Комбінований лікарський препарат у формі таблеток

1. Комбінований лікарський препарат у формі суміш мікрокристалічної целюлози з таблеток, що містить леводопу, карбідопу та мальтодекстрином. допоміжні речовини, який відрізняється тим, що 7. Комбінований лікарський препарат за п. 3, який додатково містить коповідон Plasdone S 630, відрізняється тим, що як ковзні речовини кальцію гідрогенфосфат дигідрат або трикальцію використовують аеросил, кремній колоїдний гідрогенфосфат дигідрат, безводний. гідроксипропілметилцелюлозу, манітол або 8. Комбінований лікарський препарат за п. 7, який сорбітол при наступному співвідношенні відрізняється тим, що кількість аеросилу, компонентів, мас. %: кремнію колоїдного безводного становить 0,52-0,6 леводопа 35-40 мас. %. карбідопа 8,77-10 9. Комбінований лікарський препарат за п. 3, який коповідон Plasdone S 630 10-15 відрізняється тим, що як антиадгезивні речовини кальцію гідрогенфосфат дигідрат або 13,5-15,4 використовують суміш натрію стеарил фумарату трикальцію гідрогенфосфат дигідрат 14,7-17 та магнію стеарату. гідроксипропілметилцелюлоза 10.2,5-4 Комбінований лікарський препарат за п. 9, який манітол або сорбітол відрізняється тим, що кількість натрію стеарил допоміжні речовини решта. фумарату становить 1,22-1,4 мас. % та магнію 2. Комбінований лікарський препарат за п. 1, який стеарату 0,52-5,0 мас. %. відрізняється тим, що 11. Комбінований лікарський препарат за будьгідроксипропілметилцелюлозу використовують з яким з пп. 1-10, який відрізняється тим, що на карбополом G 71. ядра таблетки нанесено полімерне покриття 3. Комбінований лікарський препарат за п. 1, який Opadry II Orange у кількості 14-17 мас. % від маси відрізняється тим, що як допоміжні речовини ядра. містить розпушувачі, ковзні та антиадгезивні речовини. U 2 (19) 1 3 28588 4 Леводопа и карбідопа не мають поліморфізму, за 30хв. 30-50% тому не можуть впливати на функціональні за 1год 50-75%; характеристики лікарського препарату. за 2,5год. не менш 80% Технологічні властивості леводопи: текучість Недоліком цього препарату є порівняно обмежена, добра агрегирумість. невелике збільшення часу вивільнення, що Мікроскопія порошку леводопа: порошок з спричиняє необхідність застосування його не ізодіаметричних пластівок (квадратових, менш 3 разів на добу. прямокутних). Розмір основної фракції 5-10мкм. Є Патент ЕР 0320051 фірми Merck невелика кількість крупнішої фракції - до використовують для одержання пролонгованої 40x50мкм. Частки агрегировані, агрегати форми суміші гіпромелози та сополімера непрозорі, окремі частки також. вінілацетату при застосуванні технології вологого Технологічні властивості порошку карбідопа: гранулювання, при цьому використання текучість дуже добра, практично не агрегирован. гіпромелози спричиняє збільшення часу Мікроскопія порошку карбідопа: розмір часток біотрансформації до 12 і 8 годин. основна фракція 40-70мкм, довжиною 2-5мм. Для одержання тривалої, протягом доби, дії Дрібна частина - осколки паличок довжиною до препарату фірмою IMPAX Lab Inc, патент WO 2007 30мкм, 2-3мкм шириною. Великих часток розміром /01 6679 А 2, запропоновано препарат у формі 150-200мкм, шириною до 20мкм є небагато. двошарових таблеток, де в одному шарі швидко Леводопа, яка належить до проліків дофаміну, вивільняється разова доза, а в другому шарі проходить крізь цей бар'єр та завдяки ферменту, повільно вивільняється, що