирти синтетичні вищі жирні 2,0 первинні фракцій С16 - С21 Кількісний та якісний склад заявленого засобу цілком вирішує поставлене у винаході завдання по створенню високоефективного засобу для лікування захворювань шкіри, зокрема, дерматомікозів. Основна діюча речовина міконазолу нітрат є похідним імідазолів, які набули в останні роки широкого поширення як специфічні антимікотичні засоби, які безпосередньо впливають на грибкову клітину, її структуру та метаболізм. Міконазолу нітрат має фунгіцидну активність по відношенню до дерматофітів, дріжджових та інших патогенних грибів, а також по відношенню до деяких грампозитивних мікроорганізмів. Механізм його дії пов'язаний з інгібуванням біосинтезу ергостеролу та зміненням ліпідного складу мембран. Притаманна міконазолу властивість слабко всмоктуватися в системний кровотік або взагалі не всмоктуватися робить його одним з найбільш перспективних препаратів для місцевого лікування грибкової інфекції, тому що при його застосуванні практично ліквідуються побічні ефекти, притаманні похідним імідазолу. Проте, тенденція до росту змішаних грибкових та грибкове-бактеріальних інфекцій, що проявилась в останній час, створює значні труднощі для діагностики та терапії, становить перед необхідністю застосування додатково антибактеріальних препаратів або створення комбінованих препаратів, які сполучають в собі антифунгальну та антибактеріальну активність (наприклад, комбінація міконазолу нітрату та мазіпредону - кортикостероїду у прототипі - мазі "Мікозолон"). Необхідно відзначити, що сукупність міконазолу з кортикостероїдом з метою купірування запального процесу при дерматомікозах не є найкращим вирішенням цього питання із-за можливості загострення мікотичної інфекції та виникнення кортикостероїднообумовлених побічних реакцій з боку шкіри (стриї, атрофія, акме). Окрім того, наявність кортикостероїдів збільшує кількість протипоказань для застосування: туберкульоз шкіри, герпес, вітряна віспа, натуральна віспа. Тому автори заявленого засобу пішли по іншому шляху: питання ефективності препарату вирішували не тільки за рахунок вибору антифунгальної субстанції, але в значній мірі за рахунок раціонального вибору мазевої основи. Аналіз асортименту зарубіжних аналогів дозволяє зробити висновок про те, що вони в основному готуються на емульсійних основах типу масло/вода: дисперсійним середовищем в них є здебільше вода, в якій міконазолу нітрат практично не розчинюється. Це не дає в повній мірі проявитися антифунгальній дії міконазолу. В процесі досліджень та експериментів при створенні заявленого засобу було установлено, що міконазолу нітрат добре розчинюється в пропіленгліколі та поліетиленоксиді-400. Саме заявлені значення кількісного вмісту цих компонентів забезпечують необхідний рівень розчинності міконазолу нітрату, а отже і рівень його специфічної активності. Введений до складу заявленого засобу блоксополімер окису пропілену та етилену - проксанол-268, забезпечує утворення стабільної структури заявленого засобу у вигляді крему, а також регульований рівень гіперосмолярної активності. Заявляємі значення комбінації емульгаторів 1 та 2 роду забезпечують ефективне та пролонговане вивільнення діючої речовини - міконазолу нітрату, а також дозволяють абсорбувати воду більш рівномірно у часі, не пересушуючи здорові тканини. Співвідношення поміж емульгаторами 1 та 2 роду, а також їх концентрація підібрані таким чином, що збалансована висока, але пролонгована осмотична активність з величиною структурної в'язкості крему, необхідною для його нормальної екструзії з туб. Порушення