Антимаститний препарат із сріблом

Антимаститний препарат, що містить водний розчин наночастинок срібла розміром від 250 до 1000 нм, який відрізняється тим, що наночастинки срібла концентрацією від 0,11 до 0,15 мас. % розчинені в гелі за ТУ У 24.5.-2626912571-0012004. (19) (21) u200810313 (22) 12.08.2008 (24) 12.01.2009 (46) 12.01.2009, Бюл.№ 1, 2009 р. (72) ЛОПАТЬКО КОСТЯНТИН ГЕОРГІЙОВИЧ, UA, АФТАНДІЛЯНЦ ЄВГЕН ГРИГОРОВИЧ, UA, СОЛОМОН В'ЯЧЕСЛАВ ВІТАЛІЙОВИЧ, U A, ЗАСЄКІН ДМИТРО АДАМОВИЧ, UA 3 38460 в постійній розробці нових лікарських засобів з широким спектром дії. У ветеринарній медицині відомі препарати на масляній або поліетиленгліколевій основах для лікування маститів, до складу яких входять: - солі пеніциліну (калію або натрію), стрептоміцину сульфат, норсульфазол, сульфадиметоксин, емульгатор, масло вазелінове [3. Ветеринарные препараты // Справочник под ред. А. Д. Третьякова. - М.: Агропромиздат, 1985. - С. 194]; - декаметоксин в кількості від 0,4 до 0,6 г і вазелінове масло в кількості до 100 мл [4. Патент (UA) №23692]; - фуракрилин в кількості від 0,4 до 0,6 мас.%; диоксидин в кількості від 0,8 до 1,2 мас.%; віск бджолиний в кількості від 4 до 0,6 мас.%; масло соняшникове - решта [5. Патент (RU) №2 272 627]; - флуренізид натрію в кількості від 1 до 5 мас. ч.; димексид в кількості від 10 до 50 мас. ч.; поліетиленґліколь - 400 в кількості від 89 до 45 мас. ч. [6. Патент (UA) № 80660]. Недоліками аналогів є низька терапевтична ефективність через те, що мікрофлора, що ізолюється з молочної залози корів, є слабо чутливою або нечутливою до активно діючих компонентів (діоксидін, фуракрілін та ін.), а також необхідність багатократного введення препарату в цистерну вимені (4 і більше разів), що збільшує витрати праці ветеринарних фахівців, негативно впливає на стан слизистої оболонки соскового каналу і цистерни молочної залози. Крім того застосування у відомих аналогах, як основи, масла або поліетіленгліколя приводить до збільшення вартості препаратів і обмеження їх застосування. Відомий також препарат на водяної основі для профілактики і лікування маститу корів який містить (г/%): 1,4-ди-N-окись2,3-бис-(оксиметил) хиноксалин в кількості від 1,0 до 1,2; пропандиол 1,2 в кількості від 20 до 25; диметилсульфоксид в кількості від 10 до 10,5; трекрезан (крезацин) в кількості від 3,0 до 3,18; дістілірована вода - решта. (Патент РФ № 2287329 СІ. Препарат для лікування після народження гнійно-катарального ендометриту, серозного, серозно-катарального і субклінічного маститу у корів. МПК6 А61К 31/498; А61К 31/192; А61К 31/10; А61К 31/045; А61Р 15/00; А61Р 15/14; А61Р 29/00; Опубл. 20.11.2006. Бюл. № 32). Лікування маститу корів полягає в тому, що в уражену частку вимені вводять вказаний препарат в дозі 10 мл один раз на день протягом 3-5 днів. До недоліків даного препарату відноситься відсутність пролонгуючого ефекту, нестабільність лікарської форми, яка не виключає проведення додаткових маніпуляцій перед введенням (нагрівання у водній лазні до розчинення осаду, який випадає при зберіганні препарату нижче 15°С), значні матеріальні і трудові витрати, зайва травматізация тварин. Крім того внаслідок довготривалого його застосування розвиваються штами мікроорганізмів, стійкі до компонентів препарату. Найбільш швидко розвиваються стійкі до бактерицидних препаратів штами стафілококів, ешерихій, протею, синьогнійної палички, мікоплазм. 4 У даний час розробляється новий клас препаратів для лікування маститів шляхом підбору оптимального співвідношення антибактеріальних засобів, які впливають на запальні процеси, як в наслідок хімічної, так і фізичної взаємодії з бактеріями, вірусами і грибками. Цілюща дія срібла відома з другої половини XIX століття після відкриття в 70-х роках німецьким гінекологом Карлом Креде могутнього антигонобленорейного ефекту у 1% розчину азотнокислого срібла. Л.