Спосіб прогнозування ефективності неоад’ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози

Реферат: Спосіб прогнозування ефективності неоад'ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози з верифікованим діагнозом, при якому перед початком лікування у хворих на РМЗ + визначають рівень експресії білка Na /I симпортеру в пухлинних клітинах біопсійного матеріалу. У випадку відсутності його експресії роблять висновок щодо високої індивідуальної відповіді + пацієнтки на неоад'ювантну хіміотерапію. У випадку наявності експресії Na /I симпортеру більш ніж у 20 % пухлинних клітин - щодо неефективності неоад'ювантної хіміотерапії. UA 120055 U (12) UA 120055 U UA 120055 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема до клінічної онкології. Рак молочної залози (РМЗ) є актуальною проблемою онкології, що зумовлено високими показниками захворюваності жіночого населення багатьох країн світу, в тому числі й України. Одне з провідних місць серед існуючих методів лікування хворих на РМЗ займає хіміотерапія, яку застосовують як компонент комплексного лікування в неоад'ювантному та/або в ад'ювантному режимах. Суттєвою перешкодою на шляху до ефективного лікування хворих на РМЗ, що в усьому світі вважають однією з найбільш серйозних проблем сучасної онкології, є природна та набута резистентність пухлин до хіміотерапевтичних препаратів. Сьогодні в клінічній практиці використовується низка прогностичних показників, проте до цього часу не існує загальновизнаних об'єктивних предиктивних маркерів ефективності неоад'ювантної хіміотерапії (НХТ) у хворих на РМЗ. Отже, проблема прогнозування ефективності НХТ при лікуванні пацієнток з РМЗ полягає у відсутності специфічних маркерів чутливості пухлин до існуючих протипухлинних препаратів. Останніми роками з'явились дані про те, що розвиток гормонозалежних злоякісних новоутворень, в тому числі РМЗ, може бути асоційований з порушеннями функціональної + активності білка, який здійснює процеси надходження йоду до клітин: Na /I симпортер (NIS) [1, 2]. За фізіологічних умов цей білок експресується на мембрані фолікулярних клітин щитоподібної залози. При транслокації зазначеного білка від мембрани до цитоплазми, що відмічається при деяких патологічних станах, він втрачає свою функціональну активність і не забезпечує процеси поглинання йоду клітинами з мікроциркуляторного русла [3]. Згідно з даними літератури [4, 5] в нормі за умов фізіологічної рівноваги в клітинах молочної залози експресія NIS відсутня. Показано, що експресія NIS спостерігається більш, ніж у 50 % випадків злоякісних пухлин молочної залози [6]. Існують дані щодо кореляції між експресією NIS з такими біологічними ознаками злоякісних пухлин молочної залози як рецепторний статус і проліферативна активність [3]. Зазначене свідчить про перспективність застосування NIS як предиктивного маркера ефективності НХТ у хворих на РМЗ. Відомими аналогами є способи прогнозування ефективності хіміотерапевтичного лікування хворих на РМЗ, що базуються на визначенні концентрацій таких маркерів, як раковий ембріональний антиген, СА-15-3, САМ26, HSP90A, РАІ-1, СЕА, СА27.29 та ін. в сироватці крові хворих [7, 8]. Основним загальним недоліком зазначених способів є те, що вони дозволяють лише спрогнозувати тривалість періоду виживаності, проте не надають інформації щодо індивідуальної відповіді пацієнтки на хіміотерапію. Відомим аналогом є спосіб оцінки ефективності хіміотерапії в комплексному лікуванні хворих на РМЗ є генотипування за генами BRCA1 та BRCA2, але цей аналіз дозволяє визначити чутливість до платиновмісної хіміотерапії, що застосовується лише у хворих на тричі негативний РМЗ [9]. Найближчим аналогом до корисної моделі є спосіб прогнозування ефективності антрациклінвмісної НХТ у хворих на РМЗ за рівнем експресії низки молекулярних маркерів у пухлинних клітинах (рецептори естрогенів та прогестерону, HER-2/neu, Кі-67, Всl-2, р53, cyclin D1, СК5/6, СК8, СК18 та ТОР2А) [10]. Позитивним у найближчого аналога є те, що дослідження рівня експресії цих білкових маркерів проводиться з використанням імуногістохімічного методу і дозволяє прогнозувати ефективність антрациклінвмісної НХТ у хворих