якісного та кількісного складу заявленого засобу призводить до зниження рівня та зміни спектру специфічної активності, а також до порушення структурно-механічних та фізико-хімічних властивостей лікарської форми. Заявляємий засіб було випробувано у лабораторних та заводських умовах. Результати досліджень подані в таблиці. Таблиця Діаметр (мм) зон затримки росту мікроорганізмів препаратами Candid Staphy РеnісіlІі Asрегgi Epider Ρ. С. ЕsсhеMicros Trichop a Концентрація iogoccu Proteus um llus mophyt aerugіn регfring albican porum richia hvton міконазолу vultrari s crustaс niger on оsа ens s colі canis rubrum aureus еum 156/18 floocos нітрату, % мас. s 4636 27853 A28 885/60 1157 25922 772 25923 187 13 um 190 3 Гідрофільна основа 0,5%, гідрофільна основа 1.0%, гідрофільна основа 1,5%, гідрофільна основа 2,0%, гідрофільна основа 3,0%, гідрофільна основа 2,0% на вазели-новій основі Мазь "Мікозолон", 2% міконазолу n-6 14 * 13 ріст ріст* 15 15 ріст 15 17 ріст 16 18 17 13 14 16 20 30 21 20 33 20 18 17 14 15 17 24 35 25 26 35 24 20 19 15 15 17 28 35 26 30 35 29 22 20 16 16 17 30 35 30 30 35 30 18 17 15 14 14 29 30 30 30 30 28 14 14 13 13 14 ріст 14 13 ріст ріст 12 14 13 12 13 14 17 19 16 16 ріст 23 * Зникненняпігментації бактерій, що свідчать про зниження їх вірулентності Як видно з поданих в таблиці даних діаметр зон затримки росту мікроорганізмів залежить від концентрації міконазолу нітрату, а саме, при його вмісті 0,5 - 2,5%. Подальше підвищення його концентрації недоцільно, тому що не приводить до збільшення зон затримки росту мікробів (грибів та бактерій), Навпаки у ряді випадків є тенденція до їх зменшення, що, мабуть, обумовлене кристалізацією міконазолу, а отже зменшенням його концентрації в кремовій основі. Гідрофільна основа заявленого засобу посилює антифунгальну та антибактеріальну дію міконазолу нітрату в порівнянні з гідрофобною вазеліновою основою та емульсійною основою першого роду, на якій приготовано прототип -·мазь “Мікозолон". Окрім того, підібрана основа забезпечує гіперосмолярну активність, яка у великій мірі обумовлює протизапальну та антиексудативну дію. Це дозволяє застосовувати препарат у гострій стадії запалення без його комбінації з кортикостероїдами. Таким чином, заявляємий засіб для лікування захворювань шкіри - крем міконазолу, за рахунок вибору типу та складу основи, має широкий спектр високоефективної антифунгальної дії, антибактеріальної та антиексудативної активності, при його застосуванні відсутні побічні ефекти у вигляді місцево подразнювальної та алергізувальної дії на шкіру, а також всмоктування в системний кровотік. ЛІТЕРАТУРА: 1. Потекаев Η. С., Шушнина Е. А., Низорал. Перспективы применения и побочное действие//Вести, дерматологии и венерологии. - 1987. - №8. - С.20 - 25. 2. Кандидоз кожи и слизистых оболочек/А. А. Антоньев, П. A. Byльвахтер, Л. К. Глазкова и др.- М.: Медицина, 1985. 156с. 3. Силин В. А., Лещенко В. М., Шеклаков Н. Д. Синтетические противогрибковые средства//Вести, дерматологии и венерологии. - 1988. - №10. - С.26 - 32. 4. Лекарственные препараты: Книга 2 (Под ред. В. Н. Коваленко К.: "Морион Лтд", 1996. - 512с. 5. Rote Liste. Verzeichis pharmazeutisgher Speziapraparate. Ed. Cantor. - 1994. - №31143. 6. Rote Liste. Verzeichis pharmazeutischer Speziapraparate. Ed. Cantor. - 1994. - №31243. 7. Physicians Desk Reference. N. V., 1994, с.1658. 8. Микозолон - венгерский противогрибксвый препарат наружного применения/Н. Д. Шеклаков, В. М. Рукавишникова. В. М. Лещенко и др. - В сб.: Венгерские препараты, применяемые в дерматологии. - М.: 1975 (прототип).