S-метилдигідрозипразидон для лікування психічних захворювань

Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить S-метилдигідрозипразидон, і до використання такої сполуки та її фармацевтично прийнятних солей для лікування психічних захворювань та захворювань очей. Більш конкретно, він відноситься до використання подібної сполуки та її фармацевтично прийнятних солей для лікування захворювання або стану, вибраного з шизофренії, тривожних розладів, таких як загальний стан тривоги, панічний розлад, посттравматичний стрес і фобії (наприклад, боязнь суспільства, агорафобія та ін.); психотичних приступів тривоги; тривоги, ажитації, надмірної агресії, напруження, соціальної або емоційної замкненості, пов'язаної з психозом; психотичних розладів настрою, таких як важкий депресивний розлад; розладу настрою, пов'язаного з психотичними розладами, такими як гостра манія та депресія, пов'язана з біполярним розладом, і розлад настрою, пов'язаний з шизофренією; порушення поведінки, пов'язаного з затримкою розумового розвитку, аутизмом і кондуктивним розладом; деменцій, таких як деменція, пов'язана з хворобою Альцгеймера; дискінезій, викликаних лікарськими препаратами і нейродегенерацією; обсесивно-компульсивного розладу; синдрому Туретта; глаукоми та ішемічної ретинопатії. S-метилдигідрозипразидон, що має наступну структуру і хімічну назву 6-хлор-5-(2-{4-[іміно-(2-метилсульфанілфеніл)метил]піперазин-1-іл}етил)-1,3-дигідроіндол2-он, є активним метаболітом антипсихотичного лікарського засобу зипразидону, який має наступну структуру Зипразидон і споріднені арилпіперазиніл-(С2-С4) алкіленгетероциклічні сполуки, способи їх синтезу та їх використання у лікуванні психотичних захворювань шизофренічного типу і для зняття або ослаблення таких симптомів, як тривога, ажитація, надмірна агресія, напруження або соціальна або емоційна замкненість у хворих, які страждають психічними захворюваннями, приведені [у патенті США 4831031, виданому 16 травня 1989 року, у патенті США 5206366, виданому 27 квітня 1993 року, у патенті США 4833795, виданому 28 листопада 1989 року, у патенті США 5312925, виданому 17 травня 1994 року та у патенті США 5338846, виданому 16 серпня 1994 року]. Використання зипразидону та подібних споріднених сполук для лікування обсесивно-компульсивного розладу і синдрому Туретта приведені [у патентній заявці США 09/146289, поданій 3 вересня 1998 року]. Використання зипразидону та подібних споріднених сполук для лікування поведінкових симптомів, пов'язаних з психозами, приведено [у патентній заявці США 09/216344, поданій 8 грудня 1998 року]. Використання зипразидону та подібних споріднених сполук для лікування глаукоми та ішемічної ретинопатії приведено [у патентній заявці США, поданій 18 травня 1999 року]. Всі приведені нижче патенти, патентні заявки та журнальні статті у всій повноті включені тут як посилання. Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для лікування захворювань або станів, вибраних з шизофренії, тривожних станів, таких як загальний стан тривоги, панічний розлад, посттравматичний стрес і фобії (наприклад, боязнь суспільства, агорафобія та ін.); психотичних приступів тривоги; тривоги, ажитації, надмірної агресії, напруження, соціальної або емоційної замкненості, пов'язаної з психозом; психотичних розладів настрою, таких як важкий депресивний розлад; розладу настрою, пов'язаного з психотичними розладами, такими як гостра манія та депресія, пов'язана з біполярним розладом, і розлади настрою, пов'язані з шизофренією; порушення поведінки, пов'язаного з затримкою розумового розвитку, аутизмом і кондуктивним розладом; деменцій, таких як деменція, пов'язана з хворобою Альцгеймера; дискінезій, викликаних лікарськими препаратами і нейродегенерацією; обсесивно-компульсивного розладу; синдрому Туретта; глаукоми та ішемічної ретинопатії у ссавців, включаючи людину, що містить деяку кількість S-метилдигідрозипразидону або його фармацевтично прийнятних солей, які ефективні у лікуванні подібних захворювань або станів, і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід відноситься до способу лікування захворювань або станів, вибраних з шизофренії, тривожних станів, таких як загальний стан тривоги, панічний розлад, посттравматичний стрес і фобії (наприклад, боязнь суспільства, агорафобія та ін.); психотичних приступів тривоги; тривоги, ажитації, надмірної агресії, напруження, соціальної або емоційної замкненості, пов'язаної з психозом; психотичних розладів настрою, таких як важкий депресивний розлад; розладу настрою, пов'язаного з психотичними розладами, такими як гостра манія та депресія, пов'язана з біполярним розладом, і розлади настрою, пов'язані з шизофренією; порушення поведінки, пов'язаного з затримкою розумового розвитку, аутизмом і кондуктивним розладом; деменцій, таких як деменція, пов'язана з хворобою Альцгеймера; дискінезій, викликаних лікарськими препаратами і нейродегенерацією; обсесивно-компульсивного розладу; синдрому Туретта; глаукоми та ішемічної ретинопатії у ссавців, включаючи