Фармацевтична композиція 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанолу або його фармацевтично прийнятних солей для лікування кардіоваскулярної патології

Реферат: Винахід належить до галузі медицини та стосується застосування фармацевтичної композиції 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропаполу або його фармацевтично прийнятних солей для парентерального застосування в діапазоні концентрації 3-100 мг/мл для лікування і профілактики ішемічних постреперфузійних уражень міокарда після стентування, балонної ангіопластики, атероктомії коронарних судин. UA 110366 C2 (12) UA 110366 C2 UA 110366 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до медицини та фармації і стосується фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетилокси-3морфоліно-2-пропанол або його фармацевтично прийнятні солі в діапазоні концентрацій 3-100 мг/мл для лікування кардіоваскулярної патології. Визнано, що основними патогенетичними ланками впливу на розвиток ІХС є застосування препаратів, що відновлюють або покращують кровопостачання міокарда та зменшують його потребу в кисні (нітрати, β-адреноблокатори). У випадку ІМ своєчасне (терапевтичне вікно до 3 годин) проведення механічної реваскуляризації та тромболітичної терапії, дають можливість попередити розвиток некрозу міокарда, значно поліпшити показники летальності та якість життя цих хворих. На жаль, в більшості пацієнтів з різних причин не представляється можливим проведення цих методів лікування через: 1) пізню діагностику і вихід з меж терапевтичного вікна; 2) наявність протипоказань та інше. У зв'язку з цим, постає проблема розробки інших альтернативних методів, направлених на захист кардіоміоцитів від дії ішемічного чинника. Одним із можливих варіантів вирішення цього питання є залучення до схем інтенсивної терапії препаратів із кардіопротекторними властивостями. Попри значні досягнення у створенні нових лікарських засобів із зазначеною дією (метаболітотропні кардіопротектори) ефективність переважної більшості з них з позицій доказової медицини не встановлена, а ті препарати цього класу, позитивний вплив яких на ішемізований міокард у вчених та клініцистів не викликає сумніву (триметазедин) показані лише для профілактики нападів стенокардії, у відновлювальний період ІМ та при кардіоміопатіях (див. Компендіум 2005, стор. С - 295, Моріон). Тобто їх дія проявляється переважно в умовах тривалого гіпоксичного ураження міокарда. Окрему групу нозологій, що обумовлюють морфофункціональні зміни кардіоміоцитів, є кардіоміопатії різного ґенезу у тому числі постінфарктні, метаболічні, а також внаслідок хронічної екзо- або ендогенної інтоксикації, зокрема на тлі прийому алкоголю або кардіотоксичних препаратів (протитуберкульозні, цитостатики) та ін. Підґрунтям для розробки фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанол або його фармацевтично прийнятні солі, є те, що вони здатні блокувати в міокарді розвиток ішемічного каскаду на первинних етапах його формування, а також мають антигіпоксичні, антиоксидантні властивості, коригуючий вплив на енергетичний метаболізм та кислотно-лужний стан в кардіоміоцитах. Результатом цієї кардіопротекції є збереження морфологічної організації міокарда. Оскільки гіпоксія є типовим патофізіологічним процесом, який є ключовою ланкою усіх форм ІХС та кардіоміопатій, це робить перспективним використання запропонованої композиції як лікарського засобу як при гострій ішемії міокарда, так і при довготривалій коронарній недостатності та кардіоміопатіях. Задачею винаходу, що заявляється, є створення фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетилокси-3морфоліно-2- пропанол або його фармацевтично прийнятні солі для фармакотерапії кардіоваскулярної патології різного ґенезу. Запропонована фармацевтична композиція може бути використана для лікування кардіоваскулярної патології, а саме різних форм ІХС, у тому числі нестабільної стенокардії, стабільної стенокардії покою та напруги, стенокардії інтактних судин, гострого коронарного синдрому (у т. ч. ранньої постіфарктної стенокардії), ІМ (крупновогнищевого та дрібновогнищевого, повторного та рецидивуючого), постреанімаційної хвороби (стану після проведення реанімаційних заходів), лікування та профілактики ішемічних постреперфузійних уражень міокарда після тромболізису, стентування, балонної ангіопластики, атероктомії коронарних судин, постінфарктного міокардіосклерозу, кардіоміопатій різного ґенезу (алкогольної, інфекційно-токсичної, метаболічної), порушеннях серцевого ритму, діабетичних ангіопатій та їх ускладнень за рахунок здатності блокувати в міокарді розвиток ішемічного каскаду на первинних етапах його формування, а також антигіпоксичних, антиоксидантних властивостей, коригуючого впливу на енергетичний метаболізм та кислотно-лужний стан в кардіоміоцитах. Приклад 1. У дослідах на котах встановлено, що використання фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетилокси3-морфоліно-2-пропанол або його фармацевтично прийнятні солі у дозах 3; 5 і 10 мг/мл при її внутрішньовенному введенні, стимулює вінцевий кровотік. При цьому зазначена дія не пов'язана із периферичною вазодилятацією, зменшенням венозного притоку та серцевого викиду і не супроводжується гіпотензією. Спроможність фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетилокси-3 1 UA 110366 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 морфоліно-2-пропанол або його фармацевтично прийнятні солі покращувати кровопостачання міокарда свідчить про доцільність її застосування при гострому коронарному синдромі. Приклад 2. Експериментальна терапія щурів з дрібновогнищевим інфарктом міокарда фармацевтичною композицією для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанол або його фармацевтично прийнятні солі у дозі 10 мг/мл один раз на добу впродовж 96 годин ішемії сприяла збільшенню вмісту в кардіоміоцитах білка с-fos, в результаті чого зменшувалась інтенсивність їх