Спосіб лікування туберкульозного менінгоенцефаліту

Спосіб лікування туберкульозного менінгоенцефаліту шляхом введення фармакологічних засобів антимікобактеріальної дії, який відрізняється тим, що додатково застосовують етамбутол у ректальних супозиторіях, при цьому кожний фармакологічний засіб антимікобактеріальної дії вводять у добовій дозі одноразово рівномірно протягом доби Винахід належить до медицини, зокрема фтизіатрії, і може бути використаний при лікуванні хворих на туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи В Україні за даними офіційних річних ЗВІТІВ З 1990р по 2000р кожен другий хворий на туберкульозний менінгоенцефаліт, в тому числі і діти, вмирає Тому актуальним є питання підвищення ефективності лікування цієї недуги Відомий спосіб лікування туберкульозного менінгоенцефаліту шляхом введення дорослому хворому основних 4-х протитуберкульозних препаратів ізоніазид в добовій дозі 0,6г на один прийом, бенеміцин 0,6г на один прийом (натще, вранці), стрептоміцин 1,0г внутрішньом'язево один раз на добу, етюнамід (протюнамід) 0,5-0,75 г в 2-3 прийоми на добу або етамбутол 1,2 г один раз на добу в гострий період захворювання (І етап) (див Р И Кене и соавт "Диагностика и лечение туберкулезного менингоэнцефалита у взрослых" Методические рекомендации Львов -1982 -С 18) Недоліком зазначеного способу лікування туберкульозного менінгоенцефаліту є наступне пероральний метод використання 3-х (ізоніазиду, бенеміцину, етюнаміду чи протюнаміду або етамбутолу) із призначених 4-х протитуберкульозних препаратів, що призводить до неможливості їх застосування в гострий період захворювання, зокрема блювоті, оглушенні, сопорозному і коматозному станах, застосування вранці, зокрема впродовж двох годин, в добовій дозі 3-х (ізоніазиду, бенеміцину, стрептоміцину) або 4-х (ізоніазиду, бенеміцину, стрептоміцину і етамбутолу) препаратів, що не дозволяє утримувати високу концентрацію препаратів у крові впродовж доби, використання етюнаміду (протюнаміду) в дозі 0,5 - 0,75г в 2 - 3 прийоми на добу, що не забезпечує високої концентрації цього препарату в крові, відсутність вказівок на дозування препаратів в залежності від маси тіла дорослого хворого, піразинамід авторами способу віднесений до резервних і може призначатися на II етапі лікування замість одного із основних препаратів Відомий також спосіб лікування хворих на туберкульозний менінгоенцефаліт шляхом застосування в гострий період недуги щоденно 4-х протитуберкульозних препаратів ізоніазид і рифампіцин перорально, внутрішньовенно, стрептоміцин внутрішньом'язево і піразинамід перорально в максимальних добових дозах в поєднанні з кортикостероїдами (преднізолоном ЗОмг/добу) (див "Туберкульоз позалегеневої локалізації / за ред ЮІ Фещенка, І Г Ільницького -Київ Логос 1998 -С 215) Найголовнішими складовими чинниками обмеженості застосування та незадовільних результатів вказаного способу лікування вважаються затруднения або неможливість використання рифампіцину (бенеміцину) в капсулах, піразинаміду у формі таблеток для перорального вживання у хворих на туберкульозний менінгоенцефаліт в гострий період хвороби, який проявляється нудотою, блювотою, оглушенням, сопором, комою, наявність супутньої патології органів травлення, невдосконалений режим хіміотерапії, який не забезпечує рівномірного розподілу впродовж доби ю 52191 прийому препаратів, відсутність вказівок на дозування препарату в залежності від маси тіла дорослого хворого, що не дозволяє підтримувати стабільно високу їх терапевтичну концентрацію з чотирма піками, резистентність мікобактерій туберкульозу до ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину звужує вибір групи антимікобактеріальних препаратів, що утруднює виздоровлення хворих на туберкульозний менінгоенцефаліт В основу винаходу поставлено завдання удосконалити спосіб лікування туберкульозного менінгоенцефаліту, в якому шляхом додаткового застосування етамбутолу у формі ректальних супозиторій в комбінованій хіміотерапії і введення кожного фармакологічного засобу антимікобактеріальної дм в добовій дозі одноразово рівномірно вранці, вдень і ввечері, що дозволяє створити впродовж доби стабільно високу їх терапевтичну концентрацію, досягається підвищення частоти зникнення КЛІНІЧНИХ проявів туберкульозного менінгоенцефаліту і частоти санації ліквората скорочення термінів їх настання, що в цілому призводить до підвищення ефективності лікування хворих на цю недугу Поставлене завдання вирішується тим, що у способі лікування туберкульозного менінгоенцефаліту шляхом введення фармакологічних засобів антимікобактеріальної дії, згідно з винаходом, додатково застосовують етамбутол у ректальних супозиторіях, при цьому кожний фармакологічний засіб антимікобактеріальної дії вводять у добовій дозі одноразово рівномірно протягом доби Етамбутол в супозиторіях перевірявся на антимікобактеріальну активність Досліди проводили на живильному середовищі Проскауера-Бека з додаванням 10% нормальної конячої сироватки Тест штамом служив лабораторний штам мікобактерій туберкульозу (МБТ) H37RV, вирощений на вказаному середовищі у вигляді плівки Паралельним контрольним дослідженням визначали антимікобактеріальну активність етамбутолу в таблетках Для обох форм етамбутолу мінімальна інгібуюча концентрація (МІК - та найменша концентрація препарату, яка повністю затримує ріст МБТ на живильному середовищі) виявилася однаковою 5мкг/мл Була також досліджена мікобактерюстатична активність крові (МБСАК) у хворих (основна група) після введення тест-дози 0,4г етамбутолу в ректальній СВІЧЦІ та у хворих (контрольна група) після перорального вживання тест-дози 0,4г етамбутолу в таблетках МБСАК через 2 - 6 годин після застосування етамбутолу у хворих основної і контрольної груп була також однаковою і становила від 1 16 до 1 64 Для того, щоб мати правильну уяву про вираженість і тривалість антимікобактеріальної дії протитуберкульозних препаратів при додатковому застосуванні етамбутолу в ректальних супозиторіях була вивчена МБСАК при запропонованому способі лікування МБСАК була досліджена у 32 хворих на туберкульозний менінгоенцефаліт (з них 16 віднесені до основної і решта 16 — до контрольної групи), які одержували відповідне антимікобактеріальне ліку вання У кожного хворого кров на мікобактерюстатичну активність досліджувалася кілька разів - переважно 4 рази - протягом доби Результати дослідження МБСАК дали можливість судити про сумарну МБСАК - за рахунок застосування 4 - 5-ти протитуберкульозних препаратів Величини МБСАК у хворих основної і контрольної груп були впродовж доби різними Так, рівень МБСАК був високим (затримка росту МБТ при розведеннях 1 32 -1 256) у 14 (88,0 ± 8,0)% хворих основної групи і у 7 (43,0 ± 13,0)% - контрольної групи, різниця між зазначеними величинами достовірна (Р < 0,05) Це свідчить про наявність в органах і тканинах організму абсолютної більшості хворих основної групи дуже високого рівня концентрації протитуберкульозних препаратів, який дозволяє забезпечити виражений бактеріостатичний і певний бактерицидний ефект Ні у ОДНОГО хворого основної групи рівень МБСАК не був низьким (затримка росту МБТ при розведеннях 1 2 та 1 4) Середній рівень величини МБСАК (затримка росту МБТ при розведеннях 1 8 та 1 16) виявилася лише у 2 (12,0 ± 8,0)% хворих