Спосіб діагностики активності запального процесу та загрози прогресування саркоїдозу легень

Реферат: Спосіб діагностики активності запального процесу та загрози прогресування саркоїдозу легень включає проведення загальноклінічних методів обстеження, при якому додатково визначають вміст С-реактивного білка та ІЛ-2 в бронхо-альвеолярному вмісті, та при їх показниках у бронхоальвеолярному вмісті (28,34±2,45) мг/л і (196,72±8,13) пг/мл відповідно і вище діагностують передумови загрози активації запального процесу та прогресування саркоїдозу у хворих. UA 104644 U (54) СПОСІБ ДІАГНОСТИКИ АКТИВНОСТІ ЗАПАЛЬНОГО ПРОЦЕСУ ТА ЗАГРОЗИ ПРОГРЕСУВАННЯ САРКОЇДОЗУ ЛЕГЕНЬ UA 104644 U UA 104644 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, зокрема до пульмонології, і може бути призначена для визначення ступеня активності запалення, оцінки прогнозу прогресування й ефективності лікування саркоїдозу. Щорічно вчені відмічають зростання захворюваності та поширеності на саркоїдоз. Ці показники в різних країнах світу коливаються від 0,125 до 24,0 випадків на 100 тисяч населення, та від 1,0 до 64,0 випадків на 100 тисяч населення відповідно (Фещенко Ю.І. та співавт., 2014). В Україні показник захворюваності становить від 1,1 (АР Крим) до 2,62 (Житомирська область), поширеність відповідно від 4,6 до 7,9 на 100 тисяч населення (Гаврисюк В.К., 2013). Відомо, що саркоїдоз (синоніми саркоїдоз Бека, хвороба Беньє-Бека-Шумана) - системний гранульоматоз невідомої етіології, який характеризується скупченням активованих Т-лімфоцитів і мононуклеарних фагоцитів з утворенням епітеліоїдно-клітинних гранульом без некротизування в уражених органах (Фещенко Ю.І. та співавт., 2012). При саркоїдозі розвиваються гранульоми імунного типу, які є наслідком дисбалансу імунорегуляторних клітин і послаблення Т-клітинної ланки імунітету з органним підвищенням імунологічної реактивності. На ранніх стадіях формування гранульоми характеризуються скупченням імуннокомпетентних клітин активованих Т-клітин і макрофагів у місці запалення, що розвивається, найчастіше - у легенях. У більшості хворих це Т-хелпери з CD4+ фенотипом, у деяких випадках переважають CD8+ лімфоцити. Ці клітини спонтанно виділяють інтерферон-у і інтерлейкін-2 (IL-2), а також інші цитокіни. Надалі саркоїдні альвеолярні макрофаги поводяться як універсальні секреторні клітини, що виділяють велику кількість різних цитокінів, включаючи фактор некрозу пухлини (TNF-α), IL-12, IL-15 і фактори росту. TNF-α уважають ключовим цитокіном, що бере участь у формуванні гранульоми при саркоїдозі. Існує два механізми збільшення кількості клітин у тканині, залученої в запальний саркоїдний процес: міграція клітин із периферійної крові в легені та їхня проліферація. Підвищене вивільнення цитокінів, що утворюються в макрофагах (IL-1, IL6, IL-8, IL-15, TNF-α), і хемокінів (МІР-α, IL-16) сприяє утворенню гранульоми й ураженню легень. Підвищена продукція макрофагами фіброгенних цитокінів (TGF-α і пов'язані з ним цитокіни, PDGF і IGF-1) призводить до розвитку фіброзу. IL-2 продукується переважно Т-хелперами 1 типу. Цей цитокін є фактором росту лімфоцитів, стимулюючий їх проліферативну активність і посилюючий ступінь активності. ІЛ-2 діє як локальний чинник зростання для Т-лімфоцитів, які інфільтрують паренхіму легені та інші уражені саркоїдозом тканини. При саркоїдозі маркерами запалення можуть бути протизапальні цитокіни (ІЛ-1, ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, TNF-α), рецептори до інтерлейкіну-2, сироваткова концентрація ангіотензинперетворюючого ферменту. За даними ряду останніх клінічних досліджень, як прогностичний маркер при ряді захворювань органів дихання, можна використовувати С-реактивний білок, який часто виявляється підвищеним у хворих на ХОЗЛ, фіброз легень, хронічний бронхіт, і свідчить на користь прогресування симптоматики та рентгенологічної картини (Савеліхіна І.