забезпечує 6-кратне що декарбоксилює, перетворюється у допамін, подовження ефекту. поповнюючи запас дофаміну та усуваючи У патенті US 2007042037 запропоновано симптоми паркінсонізму. Після прийому леводопи, препарат у вигляді твердих капсул, в яких діючі до її надходження до головного мозку, речовини вводилися до складу мікрокапсул. відбувається руйнування препарату ферментними Мікрокапсули містять суміш Carbovax 4000 з системами, що декарбоксилюють та містяться діючими речовинами. Мікрокапсули покриті поза головним мозком. Це значно знижує ефект, етилцелюлозою. Мікрокапсули отримані методом зменшує час піврозпаду і збільшує ефективну дозу плавлення діючих речовин разом з Carbovax 4000. препарату. Рівномірне пропорційне розчинення Карбідопа, не проникаючи крізь забезпечується в періоді 24 годин. гематоенцефальний бар'єр, інгібує дію систем, що В програмах тривалого вивільнення (6 годин декарбоксилують, тим самим збільшуючи час та більше) використовується для контролю піврозпаду леводопи до 3 годин. Карбідопа на 40розчинення середа з РН=4. 70% всмоктується організмом, прочно зв'язується Специфіка лікування хвороби Паркінсона така, з білками крові і також має період піврозпаду до 3 що хворим немає необхідності використовувати годин. препарат з великим періодом вивільнення. В Україні зареєстровані комбіновані препарати Оптимальним є розчинення in vitro протягом 4 леводопи та карбідопи: «Наком» фірми «Lek», годин, проте можуть бути випадки, де необхідно Словенія, леводопи 250мг та карбідопи 25мг; з швидше розчинення. таким же вмістом компонентів випускається Найближчим до корисної моделі, що препарат фірмою „Teva" „Леводопа та Карбідопа заявляється, є фармацевтична композиція, що Teva", „Карбілеводопа" фірми „Вітамини", Умань, включає комбінацію леводопи та карбідопи в „Левоком" фірми „Фарма Старт" [Компендиум. гідрофільній гелієвій матриці, яка складається з Лекарственные препараты. 2005г, с.38]. важко розчинної гідроксипропілметилцелюлози з Брендовий препарат цих генериків - „Синімет" в'язкістю 50 сР та легко розчинної з в'язкістю 3 сР фірми МЕРК ШАРП І ДОУМ (США). В патенті WO у співвідношенні 1:5 та нерозчинної 2007 /01 6679 А 2 IMPAX Lab Inc. показано, що мікрокристалічної целюлози. Гелієва матриця розчин in vitro леводопи з цього препарату формується у вигляді гранул за допомогою становить більше 100% за 45 хвилин. До складу розчину повідону К 30, який містить дисперсію цього препарату включаються наступні допоміжні тонкоподрібненої фумарової кислоти. Фумарова речовин: крохмаль кукурудзяний, Starch 1500, кислота, а також інші кислоти, такі як аскорбінова мікрокристалічна целюлоза, індиготин, магнію кислота, лимонна, малеїнова тощо, стеарат. використовуються для збільшення стабільності Основным напрямком у створенні ретардних карбідопи при зберіганні. Як ковзні та мастильні препаратів леводопи є збільшення кількості речовини при отриманні таблеток карбідопи в одиниці лікарських засобів. використовується 0,5% аеросилу 200 і 1% натрію Брендовим препаратом пролонгированої дії є стеарил фумарату [ЕР 1262198 А1 заявленный SINEMET-CR MERCK SHARP & DOHME B.V. Pharma Pass S.A. Seth Pawan Irvine 17.05.2002]. (США). Вміст діючих речовин леводопи 100 і 200, Гранулят готують в установках карбідопи 50 і 25мг. Допоміжними речовинами є псевдозрідженого шару. Такий метод використано гіпромелоза, сополімер кротонової