основної групи Щодо контрольної групи, то середній рівень МБСАК спостерігався достовірно частіше, виявляючись у 7 (43,0 ± 13,0)% хворих (Р< 0,05) Отже застосування етамбутолу у формі ректальних супозиторій в добовій дозі та введення кожного фармакологічного засобу антимікобактеріальної дм в добовій дозі одноразово рівномірно вранці, вдень і ввечері, що дозволяє створити впродовж доби стабільно високу їх терапевтичну концентрацію, досягається підвищення частоти зникнення КЛІНІЧНИХ проявів туберкульозного менінгоенцефаліту і частоти санації ліквора та скорочення термінів їх настання, що в цілому призводить до підвищення ефективності лікування хворих на цю недугу Спосіб здійснюють наступним чином Хворим на туберкульозний менінгоенцефаліт в гострий період захворювання з моменту його виявлення і поступлення в стаціонар призначають чотири або п'ять протитуберкульозних препаратів, в першу чергу з високою і помірною антимікобактеріальною активністю, до яких збереглася чутливість мікобактерій туберкульозу і які не викликають ускладнення при проведенні комбінованої терапії При цьому додатково включають етамбутол в дозі 25мг/кг у лікарській формі свічок для ректального введення, в поєднанні з ізоніазидом - 5 - 10мг/кг, рифампіцином - 10 - 15мг/кг або рифогалом - 10 20мг/кг парентерально та стрептоміцином - 15мг/кг внутрішньом'язево, при цьому кожний препарат вводять у добовій дозі за один прийом рівномірно протягом доби (вранці, вдень, ввечері) Наводимо конкретні приклади застосування способу Приклад 1 Хворий К, 36 років, з масою тіла 59кг, знаходився на лікуванні в Київській МІСЬКІЙ туберкульозній лікарні №1 (КМТЛ №1) з приводу туберкульозного менінгоенцефаліту В перші З тижні лікування застосовувалася така комбінована хіміотерапія 2 рази на добу перорально рифампіцин ЗООмг в капсулах (08 ЗО і 13 ЗО) і ізоніазид 0,3г в таблетках (09 30 і 14 30), стрептоміцин 1г внут 52191 рішньом'язево (11 ЗО) і піразинамід 0,5г в таблетках досередини після прийому їжі тричі на день (10 00, 15 00, 20 00) Преднізолонотерапія впродовж перших 6-ти тижнів Сумарна МБСАК, яка вивчалася на МБТ штаму H37RV, свідчить, що вона перебувала на високих і середніх рівнях ( 1 1 6 1 256) в денні години та на низьких і середніх рівнях (1 4 - 1 8) - в нічний період доби без помітних пікових підвищень На 4-му тижні лікування через появу неусуваноі побічної дм у вигляді дискомфорту шлунковокишкового тракту на піразинамід, останній був замінений на етамбутол, який вводився по 400мг в таблетках перорально тричі на день (вранці, вдень, ввечері) Інтоксикаційний, оболонковий і енцефалітичний синдроми зникли на 11 -13 тижнях, а в лікворі виявлялись патологічні зміни і на 13-му тижні проведення комбінованої хіміотерапії Приклад 2 Хворий С , 38 років, з масою тіла 62кг, перебував у терапевтичному відділенні КМТЛ №1 з діагнозом - менінгоенцефаліт туберкульозної етіології, з приводу якого він отримував 4 препарати рифампіцин 600мг внутрішньовенно крапельно на фізіологічному розчині натрію хлориду вранці (08 00), ізоніазид 10% розчин 5мл внутрішньовенно (12 ЗО), 1 г стрептоміцину внутрішньом'язево (18 00) і 1,6г етамбутолу в ректальних супозиторіях (23 00) Сумарна МБСАК протягом доби перебувала переважно на високих рівнях (1 3 2 - 1 256) і лише 2 - 3 години - в межах 1 16 - 1 32 Крім того проводилась преднізолонотерапія впродовж пер ших 6 тижнів КЛІНІЧНІ синдроми (інтоксикаційний, оболонковий, ураження черепних нервів і енцефалітичний) зникли на 8 - 11 тижні і наступила санація ліквора на 13 тижні проведення комбінованої хіміотерапії Запропонований спосіб лікування проведений у 16 хворих на туберкульозний