на РМЗ і, на підставі отриманих даних, коригувати схеми лікування. Недоліками найближчого аналога є те, що: - визначення ефективності антрациклінвмісної НХТ у хворих на РМЗ проводиться на підставі визначення наявності у пухлинних клітинах білків, які використовують для діагностики певних молекулярних підтипів РМЗ (Кі-67, СК5/6, СК8 та СК18), тобто які не є специфічними для прогнозування відповіді пухлини на лікування; - необхідність використання панелі білкових маркерів збільшує вартість дослідження, потребує значної кількості часу для його проведення. При цьому достовірність отриманих результатів залежить від кваліфікації патоморфолога. В основу корисної моделі поставлена задача розробити спосіб прогнозування ефективності НХТ у хворих на РМЗ, який забезпечує можливість визначення персоніфікованої відповіді на НХТ з використанням специфічних чутливих предиктивних маркерів. Поставлена задача вирішується тим, що спосіб прогнозування ефективності НХТ у хворих на РМЗ базується на визначенні наявності/відсутності рівня експресії NIS у пухлинних клітинах біопсійного матеріалу хворих перед початком лікування. Зокрема наявність NIS вказує на відсутність відповіді на лікування, що обумовлено резистентністю до ряду протипухлинних препаратів, та на високий ступінь вірогідності ризику розвитку рецидивів. 1 UA 120055 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Аналіз експресії білка NIS у пухлинних клітинах РМЗ дозволяє перед початком лікування прогнозувати індивідуальну відповідь хворої на НХТ шляхом оцінки чутливості пухлини до хіміотерапії. Зокрема відсутність експресії NIS у пухлинних клітинах свідчить про терапевтичну ефективність НХТ та вказує на низький ризик розвитку рецидиву у хворих на РМЗ. Спосіб, що заявляється, забезпечує високоточний прогноз відповіді хворих на РМЗ на НХТ, що дозволяє оцінити її ефективність, покращити результати лікування цього контингенту хворих та підвищити їх виживаність. Корисну модель виконують наступним чином. За верифікованого патогістологічного діагнозу перед першим курсом НХТ у хворих на РМЗ проводять визначення наявності NIS у парафінових блоках біопсійного матеріалу пухлини за допомогою імуногістохімічного методу з використанням специфічних моноклональних антитіл. Оцінку експресії NIS у клітинах РМЗ проводять з використанням напівкількісного методу, враховуючи кількість клітин з позитивною експресією білка та ступінь прояву імуногістохімічної реакції. Позитивними вважаються пухлини РМЗ з наявністю NIS у більш ніж у 20 % клітин. Тривалість виконання способу, що заявляється - 3 доби. Якщо у пухлинній тканині хворої на РМЗ виявляють NIS більш ніж у 20 % клітин, то роблять висновок щодо відсутності відповіді пухлини на НХТ та прогнозують її низьку ефективність. Приклади конкретного застосування способу. Приклад 1. Хвора Б., 51 рік (історія хвороби № 17976), патогістологічний висновок (ПГЗ) № 15141 від 15.06.2011 р. - інвазивна протокова карцинома лівої молочної залози, T2N1M0, стадія ІІb. Отримала 4 неоад'ювантних курси хіміотерапії за схемою доксорубіцин + фторурацил + циклофосфан. Ефективність НХТ оцінювали через кожні 2 курси за даними мамографії. Ефект лікування - повна регресія пухлини (відсутність пухлини). Ремісія 5 років. Експресія NIS у пухлинних клітинах перед першим курсом НХТ не була виявлена. Технічний результат корисної моделі досягнуто. Приклад 2. Хвора К., 34 роки (історія хвороби № 18123), ПГЗ № 16023 від 21.12.2011 р. інвазивна протокова карцинома лівої молочної залози, T2N0M0, стадія ІІа. Отримала 4 курси НХТ за схемою доксорубіцин + фторурацил + циклофосфан. Ефективність НХТ оцінювали через кожні 2 курси за даними мамографії. Ефект лікування - часткова регресія пухлини (зменшення розмірів пухлини більше ніж на 30 % за даними мамографії). Спостерігається ремісія протягом 5 років. Експресія NIS у пухлинних клітинах перед першим курсом НХТ виявлена у 10 % клітин. Технічний результат корисної моделі досягнуто. Приклад 3. Хвора Л., 53 роки (історія хвороби № 22176, ПГЗ № 20547 від 25.12.2014 р. інфільтруюча протокова аденокарцинома правої молочної залози, T3N1M0, стадія III). Отримала 3 курси НХТ, а саме: 2 курси за схемою