кислоти з при одержанні препарату Левокарбгексал фірмою полівінацетом, барвники (окис заліза жовта, окис Гексал та, згідно із специфікацією, таблетки мають заліза червона), магнію стеарат [Справочник наступні показники якості: лекарственных средств. VIDAL, Франция 2006]. розчинення 60хв. 18-33%; Вимоги специфікації до вивільнення in vitro 120хв. 45-60% леводопи та карбідопи: 240хв. не менш 80%; 5 28588 6 середня маса таблетки 0,415г. Як розпушувач можуть використовувати суміш Таблетки покриті оболонкою. мікрокристалічної целюлози з мальтодекстрином. Основним недоліком зазначеного препарату є Як ковзні речовини можуть використовувати те, що він не може дозуватися по 1/2 таблетки із аеросил, кремній колоїдний безводний. вмістом діючих речовин леводопи 100мг та Кількість аеросилу, кремнію колоїдного карбідопи 25мг. Між тим, на початку лікування безводного становить 0,52-0,6мас.%. доза леводопи/ карбідопи потребує ретельного Як антиангезивні речовини можуть підбору та призначається по 100/25мг. використовувати суміш натрію стеарил фурумату Основною причиною виникнення цього та магнію стеарату. недоліку є вибір малої середньої маси таблетки та Кількість натрію стеарил фурумату становить при цьому риска, зазначена на таблетці, не 1,22-1,4мас.% та магнію стеарату 0,52-5,0мас.%. забезпечує необхідних фізико-механічних На ядра таблетки нанесено полімерне властивостей таблетки: стираності та міцності на покриття Opadry II Orange у кількості 14-17мас.% роздавлювання. від маси ядра. Адгезивність маси до прес-інструменту також Матриця таблетки формується сумішшю перешкоджає можливості виготовлення таблеток з допоміжних речовин у таких кількісних рискою, а склад, що заявляється, при співвідношення компонентів, які надають суміші експериментальній перевірці не забезпечує цього. технологічні властивості, що дозволяють при Крім того, недоліком є нестабільність розчиненні зберігати цілісність таблетки. Така карбідопи та необхідність введення фумарової, суміш повинна забезпечити велику міцність в аскорбінової чи інших кислот для стабілізації. таблетці та за рахунок розчинених компонентів Висока хімічна чутливість потребує особливих поступове розширення пор в таблетці. Цей ефект видів упаковки, дуже жорстких меж остаточної досягається використанням як наповнювачів вологості, тому що навіть невелика невідповідність коповідону Plasdone S 630 та нерозчинного вологи може призвести до хімічних перетворень та наповнювача, наприклад, кальцію порушення стабільності. гідрогенфосфату дигідрату у кількості 13В основу корисної моделі поставлено задачу 15,5мас.% від маси таблетки. При проникненні створення комбінованого лікарського препарату води крізь пори, що утворюються в матриці, леводопи та карбідопи у формі таблеток з необхідно створити структуру, яка би пролонгованим, пропорційним вивільненням двох забезпечувала накопичення розчиненої речовини діючих речовин з лікарської форми таким чином, з достатньо високим осмотичним тиском. Така щоб воно не залежало від подрібнення таблетки структура може бути створена використанням на дві частини та від особливостей моторики суміші манітолу та мікрокристалічної целюлози. шлунково-кишкового тракту, пов'язаної з прийомом Відомо, що звичайно мікрокристалічна целюлоза з їжі, забезпечити стабільність карбідопи при нерозчинними речовинами забезпечує ефект, що виготовленні таблеток, а також розчинність