Спосіб корекції доксорубіцинової кардіоміопатії тіотриазоліном

Спосіб корекції доксорубіцинової кардіоміопатії антиоксидантним препаратом, який відрізняється тим, що як антиоксидантний препарат застосовують тіотриазолін, причому доксорубіцин вводять один раз на тиждень протягом чотирьох тижнів, а тіотриазолін щоденно протягом вказаного терміну. . Винахід належить до області медицини, зокрема до лікування гемобластозів, лімфопроліферативних захворювань і злоякісних новоутворень різних локалізацій з використанням антибіотиків антрациклінового ряду. Відоме використання для лікування онкогематологічних хвороб антибіотика антрациклінового ряду "Адріаміцину" [1]. Адріаміцин проявляє протипухлинну активність, однак є токсичним і при лікуванні викликає низку побічних ефектів та ускладнень, які вражають здорові органи (пригнічення гемопоезу, ушкодження травного тракту, легенів, серця). Відоме використання при лікуванні онкогематологічних хвороб антибіотика антрациклінового ряду "Доксорубіцин" (ДОХ) [2, 3]. Доксорубіцин має найбільш високу протипухлинну активність, але йому, як і вищенаведеному аналогу властива висока токсичність, яка проявляється в ураженні здорових органів, що є головним лімітуючим фактором проведення адекватної ци тостатичної терапії і вона буває настільки серйозною, що вимагає припинення лікування ще до досягнення оптимального протипухлинного ефекту [4]. Для зменшення токсичної дії антибіотиків пацієнтам вводять поряд із антибіотиками протитоксичні препарати. Відоме використання при лікуванні онкологічних хвороб антибіотиків, наприклад, доксорубіцину в комплексі з декстразоксаном, який є антиоксидантним засобом [5, 6] і до деякої міри знижує кардіотоксичні властивості атрациклінових антибіотиків. За єдністю ознак, призначенню й ефекту, який досягається, беремо цей спосіб за прототип. Недоліком прототипу є вузький спектр фармакологічної дії декстразоксану, оскільки він не має гепатопротекторної активності, має недостатні кардіопротекторні, протиішемічні і мембраностабілізуючі властивості, й придбають його за імпортом за валюту. (19) UA (11) 78551 (13) C2 (21) 20040907921 (22) 29.09.2004 (24) 10.04.2007 (46) 10.04.2007, Бюл. № 4, 2007 р. (72) Чекман Іван Сергійович, Горчакова Надія Олександрівна, Трофімова Тетяна Сергіївна, Авраменко Микола Олександрович, Кучеренко Людмила Іванівна (73) ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ "НАУКОВО-ВИРОБНИЧЕ ОБ'ЄДНАННЯ "ФАРМАТРОН", Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця (56) Бердинских Н.К., Гоголь С.В., Г унина Л.М., Лялюшко Н.М. Мембранопротекторное действие церулоплазмина при применении доксорубицина in vivo// Экспрем. Онкология- 2002-№ 24-С. 284287. 3 78551 4 В основу винаходу поставлено завдання розденно протягом чотирьох тижнів вводили тіотриаробки способу профілактики токсичних уражень золін у дозі 100мг/кг маси внутрішньочеревинно. органів при лікуванні онкогематологічних хвороб, Інтенсивність вільно радикальних процесів ліякий забезпечує максимальне зниження токсичних попероксидації оцінювали спектрофотометричним дій антибіотиків. методом за накопиченням у міокарді та печінці Вирішення поставленого завдання забезпечує щурів тіобарбітуратактивних продуктів, основним з спосіб профілактики токсичних уражень органів яких є малоновий діальдегід (МДА), вторинний при лікуванні онкогематологічних захворювань, продукт ПОЛ як при спонтанному не індукованому, який включає введення пацієнту антибіотика антак і при індукованому ферментативнозалежному трациклінового ряду, наприклад, доксорубіцину й процесі, використовуючи в якості прооксидантної антиоксидантного, протиішемічного препарату системи Fe (II)-NaDPH. тіотриазоліну. Фармакологічний ефект тіотриазоОтримані результати оброблені методом варіліну зумовлений протиішемічними, мембраностааційної статистики з використанням t-критерію