А. Кульським, а пізніше і роботами інших дослідників встановлено, що бактерицидний ефект срібла в 1750 разів сильніше за карболову кислоту і в 3,5 разу сильніше за сулему і хлорний вапняк. З відкриттям антибіотиків і сульфаніламідів інтерес до препаратів срібла дещо знизився. Але останнім часом протимікробні властивості срібла знову почали привертати до себе увагу. Це пов'язано із зростанням алергічних ускладнень антибактеріальної терапії, токсичною дією антибіотиків на внутрішні органи і придушенням імунітету, виникненням грибкової поразки дихальних шляхів і дисбактеріозу після тривалої антибактеріальної терапії, а також появою стійких штамів збудників до використовуваних антибіотиків. Дослідження B.C. Бризгунова із співавторами показали, що срібло володіє могутнішим антимікробним ефектом, ніж пеніцилін, біоміцин і інші антибіотики, і надає згубну дію на антібіотико стійкі штами бактерій. На золотистий стафілокок, вульгарний протей, синєгнійную і кишкову палички срібло надає, як бактерицидний (здатність вбивати мікроби), так і бактеріостатичний (здатність перешкоджати розмноженню мікробів) вплив. Відносно золотистого стафілокока і більшості коків срібло значно перевершує дію антибіотиків. В останній час використовують бактерицидні матеріали, в яких основні бактерицидні властивості формують ультрадисперсні частинки металів, які проявляють біологічну (антимікробну) активність (патенти України №№ 24418, 26599, 27080, 26607; патенти RU №№ 2259871, 2186810). Недоліком вищенаведених рішень є те, що відомі речовини мають невизначені (патенти №№ 2186810, 26607) або невеликі розміри наночасток металів (патенти №№ 2259871, 24418, 26599, 27080) і тому можуть надавати ефективну, але недовготривалу бактерицидну дію. Найбільш близьким до препарату, що заявляється, є нанодисперсний розчин, який містить як дисперсну фазу наночастинки срібла і/або міді, розміри яких складають 1-1000 нм, а як дисперсійне середовище воду і/або спирт, при цьому компоненти узяті в наступних співвідношеннях, мас. %: наночастинки срібла і/або наночастинки міді 0,0001-0,1; вода і/або спирт до 100 (Прототип патент України № 32614. Нанодисперсний розчин. Опубл. 26.05.2008). Недоліком такого розчину є низька концентрація наночастинок срібла і міді у воді і неможливість отримання достатньо насичених концентрованих розчинів цих металів у великих кількостях у наслідок низької стійкості відомого нанодисперсного розчину. 5 38460 Корисною моделлю ставиться завдання - підвищення ефективності лікування за рахунок зменшення строків лікування і зниження рецидивів захворювань. Поставлене корисною моделлю завдання досягається тим, що у антимаститному препараті, що включає водний розчин наночастинок срібла розміром від 250 до 1000нм, згідно корисній моделі наночастинки срібла концентрацією від 0,11 до 0,15 мас. % розчинені в гелі за ТУ У 24.5.2626912571-001-2004. Відомо, що ефективність впливу наночасток металів істотно залежить від їх розмірів, оскільки при зменшенні розмірів наночастинок збільшується поверхнева енергія, що зумовлює інтенсифікацію процесу взаємодії наночасток з навколишнім середовищем (Русанов А. И. Коллоидно химические аспекты нанонауки/ Материалы первой междунар. науч. конф. «Наноструктурные материалы». - Минск: Белорус, наука. 2008. - 11 с.). Це призводить до того, що наночастинки металів невеликих розмірів при контакті з мікроорганізмами інтенсивно взаємодіють з ними і роблять ефективний, але нетривалий вплив на їх інгібіровання або знищення, оскільки швидко вичерпують свій бактерицидний потенціал. 6 Власними дослідженнями встановлено, що оптимальні розміри наночасток срібла, при яких спостерігається тривала бактерицидна дія при лікуванні, складають від 250нм до 1000нм. При розмірі наночастинок срібла менше 250 нм спостерігається їх ефективна, але короткострокова лікувальна дія. При розмірі наночастинок срібла більше 1000 нм зменшується сумарна площа взаємодії наночасток з середовищем, що лікується, і, як наслідок, сповільнюється перехід іонів срібла в середовище, що лікується, що призводить до зменшення ефективності бактерицидного впливу препарату. Проте колоїдний розчин який вмістить частинки срібла та води є метастабільною системою, яка прагне до зниження вільної енергії шляхом випадення частинок срібла в осад. Таке явище приводить до того, що використання водних розчинів ультрадисперсних частинок срібла стає нетехнологічним оскільки від виготовлення розчину до його застосування завжди триває певний час, на протязі якого частинки срібла випадають в осад. Розчинником наночастинок срібла у новому препараті є гель за ТУ У 24.5.-2626912571-0012004, який використовують як універсальний засіб для догляду за проблемною шкірою і який містить складові у наступному співвідношенні (табл. 1) Таблиця 1 Рецептура гелю за ТУ У 24.5.