розпушує, тобто сприяє розпаду таблеток або їх протягом 4 годин при рН 1,2-2 та 6 годин при рН 4ерозії. Проте наявність коповідону Plasdone S 630, 5 шляхом підбору допоміжних речовин та їх який створює високу пластичність в таблетці, та кількості. манітолу, що забезпечує збільшення осмотичного Поставлену задачу вирішують тим, що тиску в таблетці, приводить до того, що таблетка лікарський препарат у формі таблеток, який не розпадається шляхом ерозії, а набирає вологу включає леводопу, карбідопу та допоміжні та повільно розбухає. Вивчення кінетики речовини, згідно з корисною моделлю, додатково розчинення такої суміші експериментальним містить коповідон Plasdone S 630, кальцію шляхом показало, що суміш цих допоміжних гідрогенфосфату дігідрат або трикальцію речовин з лікарськими речовинами дає швидке гідрогенфосфат дигідрат, розчинення, а для розчинення протягом 4-6 годин гідроксипропілметилцелюлозу та манітол або необхідно введення полімерів, що уповільнюють сорбітом у наступному співвідношенні дифузію лікарської речовини. Відомо, що такими компонентів, мас. %: полімерами можуть бути похідні целюлози, леводопа 35-40 наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза. Ця карбідопа 8,77-10% речовина широко використовується при коповідон Plasdone S 630 10-15 застосуванні таблеток пролонгованої дії. Для кальцію гідрогенфосфат дигідрат або 13,5-15,4 покращення ефективності пролонгації трикальцію гідрогенфосфат дигідрат пропонується використання похідних целюлози гідроксипропілметилцелюлоза 14,7-17 різної в'язкості в одній прописі. Вивільнення двох манітол або сорбітол 2,5-4 діючих речовин, обумовлене сумішшю чотирьох допоміжні речовини решта. допоміжних речовин - коповідону, манітолу, Гідроксипропілметилцелюлозу можуть кальцію гідрогенфосфату дигідрат та целюлози використовувати разом з карбополом G 71. мікрокристалічної, може бути достатньо Як допоміжні речовини використовують ефективно уповільнена використанням розпушувачі, ковзні та антиадгезивні речовини. гідроксипропілметилцелюлози з в'язкістю 100спз. Як розпушувач можуть використовувати Можуть бути застосовані мальтодекстрин, мікрокристалічну целюлозу. сорбітол та інші заміщені фосфати кальцію. Кількість мікрокристалічної целюлози Можуть також бути застосовані становить 2,5-4,0мас.%. гідроксипропілметилцелюлоза різної в'язкості, 7 28588 8 карбопол 71 G, поліетиленоксид високов'язкий, Масса таблетки-ядра, мг 540 солі альгінової кислоти. Opadry II Orange, мг 16 Технологічні властивості отриманої суміші такі, що таблетки можуть бути отримані прямим Корисна модель пояснюється прикладами, пресуванням без попередньої грануляції із наведеними в таблицях 1-5. забезпеченням їх міцності, стирання, розчинності. Для збереження вологості таблеткової суміші використовують аеросил у кількості 0,5-0,6% та як антифрикційні матеріали - натрію стеарил Склад на одну таблетку фумарат та магнію стеарат. При такому рішенні досягається збереження вологості протягом усього Назва речовини Приклад 1мг % Приклад 2мг технологічного процесу, тому що суміш не піддають дії вологи з наступним сушінням. 1 Леводопа 200,0 37,03 200,0 Для подовження часу вивільнення можуть 2 Карбідопа 50,0/53,76 9,26 50/53,76 збільшувати кількість магнію стеарату до 5мас.%, Коповідон Plasdone S 76,0 14,07 69,0 3 зменшувати кількість манітолу до 2,5мас.% та 630 коповідону до 10мас.