білізуючими, антиоксидантними та імуномоделюСтьюдента і наведені в таблицях 1, 2. ючими властивостями. Препарат посилює Аналіз отриманих даних свідчить, що доксорукомпенсаторну активацію анаеробного гліколізу, біцин викликає різку активацію ліпопероксидації як знижує пригнічення процесів окислення у циклі в міокарді, так і в печінці щурів (таб.1, 2). При цьоКребса зі збереженням внутрішньоклітинного фому достовірно зростає інтенсивність як спонтаннонду АТФ. Тіотриазолін активує антиоксидантну го неініційованого перекисноокислених ліпідів систему і гальмує процеси окислення ліпідів в (ПОЛ): у печінці - на 41%, у міокарді щурів - на ішемізованих ділянках міокарду, стабілізує і змен21%, так і ферментативнозалежного ліпопереокишує відповідно зони некрозу та ішемії міокарду, слення - на 24% - в печінці і на 70% - у міокарді попереджає розвиток порушень кардіоспецифічщурів. них ізоферментів - лактатдегідрогенази та креатиРезультати проведення дослідів показують на нфосфокінази, знижує чутливість міокарду до казначне зростання накопичення МДА в міокарді (на техоламінів, перешкоджає прогресивному 70%). Це можна пояснити тропністю доксорубіцину пригніченню скоротливої функції серця та розвитку до кардіоліпіну, який являє собою фосфоліпід міпорушень ритму серцевих скорочень. Препарат тохондріальних мембран кардіоміоцитів. проявляє антиангінальну дію, яка співставима з Високий рівень МДА в міокарді дослідних щулікарськими засобами групи органічних нітратів, рів свідчить також про збіднення міокарду полінеантагоністів кальцію, бетаадреноблокаторів, зменасиченими жирними кислотами, які є основними ншуючи потребу міокарду в кисні. субстратами ПОЛ. У тканині серця виникає ациПри цьому доксорубіцин вводять по 3,0 (для доз, підвищується проникність клітинних мембран і кроликів) - 5,0 (для щурів)мг на кг маси один раз на в клітини надходять додаткова кількість іонів Са 2+. тиждень протягом чотирьох тижнів, а тіотриазолін Формується хибне коло взаємопов'язаних порупо 20-100мг/кг щоденно протягом цього періоду. шень ліпідного та іонного гомеостазу. ВідбуваєтьТіотриазолін є антиоксидантним, гепатопротеся додаткова активація протеаз, фосфоліпази, кторним, кардіопротекторним, протизапальним, утворення вільних жирних кислот, продукція просімуномодулюючим, протиішемічним, мембраностагландинів і лейкотрієнів. табілізуючим засобом. У міокарді щурів вірогідне зниження рівня МДА Ефект від використання винаходу (на 50,4%) завдяки тіотриазоліну відбувалося при Використання способу профілактики уражень ферментативнозалежному ліпопереокисленні (таб. органів при лікуванні онкогематологічних хвороб 2), при спонтанній ліпопероксидації спостерігаєтьза винаходом сприяє суттєвому зменшенню вирася зниження рівня МДА на 19%. В печінці щурів зності токсичної дії. рівень МДА під впливом тіотриазоліну знижується Приклад 1. Вплив доксорубіцину (ДОХ) на ліна 34,5% при спонтанному ліпопереокисленні, при попероксидацію в міокарді і печінці щурів. ферментативнозалежному - на 26,5% (таб.1). Дослідження проведені на 53 білих щура хНа основі проведених експериментів можна самцях, лінії Wistar, масою 150-180г, які утримувазробити висновок, що, провідним у механізмі дії лися на стандартному раціоні віварію. тіотризоліну є антиоксидантний ефект. Препарат Тварини були розділені на три групи. Контрогальмує утворення початкових і кінцевих продуктів лем були інтактні щури (I група), II група-тварини з перекисного окислення ліпідів, відновлює збаланмоделюванням кардіоміопатії, яку викликали внутсовані зв'язки між оксидантною та антиоксидантрішньочеревинним введенням доксорубіцину у ною системами у патологічно змінених тканинах, дозі 5мг/кг маси один раз на тиждень протягом тим самим захищає структурно-функціональну чотирьох тижнів, III гр упа - тварини, яким на фоні цілісність біомембран тканин. моделювання доксорубіцинової кардіоміопатії