менінгоенцефаліт, із них 9 - з першим, 5 - з другим і 2 - з третім ступенем важкості недуги (основна клінічна група) Контрольну клінічну групу складали також 16 хворих з аналогічною формою патологічного процесу, які лікувалися за способом-прототипом Зазначені основна і контрольна КЛІНІЧНІ групи хворих не тільки за КЛІНІЧНОЮ формою туберкульозу оболонок і речовини мозку, а й за віково-стетевим складом і супутньою патологією органів травлення ідентичні між собою, що дозволяє коректно порівнювати основні їх цифрові показники Порівняльні результати лікування хворих основної і контрольної КЛІНІЧНИХ груп протягом 12 13 тижнів наведені в таблиці Як видно з таблиці, через 12 - 13 тижнів зникнення проявів інтоксикаційного і менінгеального синдромів констатовано ВІДПОВІДНО у 12 (75,0 ± 11,0)% і 10 (62,0 ± 12,0)% хворих основної клінічної групи і у 7 (43,0 ± 13,0)% і 5 (31,0 ± 12,0)% - контрольної клінічної групи Різниця МІЖ показниками основної клінічної групи та показниками контрольної клінічної групи достовірна (Р < 0,05) Аналогічна закономірність спостерігається і щодо частоти зникнення проявів енцефалітичного синдрому і санації ліквора Таблиця 1 Порівняльні дані частоти зникнення КЛІНІЧНИХ проявів туберкульозного менінгоенцефаліту і нормалізації ліквора на тлі запропонованого способу (основна клінічна група хворих) з відомим способом (прототипом контрольна клінічна група) лікування через 12 -13 тижнів КЛІНІЧНІ групи хворих основна (п = 16) контрольна (п = 16) КЛІНІЧНІ І лабораторні показники абс % абс % Інтоксикаційний синдром 12 75,0 ±11,0* 7 43,0 ±13,0 Менінгеальний синдром 10 62,0 ±12,0* 5 31,0 ±12,0 Синдром ураження черепних нервів 12 75,0 ±11,0 9 56,0 ±13,0 Енцефалітичний синдром 10 62,0 ±12,0* 5 31,0 ±12,0 Ліквородинамічний синдром 10 62,0 ±12,0* 5 31,0 ±12,0 Примітка - різниця між аналогічним показником у хворих контрольної клінічної групи достовірна (Р < 0,05) Таким чином, співставлення результатів заявленого способу з даними контрольної клінічної групи хворих і величинами МБСАК дозволяє зробити такі висновки застосування етамбутолу в формі свічок для ректального введення в поєднанні з ізоніазидом, рифампіцином (рифогалом) і стрептоміцином, що вводяться парентерально в добовій оптимальній дозі одноразово рівномірно вранці, вдень і ввечері дозволяє створити впродовж доби стабільно високу концентрацію застосованих протитуберкульозних препаратів, за рахунок чого підвищується частота зникнення КЛІНІЧНИХ проявів туберкульозного менінгоенцефаліту на (31,0 - 32,0 ± 12,0)% і частота санації ліквора на (31,0 ± 12,0)% та скорочують ся терміни їх настання в середньому на три тижні порівняно з способом-прототипом, запропонований спосіб значно удосконалює режим комбінованої хіміотерапії хворих на туберкульозний менінгоенцефаліт за рахунок дозування препарату в залежності від маси тіла та введення кожного фармакологічного засобу антимікобактеріальної дм в добовій дозі одноразово рівномірно вранці, вдень і ввечері, встановлення достатньої мікобактерюстатичноі активності крові після одноразового ректального введення етамбутолу в дозі 25мг/кг маси тіла дозволяє його форму в свічках включати в режим лікування хворих на туберкульоз, розширяються можливості застосування ета 7 52191 8 мбутолу у формі свічок для ректального введення Таким чином, запропонований спосіб може був гострий період хвороби, при супутній патології ти рекомендований для застосування в закладах кишково-шлункового тракту, при резистентності практичної охорони здоров'я фтизіатричного проМБТ до одного із протитуберкульозних препаратів філю ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71