О., 2013; Мельник О.П., 2014). С-реактивний білок є гострофазним протеїном, який миттєво реагує на запалення зростанням як в крові, так і в біологічних рідинах, причому сила зростання прямо-пропорційна інтенсивності запального ураження (Casas JP et al., 2008). З наукових джерел відомо, що зростання С-реактивного білка в бронхо-альвеолярному вмісті є прогностичним маркером розвитку ХОЗЛ та муковісцидозу. Зростання С-реактивного білка в бронхо-альвеолярному вмісті відбувається під впливом прозапальних цитокінів, зокрема ІЛ-6 та ІЛ-2, та проникненням з крові. Проникнення С-реактивного білка з крові в бронхо-альвеолярний вміст виникає як наслідок порушення альвеолярно-капілярного бар'єру, що виникає під впливом постійно персистуючого запалення. Проте, рівні С-реактивного білка та можливості використання їх, а особливо у комбінації з іншими прозапальними маркерами, при саркоїдозі і на сьогодні залишаються мало вивченими. Власне, виявлення закономірностей даних порушень на молекулярному рівні міжклітинної взаємодії при саркоїдозі за допомогою сучасних лабораторно-інструментальних методів діагностики, безсумнівно, дасть змогу швидко, зручно і точно визначати активність процесу, формувати обґрунтований прогноз і підбирати адекватну випереджувальну лікувальну тактику для кожного пацієнта індивідуально. Відомо багато сучасних способів діагностики запальних змін при патології органів дихання, проте найбільш близькими до даної корисної моделі є наступні: Патент України № 69759, А61В 5/145 затв. 10.05.2012, бюл. № 9/2012; Патент України № 97451, А61В 10/00, затв. 10.03.2015, бюл. №5/2015. Зокрема, наявний спосіб прогнозування перебігу саркоїдозу [Патент України № 69759, А61В 5/145 затв. 10.05.2012, бюл. № 9/2012], включає додаткове застосування як маркерів прогнозування активності саркоїдозу розширеного спектру інтерлейкінів (IL)-1,-4,-6,-8,-10, TNF-α 1 UA 104644 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сироватки крові у співставленні з даними спіральної комп'ютерної томографії органів грудної клітки, проте даний спосіб не враховує, що при утворенні саркоїдозних гранульом, в місці запалення первинно накопичується інтерлейкін-2, і не оцінює даного аспекту. Наступний відомий спосіб прогнозування перебігу саркоїдозу [Патент України № 97451, А61В 10/00, затв. 10.03.2015, бюл. №5/2015], включає визначення концентрації розчинного рецептора до інтерлейкіну-2 в сироватці крові у хворих із підтвердженим саркоїдозом, проте даний спосіб не враховує можливість більш ранньої та точної діагностики порушень при локальному визначенні даного показника в бронхо-альвеолярному вмісті. Описані способи не задовольняють ні потреби практичної охорони здоров'я, ні хворих, оскільки передбачають оцінку перебігу саркоїдозу, що ґрунтується на використанні дороговартісних реактивів, і не застосовують співставлення із простим у виконанні та доступним економічно визначенням рівня С-реактивного білка. Задачею корисної моделі є покращення результатів діагностичного процесу запальних змін у хворих на саркоїдоз, можливість випереджувального формування якісного прогнозу перебігу захворювання для таких пацієнтів, що дозволить вибирати індивідуальну адекватну тактику ведення. В основу корисної моделі - Спосіб діагностики активності запального процесу та загрози прогресування саркоїдозу легень - поставлено задачу створення нового більш вдосконаленого способу діагностики запального процесу при саркоїдозі, розробці раннього випереджувального способу оцінки вірогідного прогнозу подальшого перебігу захворювання та ефективності застосовуваної терапевтичної тактики, шляхом визначення рівнів С-реактивного білка та ІЛ-2 в бронхо-альвеолярному вмісті. Поставлена задача у запропонованій корисній моделі вирішується тим, що комплекс загальноклінічних методів обстеження хворих на саркоїдоз (фізикальне обстеження, рентгенографія, спіральна