-2626912571-001-2004 Вітамін А та інших ретиноїдів До 0,03% Вітамін Є Метіонін Лізин Екстракт кори дуба Екстракт кори верби Екстракт трави череди Метилпарабен Пропілпарбен Полігексаметиленгуанідін Бетаїн Регулятор рН, NaCl ПЕГ 6000 Суміш іоногенних та неіоногенних ПАР До 0,01% До 1% До 1% 1-5% 1-5% 1-5% 0,01% 0,01% 1-10% 1-10% До 1 % 0,1-5% 6-15% Вода деіонізована До 100% Складові гелю відомі і застосовуються в медицині, не токсичні, не викликають алергічних реакцій, швидко виводяться з організму. Використання у якості розчинника наночасток срібла гелю за ТУ У 24.5.-2626912571-001-2004 обумовлено тим, що, крім бактеріцідної та фунгіцидної дії, складові гелю стабілізують систему розчинник - частинки срібла. Додавання у гель за ТУ У 24.5.-2626912571-0012004 частинок срібла доводить до хелатування молекулами складовими гелю частинок срібла і утворенню міцел які складаються з ядер у вигляді частинок срібла і оболонок з молекул складових гелю. Таким чином система вода - частинки срібла перетворюються в систему вода - міцели із складових гелю та частинок срібла, яка більш стабіль на. Таке явище доводить до того, що при надходженні пропонованого антимаститного препарату в маститну частину тварини починається бактеріцидна та фунгіцидна дія складових гелю, а після її закінчення починається бактеріцідна та фунгіцидна дія частинок срібла. Це дає можливість рівномірно розподілити наночастинки срібла у хворому органі до початку їх дії і збільшити час лікарської дії препарату. Ефективна концентрація наночастинок срібла, при якій спостерігається довготривала дія при лікуванні маститів, складає від 0,11 до 0,15мас. %. При концентрації наночастинок срібла менше 0,11мас. % присутність наночасток срібла незначно підсилює біоцидну активність препарату. Концентрація наночасток срібла більше 0,15 мас. 7 38460 % недоцільна, оскільки приводить до нестійкості колоїдного розчину. Наночастинки срібла отримували за допомогою методу об'ємної електроіскрової ерозії та розчиняли в гелі за ТУ У 24.5.-2626912571-001-2004. Велику рогату худобу діагностовано на основі клінічних ознак хвороби (почервоніння, припухлість, відчуття жару і болю) та бактеріологічного дослідження. Діагноз мастит поставлений 30 коровам. Композицією препарату яка заявляється лікували 20 корів, хворих різними формами маститів. Препарат вводили за допомогою молочного катетера в уражену частку вимені в дозі 10мл один раз на день протягом 2 днів. Після введення проводили легкий масаж вимені. З метою порівняння ефективності лікування маститу препаратом який заявляється і прототи 8 пом (Патент України №32614) була сформована друга група корів, у кількості 10 корів яких лікували за прототипом. Препарат вводили за допомогою молочного катетера в уражену частку вимені в дозі 10 мл один раз на день протягом 7 днів. Після введення проводили легкий масаж вимені. Після закінчення введення препаратів за тваринами проводили спостереження. Ефективність препаратів визначалася за часом лікування і одужання корів від маститу. Склад антимаститного препарату (варіант 1 прототип), препарату що заявляється (варіанти 24), складові що виходять за межі які заявляються (варіанти 5, 6), разова доза введення препарату на 1 корову, тривалість лікування та час одужання тварин наведені в табл. 2. Таблиця 2 Склад антимаститного препарату (варіант 1 - прототип), препарату що заявляється (варіанти 2-4), склади що ви ходять за межі які заявляються (варіанти 5, 6), разова доза введення препарату на 1 корову, тривалість лікування та час одужання тварин. Склад антімаститного препарату № варіанту наночасткі срібла вміст., розмір, нм мас. % Решта Разова доза введення, мл Тривалість лікування, дні Час одужання тварин, дні мінімум максимум середнє 7 26 40 33 2 2 2 2 2 7 6 5 14 12 11 8 9 16 14 9 7 7 15 13 Відомий препарат - прототип 1 0,05 500 2 3 4 5 6 0,11 0,13 0,15 0,10 0,16 250 600 1000 150 1500 дистильована вода 10 Пропонований препарат гель* 10 гель* 10 гель* 10 гель* 10 гель* 10 * гель за ТУ У 24.5.-2626912571-001-2004 З наведених в таблиці 2 даних видно, що новий препарат є ефективним для лікування маститів, оскільки при зменшенні часу лікування в 3,5 рази, час одужання корів зменшується в 3,6-5,2 рази, що в середньому складає від 3,7 до 4,7 разів. Таким чином, використання у складі антимаститного препарату наночастинок срібла з гелем за Комп’ютерна в ерстка І.Скворцов а ТУ У 24.5.-2626912571-001-2004 дозволяє підвищити лікувальну дію препарату і зменшити час лікування. Істотними відмінностями корисної моделі є: кількість наночастинок срібла; використання у якості розчинника гелю за ТУ У 24.5.-2626912571-0012004. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601