некротизації в осередках ішемічних вогнищ. При цьому відсоток некротизованих кардіоміоцитів зменшувався за рахунок переключення морфологічного типу клітинної смерті з некротичного на більш «м'який» апоптотичний. Спроможність фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючої речовини 1-адамантилетилокс-3-морфоліно-2пропанол або його фармацевтично прийнятні солі гальмувати некроз кардіоміоцитів свідчить про доцільність її застосування в умовах інфаркту міокарда. Приклад 3. Експериментальна терапія щурів з дрібновогнищевим інфарктом міокарда фармацевтичною композицією для парантерального застосування, що містить у складі діючої речовини 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанол у дозі 10 мг/мл один раз на добу впродовж 96 годин сприяла підвищенню експресії антиапоптотичного білка bcl-2, що забезпечило гальмування апоптозу та зберігала морфофункціональну активність кардіоміоцитів перифокальної зони та в тих ділянках міокарда де відбулось відновлення кровопостачання (спонтанна реперфузія та відкриття колатералей). Спроможність фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючої речовини речовини 1адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанол або його фармацевтично прийнятні солі свідчить про доцільність її застосування для лікування та профілактики ішемічних постреперфузійних уражень міокарда після тромболізису, стентування, балонної ангіопластики, атероктомії коронарних судин. Приклад 4. Лікувальне введення щурам з дрібновогнищевим інфарктом міокарда фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючої речовини 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанол або його фармацевтично прийнятні солі у дозі 10 мг/мл один раз на добу впродовж 96 годин ішемії, супроводжувалось збереженням щільності ядер кардіоміоцитів на тлі зниження їх площі за рахунок переважання двоядерних клітин, підвищенням вмісту РНК та транскрипційної активності. Спроможність фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючої речовини 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанол або його фармацевтично прийнятні солі дає змогу використовувати її для терапії кардіоміопатій різного ґенезу (алкогольної, інфекційно-токсичної, метаболічної). Приклад 5. Лікувальне введення щурам з дрібновогнищевим інфарктом міокарда фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючої речовини 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанол або його фармацевтично прийнятні солі у дозі 3; 10; 20; 50 та 100 мг/мл один раз на добу впродовж 96 годин ішемії сприяло зменшенню проявів ендотеліальної дисфункції та нітрозуючого стресу. Це дає змогу використовувати її для лікування різних форм ІХС, у тому числі нестабільної стенокардії, стабільної стенокардії покою та напруги, стенокардії інтактних судин, гострого коронарного синдрому (у т. ч. ранньої постінфарктної стенокардії), ІМ (крупновогнищевого та дрібновогнищевого, повторного та рецидивуючого), постреанімаційної хвороби (стану після проведення реанімаційних заходів), лікування та профілактики ішемічних постреперфузійних уражень міокарда після тромболізису, стентування, балонної ангіопластики, атероктоміїі коронарних судин, постінфарктного міокардіосклерозу, кардіоміопатій різного ґенезу (алкогольної, інфекційно-токсичної, метаболічної), порушеннях серцевого ритму, діабетичних ангіопатій та їх ускладнень. Приклад 6. Превентивне однократне введення щурам фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючої речовини 1-адамантилетилокси-3морфоліно-2-пропанол або його фармацевтично прийнятні солі у дозах 15; 30; 50 та 100 мг/мл, яка застосовувалась за одну годину до моделювання гострої адреналінової кардіоміопатії сприяло зменшенню летальності щурів. Це дає змогу використовувати її для лікування різних форм ішемічної хвороби серця, у тому числі нестабільної стенокардії, стабільної стенокардії покою та напруги, стенокардії інтактних судин, гострого коронарного синдрому (у т. ч. ранньої постінфарктної стенокардії), інфаркту міокарда (крупновогнищевого та дрібновогнищевого, повторного та рецидивуючого), постреанімаційної хвороби (стану після проведення реанімаційних заходів) та кардіоміопатій різного ґенезу (алкогольної, інфекційно-токсичної, метаболічної). 2 UA 110366 C2 5 10 Таким чином, результати проведених досліджень демонструють наявність у діючій речовині та у фармацевтичній композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючої речовини 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанол або його фармацевтично прийнятні солі в діапазоні концентрацій 3-100 мг/мл виразних лікувальних властивостей на різних моделях кардіоваскулярної патології. Це дає підстави сподіватись на їх ефективність в клінічних умовах при лікуванні ішемічної хвороби серця, у тому числі нестабільної стенокардії, стабільної стенокардії покою та напруги, стенокардії інтактних судин, гострого коронарного синдрому (у т. ч. ранньої постіфарктної стенокардії), інфаркту міокарда (крупновогнищевого та дрібновогнищевого, повторного та рецидивуючого), постреанімаційної хвороби (стану після проведення реанімаційних заходів), лікуванні та профілактиці ішемічних постреперфузійних уражень міокарда після тромболізису, стентування, балонної ангіопластики, атероктоміїі коронарних судин, постінфарктного міокардіосклерозу кардіоміопатій різного ґенезу (алкогольної, інфекційно-токсичної, метаболічної), порушеннях серцевого ритму, діабетичних ангіопатій та їх ускладнень. 15 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 Застосування фармацевтичної композиції 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропаполу або його фармацевтично прийнятних солей для парентерального застосування в діапазоні концентрації 3-100 мг/мл для лікування і профілактики ішемічних постреперфузійних уражень міокарда після стентування, балонної ангіопластики, атероктомії коронарних судин. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3