комп'ютерна томографія, спірографія, фібробронхоскопія, клініколабораторна діагностика), згідно корисної моделі доповнюється визначенням рівнів Среактивного білка та ІЛ-2 в бронхо-альвеолярному вмісті. Встановлено, що при прогресуванні саркоїдозу вміст С-реактивного білка в бронхоальвеолярній рідині становив (28,34±2,45) мг/л, а у хворих в стадії регресу (10,27±1,18) (при даних у практично здорових осіб -(1,61±0,17) мг/л). Вміст ІЛ-2 в бронхо-альвеолярному вмісті при саркоїдозі в активній стадії становив (196,72±8,13) пг/мл, а у хворих в стадії регресу (92,83±4,25) (при значеннях у практично здорових осіб - (75,46±5,26) пг/мл). Отримані значення величин вмісту С-реактивного білка та ІЛ-2 в бронхо-альвеолярному вмісті є чіткою ознакою активації запального процесу, прогресування захворювання та необхідності зміни лікувальної тактики. Запропонований спосіб здійснювали наступним чином. Рівень ІЛ-2 досліджували в бронхоальвеолярній рідині хворих на саркоїдоз у фазі прогресування та регресу, яку отримували при проведенні фібробронхоскопії за методикою Clements S. (1967) у модифікації Ramirez H. (1980), з урахуванням локалізації запального ураження легень, методом імуноферментного аналізу на аналізаторі "StatFax 303 Plus" (США) за допомогою реагентів "Інтерлейкін-ІФА-Бест". Рівень С-реактивного білка визначали напівкількісним методом латексаглютинації за допомогою набору реактивів "Dialab" (Австрія). Приклад 1 Хворий Г., 49 р., діагноз: Саркоїдоз легень, інфільтративно-конгломеративна форма, хронічно-прогресуючий перебіг, III стадія, активна фаза. На початку обстеження - ШОЕ - 20 мм/год., лейкоцити - 7,8 мм/год. Вміст С-реактивного білка в бронхо-альвеолярній рідині становить 29,51 мг/л, а ІЛ-2-192,4 пг/мл. З даних анамнезу відомо, діагноз саркоїдозу встановлено у 2010 році, отримував гормонотерапію (метилпреднізолон 24 мг по низхідній схемі), яку після покращення самопочуття через 2 місяці самовільно перервав. У 2014 р. проходив стаціонарне лікування, знову призначено гормональні препарати, прийом яких, хворий припинив 2 місяці тому. На момент поступлення скарги на сухий кашель, задишку, яка посилюється при фізичному навантаженні, загальну слабкість. Об'єктивно: над легенями ясний легеневий звук з коробковим відтінком; аускультативно: дихання везикулярне, послаблене, тріскучі хрипи. На рентгенограмі органів грудної клітки в прямій проекції - прогресування процесу, наростання фіброзу. При проведенні спіральної комп'ютерної томографії органів грудної клітки - поява індуративно-інфільтративних змін у верхній долі правої легені. Дані комп'ютерної спірографії: ОФВ1-79 %, ФЖЄЛ - 92 %, ОФВ1/ФЖЄЛ - 69 %. 2 UA 104644 U 5 10 15 Пацієнту призначено терапію, що включала метилпреднізолон 32 мг/добу у низхідній схемі, плаквеніл 0,2 × 2 р/добу, вітамін Е 400 мг 1 р/добу, АЦЦ Лонг 600 мг 3 р/день, 1 місяць, далі 2 р/день. Через 2 місяці клінічна динаміка позитивна, кашель турбує рідко, значно зменшилась інтенсивність задишки. Аускультативно значно зменшилась кількість патологічних хрипів. Рентгенологічно - зменшення ділянок фіброзу, розсмоктування інфільтративних змін у верхній долі правої легені. Лабораторні обстеження - ШОЕ - 9 мм/год., лейкоцити - 4,7 мм/год. Вміст Среактивного білка в бронхо-альвеолярній рідині становить 9,94 мг/л, а ІЛ-2-94,57 пг/мл. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб діагностики активності запального процесу та загрози прогресування саркоїдозу легень, що включає проведення загальноклінічних методів обстеження, який відрізняється тим, що додатково визначають вміст С-реактивного білка та ІЛ-2 в бронхо-альвеолярному вмісті та при їх показниках у бронхо-альвеолярному вмісті 28,34±2,45 мг/л і 196,72±8,13 пг/мл відповідно і вище діагностують передумови загрози активації запального процесу та прогресування саркоїдозу у хворих. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3