доксорубіцин + фторурацил + циклофосфан та 1 курс за схемою цисплатин + доксорубіцин + циклофосфан, Ефективність НХТ оцінювали через кожні 2 курси за даними мамографії. Ефект від лікування - стабілізація росту пухлини (збільшення розміру пухлини менше ніж на 20 %). Рецидив діагностовано через 2 роки. Експресія NIS у пухлинних клітинах перед першим курсом НХТ виявлена у 80 % клітин. Технічного результату корисної моделі досягнуто. Приклад 4. Хвора П., 47 років (історія хвороби № 22579, ПГЗ № 21346 від 25.11.2015 р. цистаденокарцинома правої молочної залози, T4N1M0, стадія ІІІb). Отримала 4 курси НХТ, а саме: 2 курси хіміотерапії за схемою доксорубицін + фторурацил + циклофосфан та 2 курси за схемою мітоксантрон + циклофосфан + фторурацил. Зміна схеми була обумовлена відсутністю відповіді на хіміотерапію. Ефективність неоад'ювантної хіміотерапії оцінювали через кожні 2 курси за даними мамографії. Ефект від лікування - стабілізація росту пухлини (збільшення розміру пухлини менше ніж на 20 %). Рецидив діагностовано через 1 рік. Експресія NIS у пухлинних клітинах перед першим курсом НХТ виявлена у 90 % клітин. Технічний результат корисної моделі досягнуто. Клінічну апробацію корисної моделі, проведено у 158 хворих на РМЗ (стадії ІІ-ІП) на базі КЗ "Прикарпатський клінічний онкологічний центр". Запропонований спосіб є специфічним, високоінформативним, таким, що відповідає сучасним вимогам до персоніфікованої онкології, що свідчить про можливість і доцільність широкого використання його в клінічній практиці. Джерело інформації: 1. Kogai Т., Такі К., Brent G.A. Enhancement of sodium/iodide symporter expression in thyroid and breast cancer // Endocr. Relat. Cancer Clin. - 2006. - Vol. 13, № 3. - P. 797-826. 2. Micali S., Bulotta S., Puppin C. et al. Sodium iodide symporter in extrathyroidal malignancies: focus on breast and urological cancer // Cancer. - 2014. - Vol. 14. - P. 303-309. 3. Renier C., Yao C., Goris M. et al. Endogenous NIS expression in triple-negative breast cancers // Ann. Surg. Oncol. - 2009. - Vol. 16, № 4. - P. 962-968. 2 UA 120055 U 5 10 15 4. Semba R., Delange F. Iodine in human milk: perspectives for infant health // Nutr. Rev. -2001. Vol. 59 (8 Pt 1). - P. 269-278. 5. Smyth P., Shering S., Kilban M. et al. Serum thyroid peroxidase autoantibodies, thyroid volume, and outcome in breast carcinoma // J. Clin. Endocrin. Metab. - 1998. - Vol. 83, № 8. - P. 2711-2716. 6. Hansen R.K., Bissell M.J. Tissue archistructure and breast cancer: the role of extracellular matrix and steroid hormones MicroRNA signatures: clinical biomarkers for the diagnosis and treatment of breast cancer // Endocr. Relat. Cancer. - 2000. - Vol. 17, № 2. - P. 95-113. 7. Duffy M.J. Serum tumor markers in breast cancer: are they of clinical value? // Clin. Chemistry. 2006. - Vol. 52, № 3. - P. 345-351. 8. Kazarian A., Blyuss O., Metodieva G. et al. Testing breast cancer serum biomarkers for early detection and prognosis in pre-diagnosis samples // Br. J. Cancer. - 2017. - Vol. 116, № 4. - P. 501508. 9. Stover D.G., Bell C.F., Tolaney S.M. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy considerations for triple-negative breast cancer // Am. J. Hematol. - 2005. - Vol. 12, № 3. - P. 6-12. 10. Wachter D.L., Fasching P.A., Haeberle L. et al. Prognostic molecular markers and neoadjuvant therapy response in anthracycline-treated breast cancer patients // Arch. Gynecol. Obstet. - 2013. - Vol. 287, № 2. - P. 337-344. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 25 Спосіб прогнозування ефективності неоад'ювантної хіміотерапії у хворих на рак молочної залози з верифікованим діагнозом, який відрізняється тим, що перед початком лікування у + хворих на РМЗ визначають рівень експресії білка Na /I симпортеру в пухлинних клітинах біопсійного матеріалу, і у випадку відсутності його експресії роблять висновок щодо високої індивідуальної відповіді пацієнтки на неоад'ювантну хіміотерапію, а у випадку наявності + експресії Na /I симпортеру більш ніж у 20 % пухлинних клітин - щодо неефективності неоад'ювантної хіміотерапії. Комп’ютерна верстка В. Мацело Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3