що 5 78551 6 Таблиця 1 Спонтанна і ферментативнозалежна ліпопероксидація в міокарді щурів при доксорубіциновій кардіоміопатії та її корекція тіотриазоліном МДА Спонтанна ліпоперокси- Фермент залежна ліКількість № п/п Дослідна група дація попероксидація тварин ммоль/г ммоль/г % % тканини тканини І Інтактні щури 17 66±3,0 100 137±17,7 100 ІІ Модель доксорубіцинової кардіоміопатії 17 80,4±4,0* 121,8 233±16,0* 170,1 ІІІ Модель + тіотриазолін 19 68,5±2,8 103,8 164±14,7** 119,7 * - достовірні зміни в порівнянні з 1 групою (інтактні щури) ** - достовірні зміни в порівнянні з П групою(модель) Таблиця 2 Спонтанна і ферментативнозалежна ліпопероксидація в печінці щурів під впливом доксорубіцину та її корекція тіотриазоліном № п/п Дослідна група І Інтактні тури Модель доксорубіцинової кардіоміопатії Модель + тіотриазолін ІІ ІІІ Кількість тварин 17 МДА Спонтанна ліпоперокси- Фермент залежна ліпопедація роксидація ммоль/г ммоль/г % % тканини тканини 162±10,5 100 656±33,8 100 17 229±20,3* 141,3 815±25,5* 124,2 19 173±12,0 106,84 641±30,6** 97,7 * - достовірні зміни в порівнянні з I групою (інтактні щури) ** - достовірні зміни в порівнянні з III гр упою ( модель) Приклад 2. Вплив доксорубіцину на показники кардіо- та гемодинаміки кролів. Експерименти проведені на 24 кролях породи Шиншила, масою 2,6-4,5кг, які утримувались в стандартних умовах віварію. Кролів поділяли на три групи: 1 група - інтактні тварини, 2 група - кролі з доксорубіциновою кардіоміапотією, 3 група - кролі, яким водночас з доксорубіцином вводили тіотриазолін. В експерименті застосовували доксорубіцин виробництва ВАТ "Київмедпрепарат" та тітриазолін виробництва AT “Галичфарм”. Моделювання кардіоміопатії на кролях здійснювали шляхом внутрішньовенного введення (у вушн у вену) доксорубіцину в дозі 3мг/кг маси один раз на тиждень протягом 4-х тижнів. Кумулятивна доза ДОХ відповідала 12мг/кг маси, тіотриазоліну 100мг/кг маси щоденно протягом чотирьох тижнів. У всіх кролів проведено комплексне дослідження функціонального стану системи кровообігу з використанням методу катеризації лівого шлуночка серця (ЛШС) для визначення максимального тиску (Р max) та загальновідомого методу термо делюції для визначення хвилинного об'єму крові (ХОК). Ці показники, а також системний артеріальний тиск (CAT) у стегновій артерії та частоту серцевих скорочень (ЧСС) реєстрували на приладі Hewlett Packard. Серцевий індекс (СІ), систолічний індекс (СиІ), загальний периферійний опір (ЗПО), робочий індекс лівого шлуночка (РІЛШ), робочий ударний індекс лівого шлуночка (РУІЛШ), дебет серця (Д) визначали розрахунковим методом. Дослідження показали, що в умовах даної патології зміни більшості показників кардіо-і гемодинаміки носять депресивний характер. Найбільш страждає скоротлива активність міокарду, про що свідчить падіння тиску у ЛШ на 20,5%, а також робочого індексу та робочого ударного індексу на 29% і 26,5%, відповідно. Менші порушення виявлені з боку центральної гемодинаміки. Так, серцевий і систолічний індекси зменшуються всього на 9,8% та 5% відповідно. Тенденція пониження ХОК на 10,6% та ЗПО на 11,6% призводить до падіння CAT на 16,4%. ЧСС при цьому практично не змінюється. 7 78551 8 Таблиця 3 Вплив тіотриазоліну (ТТЗ) на показники кардіо-та геодинаміки кролів при доксорубіциновій кардіоміопатії (М±m) Гру пи ЧСС (Р mах) CAT 2 ХО К мл/хв СІ мл/м /хв тв арин у д/хв мм.рт.ст. мм.рт.ст. Контро ль 277±6,0 157,5±8,6 132,2±4,5 1115,8±6,7 3916±262 n=6 ДОХ n=6 271±11,7 125±6,8* 113±9,6* 997,7±28,6* 3531±318* ДОХ+ТТЗ 272±15 167,2±11,4** 134,4±2,5** 1010±27,0 3930±222,7** n=12 2 УОК мл СuІ мл/м ЗПО дин/сек/см 4,0±0,22 14,0±0,94 10191,4±781 3,7±0,39 13,3±1,5 9013,7±1021* РІЛШ кгм/м /хв РУІЛШ 2 Д мл/сек ггм/м 7202,6±356 25,7±1,2 18,6±1,1 2 5120,0±223,3* 18,9±1,1* 16,6±1,5 4,4±0,3** 14,9±1,2 12162,0±100 6** 6397,4±189,7** 26,5±1,4** 16,9±1,6 * р