людину, що включає введення вказаному ссавцеві кількості S-метилдигідрозипразидону або його фармацевтично прийнятних солей, ефективного у лікуванні подібного захворювання або стану. Даний спосіб далі тут називається "спосіб за винаходом". Термін "лікування" при використанні тут відноситься до реверсії (обернення захворювання), полегшення, пригнічення прогресування або попередження захворювання або стану, по відношенню до якого використовується даний термін, або одного або більшої кількості симптомів подібного захворювання або стану. Термін "лікування" при використанні тут відноситься до акту лікування, як визначено вище. Даний винахід також відноситься до способу за винаходом, де замість S-метилдигідрозипразидону використовується радіомічений S-метилдигідрозипразидон. Переважними радіоміченими сполуками Sметилдигідрозипразидону є такі, де радіомітка вибрана з 3 Н, 11С, 2Н, 13С, 14С, 18F, 123І та 125І. Подібні радіомічені сполуки застосовні, як інструменти для дослідження та діагностики у вивченні фармакокінетики метаболізму і аналізах зв'язування як у тварин, так і у людини. Прикладами фармацевтично прийнятних адитивних солей кислоти сполук формули І є солі хлористоводневої кислоти, пара-толуолсульфонової кислоти, фумарової кислоти, лимонної кислоти, янтарної кислоти, саліцилової кислоти, щавлевої кислоти, бромистоводневої кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, ди-пара-толуоїлвинної кислоти, оцтової кислоти, сірчаної кислоти, йодоводневої кислоти і мигдалевої кислоти. Більш конкретні приклади даного винаходу відносяться до наведених вище способів, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою шизофренію. Інше більш конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, вибрані з загальної тривоги, панічного розладу, посттравматичного стресу і фобій. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою обсесивно-компульсивний розлад. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою глаукому. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою ішемічну ретинопатію. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою біполярний розлад. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою синдром Туретта. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою дискінезію, викликану лікарським засобом. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою дискінезію, викликану нейродегенерацією. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою розлади настрою, пов'язані з психотичними розладами, такими як гостра манія та депресія, пов'язана з біполярним розладом, або розлади настрою, пов'язані з шизофренією. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою порушення поведінки, пов'язане з затримкою розумового розвитку, аутизмом і кондуктивним розладом. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, вибрані з судинної деменції, деменції внаслідок ВІЛ захворювання, деменції внаслідок травми голови, деменції внаслідок хвороби Паркінсона, деменції внаслідок хвороби Гентінгтона, деменції внаслідок хвороби Піка, деменції внаслідок Крейтцфельдта-Якоба, викликаної хімічними речовинами персистувальної деменції, деменції множинної етіології та деменції, яка додатково нічим не характеризується (нез'ясованої етіології) (NOS). Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою деменцію Альцгеймера, яка включає неускладнену деменцію Альцгеймера з раннім розвитком, деменцію Альцгеймера з раннім розвитком і маренням, деменцію Альцгеймера з раннім розвитком і депресивним станом, неускладнену деменцію Альцгеймера з пізнім розвитком, деменцію Альцгеймера з пізнім розвитком і маренням та деменцію Альцгеймера з пізнім розвитком і депресивним станом. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, вибрані з панічного розладу без агорафобії, панічного розладу з агорафобією, агорафобії без панічного розладу в анамнезі, соціальної фобії, посттравматичного стресового захворювання, гострого стресового захворювання, загального тривожного розладу, викликаного хімічними речовинами тривожного розладу і тривоги, яка додатково нічим не характеризується (NOS). Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою психотичний розлад настрою. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, вибрані з депресивних розладів, біполярних розладів, розладу настрою з депресивними ознаками, розладу настрою з великими депресивно-подібними приступами, розладів настрою з маніакальними ознаками, розладів настрою зі змішаними ознаками, викликаних хімічними речовинами розладів настрою та розладів настрою нез'ясованої етіології (NOS). Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, вибрані з групи, яка складається з важкого депресивного розладу (одиничний приступ) і важкого депресивного розладу (поворотного). Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, вибрані з біполярного І і біполярного II розладу (одиничний маніакальний приступ), біполярний І і біполярного II розладу (останній приступ гіпоманіакального типу), біполярного І і біполярного II розладу (найбільш свіжі маніакальні приступи), біполярного І і біполярного II розладу (останні приступи за змішаним типом), біполярного І і біполярного II розладу (останні приступи за депресивним типом), циклотимічного розладу та біполярного розладу, який додатково нічим не охарактеризований (NOS). Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою шизофренію параноїдного типу, дезорганізованого типу, кататонічного типу, недиференційованого типу і залишкового тину. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою поведінкову маніфестацію затримки розумового розвитку. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою поведінкову маніфестацію кондуктивного розладу. Інше конкретне втілення даного винаходу відноситься до наведеного вище способу за винаходом, де захворювання або стан, що підлягає лікуванню, являє собою поведінкову маніфестацію аутизму. Всі психічні розлади і стани, приведені тут, відомі фахівцям у даній області і визначені [у Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, 1994 (DMS IV)], включеному тут у всій повноті як посилання. S-метилдигідрозипразидон можна одержати взаємодією дигідрозипразидону з агентом, що метилює (наприклад, йодметаном або діазометаном), переважно з йодметаном. Дана реакція переважно проводиться в атмосфері азоту. її звичайно проводять у слабколужному розріджувачі, такому як метанол, етанол або пропанол, переважно метанол, при температурі приблизно від 0°С до температури кипіння зі зворотним холодильником, переважно приблизно при кімнатній температурі, у присутності сильної основи, такої як гідроксид калію, гідроксид натрію, трет-бутоксид калію або натрію або карбонат натрію. Дигідрозипразидон можна одержати, як [описано у патенті США 5935960, виданому 10 серпня 1999 року]. Даний патент у всій повноті включений тут як посилання. Фармацевтично прийнятні адитивні солі кислоти S-метилдигідрозипразидону одержують загальноприйнятим способом шляхом обробки розчину або суспензії вільної основи (І) приблизно одним еквівалентом фармацевтично прийнятної кислоти. При виділенні солей використовуються загальноприйняті методики концентрування та перекристалізації. Відповідні кислоти ілюструються наступними прикладами: оцтова, хлористоводнева, бромистоводнева, йодоводнева, азотна, сульфонова, сірчана, ізонікотинова, молочна, саліцилова, лимонна, винна, пантотенова, бівинна, аскорбінова, янтарна, малеїнова, фумарова, глюкуронова, сахаринова (сахарат), бензойна (бензоат), глютамінова (глютамат), метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, пара-толуолсульфонова та глюконова кислоти. S-метилдигідрозипразидон і його фармацевтично прийнятні солі (що разом називаються тут "активні сполуки за даним винаходом") можуть вводитися людині або самі по собі, або, переважно, у поєднанні з фармацевтично прийнятними у фармацевтичній практиці носіями або розріджувачами. Подібні сполуки можуть вводитися перорально або парентерально. Парентеральне введення включає головним чином внутрішньовенне та внутрішньом'язове введення. Крім того, у фармацевтичній композиції, яка містить активну сполуку за даним винаходом, вагове співвідношення активного інгредієнта і носія звичайно знаходиться в інтервалі від 1:6 до 2:1, і переважно від 1:4 до 1:1. Однак, у будь-якому випадку вибране співвідношення залежить від таких факторів, як розчинність активного компонента, передбачуване дозування та визначений шлях введення. Активна сполука за даним винаходом може вводитися ссавцеві пероральним, парентеральним (такими способами як підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньогруднинно та інфузійно), ректальним, інтраназальним і місцевим шляхом. Загалом, дані сполуки найбільш бажано вводити у дозах в інтервалі від близько 0,5мг до близько 500мг на день, в одиничній або розділеній дозі (тобто від 1 до 4 разів на день), хоча очевидно, що можливі різні варіанти, в залежності від виду, ваги і стану суб'єкта, який піддається лікуванню, і конкретного вибраного шляху введення. Однак, найбільш бажаним для використання є рівень дози в інтервалі від близько 10мг до близько 80мг на кг ваги тіла на день. Проте, можуть існувати різні варіанти в залежності від виду тварини, що піддається лікуванню, та індивідуальної відповіді на названий лікарський засіб, а також від вибраного виду фармацевтичної готової препаративної форми і періоду часу та інтервалів, з якими здійснюється дане введення. У деяких випадках рівні доз нижче нижньої межі наведеного вище інтервалу можуть бути більш ніж адекватними, тоді як в інших випадках великі дози можуть застосовуватися, не викликаючи яких-небудь шкідливих побічних ефектів, припускаючи, що названі вищі рівні доз спочатку діляться на декілька невеликих доз для введення протягом дня. Активні сполуки за даним винаходом можуть вводитися самі по собі або у поєднанні з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будь-яким з раніше вказаних шляхів, і подібне введення може виконуватися як у вигляді однієї, так і у вигляді множинних доз. Більш конкретно, нові терапевтичні агенти за даним винаходом можуть вводитися у самих різних дозованих формах, тобто вони можуть бути об'єднані з різними фармацевтично прийнятними інертними носіями у вигляді таблеток, капсул, пастилок, коржиків, твердих цукерок, порошків, спреїв, кремів, мазей, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, ін'єкційних розчинів, еліксирів, сиропів і т.