%, а мікрокристалічної Гідроксипропіл4 84,0 15,56 76,0 целюлози до 2,5мас.%. Метилцеллюлоза Для забезпечення розчинності за 6 та більше Кальцію годин може бути змінено рН 4 на рН 6,8. 5 гідрогенфосфат 77,0 14,26 68,0 Пролонгирована дія карбідопи та леводопи дигідрат забезпечується створенням матриці, що має 6 Манітол 20,0 3,7 17,5 комбіновані властивості. Одна частина речовин Мікрокристалічна повільно розчинюється, тим самим розширюючи 7 20,0 3,7 17,5 целюлоза пори в таблетці. Це виконують манітол та Кремній колоїдний коповідон. Особливістю цієї суміші є те, що через 8 3,0 0,56 2,8 безводний високу пластичність коповідону таблетки Натрію стеарил формуються при низьких тисках пресування. 9 8,0 1,3 6,4 фумарат Наявність у суміші мікрокристалічної целюлози та 10 Магнію стеарат 2,0 0,56 2,8 кальцію гідрогенфосфату дигідрату забезпечує Всього 540,0 100,0 510,0 при вологопоглинанні води розширення пор в таблетці і, тим самим, рівномірне набухання. 11 Opadry II Orange, мг 16,00 14,00 У цій системі з трьох допоміжних речовин лікарські речовини, розподілені між ними, розчинюються з однаковою швидкістю, не зважаючи на їх різну розчинність. Склад на одну таблетку При контакті з водою гідроксипропілметилцелюлоза набухає і, тим Назва речовини Приклад 4Mг % самим, забезпечує високов'язкий гелієвий шар, 1 Леводопа 200,0 37,03 крізь який повільно дифундують лікарські 2 Карбідопа 50,0/53,76 9,26 речовини. 3 Коповідон Plasdone S 630 59,4 11,0 Через те, що кремній колоїдний безводний 4 Гідроксипропілметил-целюлоза 84,02 15,56 має дуже малу об'ємну щільність з малим розміром часток, забезпечується наявність 5 Кальцію гідрогенфосфат дигідрат 90,50 16,76 прошарку між частками, яка, маючи мале тертя, 6 Манітол 14,58 2,7 збільшує текучість порошків. 7 Мікрокристалічна целюлоза 14,58 2,7 Система діючих та допоміжних речовин має 8 Кремній колоїдний безводний 3,02 0,56 високу антиадгезивну активність суміші двох 9 Натрію стеарин Фумарат 10,4 1,93 речовин - натрію стеарилу фумарату та магнію 10 Магнію стеарат 13,5 2,50 стеарату у співвідношенні 4:1. Масса таблетки-ядра 540,0 100,0 При здійсненні корисної моделі, що пропонується, досягається рівномірне вивільнення 11 Opadry II Orange, мг 16,00 з різними рН, з приблизно однаковим процентним вивільненням леводи та карбідопи. Склад на одну таблетку становить, мас.% Склад на одну таблетку Таблиця 1 Назва речовини Приклад 6м 1 Леводопа 35-40 1 Леводопа 200,0 2 Карбідопа 8,77-10 2 Карбідопа 50,0/53,76 3 Коповідон Plasdone S 630 10-15 3 Коповідон Plasdone S 630 76,0 4 Кальцію гідрогенфосфат дигідрат або 13,5-15,4 4 Карбопол G 71 16,2 три кальцію гідроген фосфат дигідрат 5 Гідроксипропілметил-целюлоза 60,0 14,7-17 5 Гідроксипропілметілцелюлоза 6 Мальтодекстрин 14,8 6 Манітол або сорбітом 2,5-4 7 Кальция гидрогенфосфат дигидрат решта 7 Допоміжні речовини 9 Трикальция гидрогенфосфат дигидрат Маннитол Сорбитол Микрокристаллическая целлюлоза Кремний коллоидный безводный Натрия стеарил фумарат Магния стеарат Масса таблетки-ядра 15 Opadry II Orange, мг 28588 8 9 10 11 12 13 14 10 70,0 20,0 — 20,0 3,0 7,0 3,0 540,0 16,00 12,97 3,70 — 3,70 0,56 1,3 0,56 100,0 — 20,0 15,00 3,0 7,0 3,0 540,0 16,00 — 3,7 2,8 0,56 1,3 0,56 100,0 Таблиця 5 Кінетика розчинення таблеток за прикладами 1-6. Леводопа 1 година 18-33% 2 години 45-60% 4 години не менш 80% min 23,19 48,11 96,34 max 25 50,73 98,54 Карбідопа Min 21,31 46,16 91,21 max 23,62 48,77 95,8