д. Подібні носії включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розріджувачі і т.д. Крім того, фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути відповідним чином підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом, терапевтично ефективні сполуки за даним винаходом присутні у таких дозованих формах у концентрації від близько 5,0% до близько 70% по масі. Для перорального використання у лікуванні різних розладів і станів, що відносяться до перерахованих вище, сполуки можуть вводитися, наприклад, у формі таблеток або капсул, або у вигляді водного розчину або суспензії. Таблетки, що містять різні ексципієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, дикальцій фосфат і гліцин, можуть використовуватися поряд з різними дезінтеграторами, такими як крохмаль (і переважно, кукурудзяний, картопляний або крохмаль тапіоки), альгіновою кислотою та деякими комплексними силікатами, разом з гранульованими речовинами, що зв'язують, такими як полівінілпіролідон, сахароза, желатин і акація. Крім того, з метою таблетування часто використовуються змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного типу можуть також використовуватися як наповнювачі у желатинових капсулах; в зв'язку з цим переважні матеріали також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з високою молекулярною вагою. Коли для перорального введення бажані водні суспензії і/або еліксири, активний інгредієнт може бути об'єднаний з різними агентами, що підсолоджують або ароматизують, речовинами, що забарвлюють, або барвниками і, якщо бажано, також з агентами, що емульгують або суспендують, разом з такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різними їх поєднаннями. Для парентерального введення розчини сполуки за даним винаходом можуть використовуватися або у кунжутовій або в арахісовій олії, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути відповідним чином буферовані (переважно рН більше 8) при необхідності, і рідкий розріджувач спочатку готують ізотонічним. Подібні водні розчини підходять для внутрішньовенного введення. Масляні розчини підходять для внутрішньосуглобового введення, внутрішньом'язового та підшкірного введення. Препарати з даних розчинів у стерильних умовах легко готуються стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцям у даній області. Для внутрішньом'язового, парентерального та внутрішньовенного використання можна приготувати стерильні розчини активного інгредієнта з відповідним доведенням рН розчинів і буферовані. Для внутрішньовенного використання загальна концентрація розчину повинна контролюватися, так щоб розчин залишався ізотонічним. Крім того, при лікуванні захворювань очей, таких як глаукома та ішемічна ретинопатія, також є можливим введення сполук за даним винаходом місцево, що можна здійснити за допомогою кремів, желе, гелів, паст, пластирів, мазей та їм подібних, відповідно до стандартної фармацевтичної практики. Наступний приклад ілюструє синтез 5-метилдигідрозипразидону. Приклад 1 6-хлор-5-(2-{4-[іміно-(2-метилсульфанілфеніл)метил]піперазин-1-іл}етил)-1,3-дигідроіндол-2-он Гідроксид калію (1,82 грами) додають до метанолу (1300мл) в атмосфері азоту і перемішують протягом 15 хвилин при 21°С. Додають дигідрозипразидон (13,0 грамів, 31,3моль), і суміш перемішують при 21°С до утворення розчину. Додають йодметан (2,34мл, 37,7моль, 1,2 еквіваленту), і розчин залишають перемішуватися протягом ночі при 21°С. За розвитком реакції спостерігають, використовуючи тонкошарову хроматографію (силікагель, елююючи 4:1 метиленхлоридом:ізопропанолом, візуалізація з УФ лампою при 254нм). Реакційну суміш концентрують у вакуумі, і до твердої речовини, що залишилася додають 2,0 літри метиленхлориду та 500 мл води. Каламутній суміші дають перемішуватися протягом 15 хвилин, після чого водний шар (рН=8) декантують. Шар метиленхлориду, що має світло-рожевий колір, сушать, використовуючи сульфат магнію, і для знебарвлення твердої речовини додають Darco G60. Суміш залишають перемішуватися ще на 15 хвилин при 21°С і фільтрують через Целіт. Фільтрувальний шар Целіту промивають 50мл метиленхлориду, і об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі до одержання твердої речовини (13,05 грамів), що має світло-рожевий колір. Подальше очищення з використанням флеш хроматографії на силікагелі та метиленхлоридом дає 7,38 грамів названої у заголовку сполуки. Т.п. 103-106°С (з газовиділенням). Мас спектр (m/е, % інтенсивності): 429 (100, М+1), 236,194. 13С ЯМP (CDCl3) 177,70; 166,83; 142,36; 136,94; 136,17; 133,10; 131,30; 129,51; 126,86; 125,27; 124,46; 111,06; 58,84; 53,11; 36,09; 30,95 і 15,87.